濾，濾餅經(jīng)50 °C真空干燥后得96g縮合物鹽酸鹽。
[0021]3.關(guān)環(huán)反應(yīng)
在100ml反應(yīng)瓶中加入96g縮合物鹽酸鹽、400mlI，3-二氧五環(huán)和5ml鹽酸，攪拌下升溫至90°C反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完后冷卻至7°C攪拌析晶3小時(shí)，過濾，濾餅用少量I，3_二氧五環(huán)洗滌后經(jīng)50 °C真空干燥后得95g鹽酸噻氯匹定粗品。
[0022]4.精制
在100ml反應(yīng)瓶中加入95g鹽酸噻氯匹定粗品和500ml無水乙醇，攪拌下加熱至72°C，約10分鐘后待固體全部溶解后加入2g活性炭，保溫脫色20分鐘后趁熱過濾，濾液逐漸降溫至4°C攪拌析晶4小時(shí)，過濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌后經(jīng)50°C真空干燥后得91g鹽酸噻氯匹定精制品?？偸章?2%，純度99.9%
實(shí)施例2
鹽酸噻氯匹定的合成方法，包括以下步驟:
1.對甲苯磺酰基保護(hù):
在500ml反應(yīng)瓶中加入250ml甲苯，25g噻吩乙醇和40g對甲苯磺酰氯，開啟攪拌，控制溫度在5 0C條件下滴加24g三乙胺，滴加持續(xù)約25min，滴完升溫至25 °C反應(yīng)I小時(shí)，向反應(yīng)液中加入200ml水，分三次洗滌，水洗完的甲苯層直接用去下步反應(yīng)。
[0023]2.縮合反應(yīng)
在500ml反應(yīng)瓶中加入上步反應(yīng)的甲苯溶液，然后加入70g鄰氯芐胺，加熱升溫至80 V反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完后降溫至25°C攪拌3小時(shí)，過濾，濾液中加入200ml水，攪拌下滴加鹽酸調(diào)節(jié)體系PH值到9，分層，上層甲苯層繼續(xù)滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH到5.5，然后將體系冷卻至5°C攪拌析晶2小時(shí)，過濾，濾餅經(jīng)55 °C真空干燥后得48g縮合物鹽酸鹽。
[0024]3.關(guān)環(huán)反應(yīng)
在500ml反應(yīng)瓶中加入48g縮合物鹽酸鹽、250ml I，3-二氧五環(huán)和5ml鹽酸，攪拌下升溫至80°C反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)完后冷卻至10°C攪拌析晶I小時(shí)，過濾，濾餅用少量I，3_二氧五環(huán)洗滌后經(jīng)60 °C真空干燥后得48g鹽酸噻氯匹定粗品。
[0025]4.精制
在500ml反應(yīng)瓶中加入48g鹽酸噻氯匹定粗品和300ml無水乙醇，攪拌下加熱至70°C，約10分鐘后待固體全部溶解后加入2g活性炭，保溫脫色40分鐘后趁熱過濾，濾液逐漸降溫至O°(:攪拌析晶6小時(shí)，過濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌后經(jīng)55°C真空干燥后得45g鹽酸噻氯匹定精制品。總收率77%，純度99.8%。
[0026]
實(shí)施例3
鹽酸噻氯匹定的合成方法，包括以下步驟:
1.對甲苯磺?；Ｗo(hù):
在1000ml反應(yīng)瓶中加入500ml甲苯，50g噻吩乙醇和92g對甲苯磺酰氯，開啟攪拌，控制溫度在4°C條件下滴加50g三乙胺，滴加持續(xù)約35min，滴完升溫至22°C反應(yīng)2小時(shí)，向反應(yīng)液中加入400ml水，分兩次洗滌，水洗完的甲苯層直接用去下步反應(yīng)。
[0027]2.縮合反應(yīng)
在100ml反應(yīng)瓶中加入上步反應(yīng)的甲苯溶液，然后加入126g鄰氯芐胺，加熱升溫至950C反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完后降溫至22 °C攪拌2小時(shí)，過濾，濾液中加入200ml水，攪拌下滴加鹽酸調(diào)節(jié)體系pH值到8.5，分層，上層甲苯層繼續(xù)滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH到5.5，然后將體系冷卻至O V攪拌析晶6小時(shí)，過濾，濾餅經(jīng)60 °C真空干燥后得95g縮合物鹽酸鹽。
[0028]3.關(guān)環(huán)反應(yīng)
在100ml反應(yīng)瓶中加入95g縮合物鹽酸鹽、300ml I，3-二氧五環(huán)和1ml鹽酸，攪拌下升溫至95°C反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完后冷卻至5°C攪拌析晶2小時(shí)，過濾，濾餅用少量I，3_二氧五環(huán)洗滌后經(jīng)55 °C真空干燥后得93g鹽酸噻氯匹定粗品。
[0029]4.精制
在100ml反應(yīng)瓶中加入93g鹽酸噻氯匹定粗品和500ml無水乙醇，攪拌下加熱至75°C，約10分鐘后待固體全部溶解后加入2g活性炭，保溫脫色30分鐘后趁熱過濾，濾液逐漸降溫至5°C攪拌析晶2小時(shí)，過濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌后經(jīng)60°C真空干燥后得89g鹽酸噻氯匹定精制品。總收率76%，純度99.8%.以上所述僅是發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于:以噻吩乙醇作為原料，在縛酸劑的作用下，先和對甲苯磺酰氯反應(yīng)對羥基進(jìn)行保護(hù)活化羥基;再和鄰氯芐胺進(jìn)行縮合反應(yīng);然后在酸性條件下，和I，3_二氧五環(huán)進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得鹽酸噻氯匹定。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)將溶劑、噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯加入到反應(yīng)裝置，控制溫度在0-5°C，于攪拌條件下滴加縛酸劑； (2)升溫至20-25°C保溫反應(yīng)1-3小時(shí)； (3 )向步驟(2 )的反應(yīng)液中加入水洗滌2-3次； (4)取溶劑層，再向其中加入鄰氯芐胺，加熱升溫至80-950C反應(yīng)2-4小時(shí)； (5)降溫至20-25°C攪拌1-3小時(shí)后過濾； (6)濾液中加入水，攪拌條件下調(diào)節(jié)體系pH值到8.5-9;靜置分層； (7)上層溶劑層繼續(xù)調(diào)節(jié)pH到5-5.5; (8 )冷卻至0-5 °C攪拌析晶2-6小時(shí)后過濾； (9 )濾餅經(jīng)50-60°C真空干燥后得縮合物酸鹽； (10)將步驟(9)所述的縮合物酸鹽以及I，3_二氧五環(huán)和鹽酸加入到反應(yīng)裝置，攪拌下升溫至80-95 °C反應(yīng)4-8小時(shí)； (11)冷卻至5-10°C攪拌析晶1-3小時(shí)后過濾； (12)濾餅用I，3_二氧五環(huán)洗滌后，經(jīng)50-60°C真空干燥后得鹽酸噻氯匹定。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于:所述步驟(12)后還包括鹽酸噻氯匹定精制過程，所述精制過程包括以下步驟: (1)將真空干燥后得鹽酸噻氯匹定和無水乙醇加入到反應(yīng)裝置，攪拌條件下加熱至70-75。。； (2)鹽酸噻氯匹定完全溶解后加入活性炭； (3)保溫脫色20-40分鐘后趁熱過濾； (4)濾液逐漸降溫至0-5°C攪拌析晶2-6小時(shí)； (5)濾餅用無水乙醇洗滌后，經(jīng)50-60°C真空干燥后得精制鹽酸噻氯匹定。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于:所述縛酸劑滴加持續(xù)25-35分鐘。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或4所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于:所述縛酸劑為三乙胺。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于:所述噻吩乙醇、對甲苯磺酰氯和鄰氯芐胺的摩爾比為1:1-1.2:2-2.2。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于:所述步驟(6)和步驟(7)使用鹽酸調(diào)節(jié)pH。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于:所述溶劑為甲苯。9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成鹽酸噻氯匹定的新方法，其特征在于:所述水為純凈水。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種合成鹽酸噻氯匹定的新方法，以噻吩乙醇作為原料，在縛酸劑的作用下，先和對甲苯磺酰氯反應(yīng)對羥基進(jìn)行保護(hù)活化羥基；再和鄰氯芐胺進(jìn)行縮合反應(yīng)；然后在酸性條件下，和1，3-二氧五環(huán)進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得鹽酸噻氯匹定。其反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D495/04
【公開號】CN105601644
【申請?zhí)枴緾N201511013847
【發(fā)明人】樊超
【申請人】蘇州弘森藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2015年12月31日