一種1,5-二取代四唑化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種1,5-二取代四唑化合物的制備方法。具體方法是由簡(jiǎn)單制備得到的丙炔酰胺為原料，在N-碘代丁二酰亞胺(NIS)，疊氮三甲基硅烷(TMSN3)和水的條件下，發(fā)生分子內(nèi)的氧原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)得到1，5-二取代四唑化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]四唑作為氮唑類(lèi)化合物的一員，其環(huán)骨架為平面結(jié)構(gòu)，多氮富電子的共軛體系賦予了四唑類(lèi)化合物既能給出電子又能接受電子特性，這使其可發(fā)生多種非共價(jià)鍵相互作用，如易形成氫鍵、與金屬離子配位、堆積、靜電作用等，因而四唑類(lèi)化合物表現(xiàn)出許多特殊的性能，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料科學(xué)、化學(xué)化工等眾多領(lǐng)域顯示出寬廣的應(yīng)用潛力和較大的開(kāi)發(fā)價(jià)值。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，四唑類(lèi)化合物可與生物體內(nèi)多種酶和受體相互作用而呈現(xiàn)出廣泛的生物活性，目前已有較多四唑類(lèi)化合物用于臨床，如沙坦類(lèi)抗高血壓藥物奧美沙坦酯(I, Olmesartan Medoxomil)和坦坎地沙坦酯(II, Candesartan Cilexetil)、抗生素藥物頭孢雷特(III，Ceforanide)和頭孢哌酮(IV，Cefoperazone)等均具有較好臨床治療效果。與此同時(shí)，四唑環(huán)可作為三唑、咪唑、酰胺以及羧基的生物電子等排體，在改善化合物的生物活性及藥代動(dòng)力學(xué)方面起重要作用，被廣泛用于藥物設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)。因此，咪唑及其衍生物是有機(jī)合成中非常有用的構(gòu)建模塊。
[0003]由于四唑類(lèi)化合物應(yīng)用廣泛，因此，此類(lèi)化合物的合成一直是有機(jī)合成中的重要研究方向。目前來(lái)說(shuō)，構(gòu)建四唑雜環(huán)的方法主要有:疊氮化物與腈的環(huán)化反應(yīng)，疊氮化物與胺的環(huán)化反應(yīng)以及疊氮化物與酰胺的反應(yīng)。近期過(guò)渡金屬如:Cu、Ag、Au等催化合成四唑的反應(yīng)得到科研工作者的關(guān)注，并且已有相關(guān)的報(bào)道，但所有這些方法對(duì)于TMSN3參與的酰胺反應(yīng)進(jìn)行分子內(nèi)氧轉(zhuǎn)移反應(yīng)來(lái)合成四唑還沒(méi)有報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對(duì)上述問(wèn)題，本專(zhuān)利主要介紹了一種以炔丙酰胺作為前體，在NIS/TMSN3/H20條件下，發(fā)生氧原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到1，5-二取代四唑化合物的方法。該方法的合成路線如圖1所示，其中R、R\R2為C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基為C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF3-, F-、Cl-、Br-、1-、NO2-中的一種、二種或三種。具體制備過(guò)程如下:
[0005]將反應(yīng)器抽真空后通惰性氣體進(jìn)行置換，向其中加入丙炔酰胺、NIS、溶劑和TMSN3以及水，室溫下攪拌反應(yīng)3h，之后于25-80°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)2-8h ;反應(yīng)結(jié)束后，直接上樣進(jìn)行硅膠柱層析，用洗脫劑沖洗柱子，得到最終的1，5- 二取代四唑化合物。
[0006]所述的丙炔酰胺、NIS、TMSN3、H20的摩爾比例為1:2.4:3.8:1.10
[0007]所述的溶劑為乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氘代氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1，4-二氧六環(huán)的一種或二種以上，其用量為10-30mL/mmol，以丙炔酰胺的用量為基準(zhǔn)。
[0008]所述的洗脫劑為摩爾比10:1的石油醚:乙酸乙酯混合物。
[0009]所述的惰性氣體為氬氣。
[0010]本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn):反應(yīng)物炔丙基酰胺由簡(jiǎn)單的三步反應(yīng)得到生成的1，5_ 二取代四唑化合物的反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，條件溫和。
【附圖說(shuō)明】
[0011]圖1.本發(fā)明提供的1，5- 二取代四唑化合物的合成路線圖；
[0012]圖2.丙炔酰胺的合成路線圖；
[0013]圖3.實(shí)施例1中1，5- 二取代四唑化合物的合成路線圖；
[0014]圖4實(shí)施例1中制得的I，5- 二取代四唑化合物的1H NMR譜圖；
[0015]圖5實(shí)施例1中制得的1，5- 二取代四唑化合物的13C NMR譜圖；
[0016]圖6實(shí)施例1中制得的I，5- 二取代四唑化合物的HRMS譜圖；
[0017]圖7.實(shí)施例2中1，5- 二取代四唑化合物的合成路線圖；
[0018]圖8實(shí)施例2中制得的I，5- 二取代四唑化合物的1H NMR譜圖；
[0019]圖9實(shí)施例2中制得的I，5- 二取代四唑化合物的13C NMR譜圖；
[0020]圖10實(shí)施例2中制得的1，5- 二取代四唑化合物的HRMS譜圖；
【具體實(shí)施方式】
[0021]經(jīng)三步合成炔丙基酰胺:第一步，在原硅酸乙酯條件下合成醛亞胺(圖2，反應(yīng)方程式I);第二步，以四氫呋喃為溶劑，在丁基鋰作為堿條件下，得到炔丙基胺(圖2，反應(yīng)方程式2);第三步，加入酰氯，得到炔丙酰胺(圖2，反應(yīng)方程式3)。
[0022]實(shí)施例1
[0023]丙炔酰胺Ia的合成步驟:于50mL三口反應(yīng)瓶中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)管抽真空后通氬氣置換三次后，加入15mmol的苯甲酸、1mmol的對(duì)甲苯磺酰胺和20mmol的原娃酸三乙酯，160°C下反應(yīng)10h，然后乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到白色固體醛亞胺。于50mL三口反應(yīng)瓶中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)管抽真空后通氬氣置換三次后，加入6mmol的苯乙炔溶于20mL的THF中，在_78°C條件下,緩慢滴加7mmol的丁基鋰,保持在該溫度下攪拌40min,然后稱(chēng)取5mmol的亞胺溶于20mL的THF，滴加入反應(yīng)溶液中，升至室溫，反應(yīng)3h，乙酸乙酯萃取，乙醇和石油醚重結(jié)晶得到淡黃色固體炔丙基胺。于50mL三口反應(yīng)瓶中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)管抽真空后通氬氣置換三次后，加入3mmol的60 % NaH溶于20mL的THF中，然后稱(chēng)取2mmol的炔丙基胺溶于1mL的THF，(TC條件下緩慢滴加，攪拌Ih，再加入3mmol苯甲酰氯，反應(yīng)4h，乙酸乙酯萃取，乙醇和石油醚重結(jié)晶得到淡黃色固體丙炔酰胺la。
[0024]如圖3所示，于1mL Schlenk反應(yīng)管中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)管抽真空后通氧氣置換三次后，加入0.2mmol (93.0mg)的炔丙酰胺Ia, 0.48mmol (108.0mg) NIS,然后加入3mL DCE, 0.76mmol (90 μ L) TMSN3 和 4.0 μ L 的水，室溫下攪拌 lOmin，然后 80°C 下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，直接上樣進(jìn)行硅膠柱層析，用石油醚:乙酸乙酯=10:1的洗脫劑沖洗柱子，得到77.5mg的四唑lb，分離收率為81%。制得的1，5-二取代四唑化合物 Ib 的 IH NMR (400MHz, Acetone) δ 8.09 - 7.93 (m, 2H), 7.87 - 7.75 (m, 2H)，7.68 (t, J =7.4Hz, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 7H)，7.39 (m, 3H).(如圖 4)
[0025]13C NMR(101MHz, Acetone) δ 192.4，154.7，139.3，135.24，135.17，134.1, 132.4，131.6，130.8，130.4，129.8，129.7，129.6，129.5，124.1, 102.7.(如圖 5)
[0026]HRMS(ES1-TOF)m/z calcd for C22H16IN40[M+H]+479.0363, found 479.0376.(如圖6)
[0027]實(shí)施例2
[0028]丙炔酰胺2a的合成步驟:于50mL三口反應(yīng)瓶中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)管抽真空后通氬氣置換三次后，加入15mmol的鄰氯苯甲酸、1mmol的對(duì)甲苯磺酰胺和20mmol的原娃酸三乙酯，160°C下反應(yīng)10h，然后乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到白色固體醛亞胺。于50mL三口反應(yīng)瓶中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)管抽真空后通IS氣置換三次后，加入6mmol的苯乙炔溶于20mL的THF中，在-78°C條件下,緩慢滴加7mmol的丁基鋰,保持在該溫度下攪拌40min,然后稱(chēng)取5mmol的亞胺溶于20mL的THF，滴加入反應(yīng)溶液中，升至室溫，反應(yīng)3h，乙酸乙酯萃取，乙醇和石油醚重結(jié)晶得到淡黃色固體炔丙基胺。于50mL三口反應(yīng)瓶中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)管抽真空后通氬氣置換三次后，加入3mmol的60% NaH溶于20mL的THF中，然后稱(chēng)取2mmol的炔丙基胺溶于1mL的THF，(TC條件下緩慢滴加，攪拌lh，再加入3mmol苯甲酰氯，反應(yīng)4h，乙酸乙酯萃取，乙醇和石油醚重結(jié)晶得到淡黃色固體丙炔酰胺2a。
[0029]如圖7所示,于1mL Schlenk反應(yīng)管中進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)管抽真空后通U氣置換三次后，加入 0.2mmol(100.0mg)的炔丙酰胺 2a, 0.48mmol (108.0mg)NIS，然后加入 3mL DCE,
0.76mmol(90y L) TMSN3和4.0 μ L的水，室溫下攪拌lOmin，然后80°C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，直接上樣進(jìn)行硅膠柱層析，用石油醚:乙酸乙酯=10:1的洗脫劑沖洗柱子，得到78.8mg的四唑2b，分離收率為77%。得到的2b的表征數(shù)據(jù)如下:
[0030]IH 匪R (400MHz, Acetone) δ 8.14 - 7.98 (m, 2H)，7.76 - 7.66 (m, 1H)，7.64 -
7.53 (m, 5H) ,7.52 - 7.34 (m, 5H) ,7.29 - 7.20 (m, 1H).(如圖 8)
[0031]13C NMR(101MHz, Acetone) δ 192.0，154.7，137.7，135.2，134.4，134.2，134.0，13
3.9，133.1, 132.3，131.2，130.7，129.9，129.8，129.7，127.9，124.4，106.9.(如圖 9)
[0032]HRMS(ES1-TOF)m/z calcd for C22H15C1IN40[M+H]+512.9974, found 512.9974(如圖10)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種1，5-二取代四唑化合物的制備方法，其特征在于:所述的1，5-二取代四唑化合物由丙基酰胺炔為原料，在NIS/TMSN3/H20條件下發(fā)生分子內(nèi)氧原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到I，5-二取代四唑化合物； 具體制備過(guò)程如下: 將反應(yīng)器抽真空后通惰性氣體進(jìn)行置換，向其中加入丙炔酰胺、NIS、溶劑和TMSN3以及水，室溫下攪拌反應(yīng)3h，之后于25-80°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)2-8h ;反應(yīng)結(jié)束后，直接上樣進(jìn)行硅膠柱層析，用洗脫劑沖洗柱子，得到最終的1，5- 二取代四唑化合物。2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于: 所述的一種1，5- 二取代四唑化合物的制備方法的合成路線如圖1所示，其中R、R1、R2為C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基為C1-C8燒基、C1-C8 燒氧基、CF3-> F-、Cl-、Br-、1-、NO2-中的一種、一種或二種。3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于: 丙炔酰胺、NI S、TMSN3、H2O的摩爾比例為1:2.4:3.8:1.104.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述的溶劑為乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氘代氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1，4-二氧六環(huán)中的一種或二種以上，其用量為10-30mL/mmol，以丙炔酰胺的用量為基準(zhǔn)。5.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述的洗脫劑為摩爾比10:1的石油醚:乙酸乙酯混合物。6.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:所述的惰性氣體為氬氣。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種1,5-二取代四唑化合物的制備方法。具體方法是由簡(jiǎn)單制備得到的丙炔酰胺為原料，在N-碘代丁二酰亞胺(NIS)，疊氮三甲基硅烷(TMSN3)和水的條件下，發(fā)生分子內(nèi)的氧原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)得到1,5-二取代四唑化合物。丙炔酰胺可以由廉價(jià)易得的起始原料簡(jiǎn)單制備得到，且TMSN3作為氮源，一步發(fā)生分子內(nèi)氧原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)得到1,5-二取代四唑，該反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，不需要使用金屬催化劑。
【IPC分類(lèi)】C07D257/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105601578
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410679847
【發(fā)明人】萬(wàn)伯順, 呼延成, 吳凡
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
【公開(kāi)日】2016年5月25日
【申請(qǐng)日】2014年11月24日