用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的pi3k抑制劑的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的P13K抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及作為憐酸肌醇3 ' 0曲敦酶家族(在下文中稱(chēng)為PI3K)、特別是PI3KS的活 性或功能的抑制劑的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在患者，特別是具有PI3KS突變 的患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷(airway damage)和/或預(yù)防氣道受損 (airway injury)。
[0002] 發(fā)明背景 I類(lèi)PI3激酶家族包括4種獨(dú)立的同種型(a、e、丫和5)，其通過(guò)Plio催化亞基的序列和結(jié) 構(gòu)進(jìn)行區(qū)分。已經(jīng)觀察到PI3KS的多種不同的遺傳變體（Jou等人，International Journal of Immunogenetics, 2006, 33, 361-369, Angulo 等人，Science DOI: 10.1126/science. 1243292,和 Lucas 等人，化ture Immunology DOI: 10.1038/ ni. 2271)。一些遺傳變體可W導(dǎo)致不造成氨基酸置換的沉默核巧酸交換，而其它的導(dǎo)致在 催化中屯、W外區(qū)域的氨基酸置換，例如在Ras-結(jié)合結(jié)構(gòu)域密碼子253處天冬酷胺至絲氨酸 的置換和在外顯子11處丙氨酸至蘇氨酸的置換。其它突變包括在負(fù)責(zé)催化功能的結(jié)構(gòu)域的 高度保守位置觀察到的突變(m.3256G〉A(chǔ))，其導(dǎo)致谷氨酸至賴(lài)氨酸的置換(E102化）;在CDNA 1002位置的C至A的突變，其導(dǎo)致在C2結(jié)構(gòu)域的氨基酸置換N334K;和在核巧酸1573的G至A的 突變，其導(dǎo)致在螺旋結(jié)構(gòu)域的E525K置換。
[0003] 雖然PI3KS的活化機(jī)制在分子水平并不清楚，但PI3K通過(guò)與其它蛋白祀標(biāo)相互作 用而活化，且也通過(guò)蛋白自身內(nèi)的結(jié)構(gòu)域-結(jié)構(gòu)域相互作用活化。改變PI3KS功能的突變因 此可W從催化功能結(jié)構(gòu)域的內(nèi)部和外部?jī)烧弋a(chǎn)生。運(yùn)樣的突變可W導(dǎo)致折疊蛋白穩(wěn)定性的 變化、表達(dá)水平的變化和/或與其它蛋白的相互作用的變化。因此PI3KS中的突變可W導(dǎo)致 不適當(dāng)?shù)腜I3KS活性，其與野生型蛋白相比可增加或較低。
[0004] 已經(jīng)報(bào)道了PI3KS突變?cè)诿庖呷毕葜械淖饔茫↗ou等人，International Journal of Immunogenetics, 2006, 33, 361-369, Angulo 等人，Science DOI: 10.1126/ science. 1243292,和 Lucas 等人，化 ture Immunology DOI: 10.1038/ni.2271)。具有 PI3KS突變的患者可能特別容易發(fā)展呼吸系統(tǒng)感染和/或呼吸系統(tǒng)感染加重和對(duì)氣道壁、大 氣道和小氣道和肺實(shí)質(zhì)的損傷。因此存在為具有PI3KS突變的患者提供新型療法的需要。 [000引本發(fā)明提供作為PI3KS活性或功能的抑制劑的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其 用于在患者中，特別是具有PI3KS突變的患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷 和/或預(yù)防氣道受損。
[0006] 發(fā)明概述 本發(fā)明提供式(I)的化合物
其中Ri和R2如下文定義，和其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在患者中治療或預(yù)防呼吸系 統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損。
[0007] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者具有PI3KS突變。
[0008] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式（I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在 患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，包括測(cè)定來(lái)自患者的 樣品，確定患者是否具有PI3KS突變，和如果患者具有PI3KS突變，向患者給予治療有效量的 式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0009] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式（I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在 分類(lèi)為應(yīng)答者的患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，其中 應(yīng)答者的特征在于存在PI3KS突變。
[0010] 在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供評(píng)價(jià)使用式（I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的 鹽的治療的方法，其包括從患者獲得樣品，測(cè)試PI3KS突變，和如果存在PI3KS突變，確定患 者是否應(yīng)當(dāng)經(jīng)歷使用式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療。
[0011] 附圖簡(jiǎn)述 圖IA顯示了基于對(duì)使用化合物6-QH-嗎隙-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-贓嗦 基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫鹽酸鹽（白圈）和媒介物（黑圈）治療的感染肺炎鏈球菌 (Sheptococ州S Pneumoniae)(S. Pneumoniae)的小鼠定義的死亡率-端點(diǎn)（n= 60)的生存 百分比，使用Mantel-Cox檢驗(yàn)(**p<0.005)和中位生存期進(jìn)行分析。
[0012] 圖IB是Affymehix GeneQiip熱圖化eatmap)，其描繪了在肺炎鏈球菌感染后，在 多個(gè)時(shí)間點(diǎn)上相比于媒介物對(duì)照，使用6-QH-嗎隙-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-贓 嗦基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫鹽酸鹽治療的小鼠肺中顯著變化的基因（最小1.5倍 變化;P<〇.〇5)(n=6)。每條帶對(duì)應(yīng)于單一探針且強(qiáng)度表示倍數(shù)變化，如圖例中指出的。
[001引發(fā)明詳述 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物
和其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/ 或預(yù)防氣道受損。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物，其為6-(1H-嗎隙-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲 基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1，3-嗯挫-2-基)-lH-日引挫：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或 預(yù)防氣道受損。
[001引在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物，其為6-(lH-嗎隙-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫半班巧酸鹽，用于在患者中治療或 預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損。
[0016] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物，其為N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲 基-4-嗎嘟基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-日引挫-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷胺：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或 預(yù)防氣道受損。
[0017]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物，其為N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲 基-4-嗎嘟基]甲基}-1，3-嗯挫-2-基）-lH-嗎I挫-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷胺， 用于在患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損。
[0018] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者具有PI3KS突變。
[0019] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供如上文定義的式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽， 用于在患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，包括： a) 測(cè)定來(lái)自患者的樣品， b) 確定患者是否具有PI3KS突變，和 C)如果患者具有PI3KS突變，向患者給予治療有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物，其為6-QH-嗎隙-4-基)-4-(5-{[4-(l-甲 基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在患者 中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，包括： a) 測(cè)定來(lái)自患者的樣品， b) 確定患者是否具有PI3KS突變，和 C)如果患者具有PI3KS突變，向患者給予治療有效量的6-(lH-嗎I噪-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0021] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物，其為6-(lH-嗎隙-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫半班巧酸鹽，用于在患者中治療或 預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，包括： a) 測(cè)定來(lái)自患者的樣品， b) 確定患者是否具有PI3KS突變，和 如果患者具有PI3KS突變，向患者給予治療有效量的6-(lH-嗎I噪-4-基)-4-巧-{[4-(1-甲基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1，3-嗯挫-2-基)-lH-嗎階半班巧酸鹽。
[0022] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物，其為N-[5-[4-巧-{[(23,65)-2,6-二甲 基-4-嗎嘟基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎階-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷胺或 其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣 道受損，包括： a) 測(cè)定來(lái)自患者的樣品， b) 確定患者是否具有PI3KS突變，和 C)如果患者具有PI3KS突變，向患者給予治療有效量的6-(lH-嗎I噪-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[002引在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物，其為N-[5-[4-巧-{[(23,65)-2,6-二甲 基-4-嗎嘟基]甲基}-1，3-嗯挫-2-基）-lH-嗎I挫-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷胺， 用于在患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，包括： a) 測(cè)定來(lái)自患者的樣品， b) 確定患者是否具有PI3KS突變，和 C)如果患者具有PI3KS突變，向患者給予治療有效量的N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎嘟基]甲基}-l，3-嗯挫-2-基)-lH-嗎|挫-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷 胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0024]在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供如上文定義的式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽， 用于在分類(lèi)為應(yīng)答者的患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受 損，其中應(yīng)答者的特征在于存在P13KS突變。
[002引在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物，其為6-QH-嗎隙-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲 基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在分類(lèi) 為應(yīng)答者的患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，其中應(yīng)答 者的特征在于存在PI3KS突變。
[0026]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物，其為6-(lH-嗎I噪-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫半班巧酸鹽，用于在分類(lèi)為應(yīng)答者 的患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，其中應(yīng)答者的特征 在于存在PI3KS突變。
[0027] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物，其為N-[5-[4-巧-{[(23,65)-2,6-二甲 基-4-嗎嘟基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎階-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷胺或 其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在分類(lèi)為應(yīng)答者的患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道 損傷和/或預(yù)防氣道受損，其中應(yīng)答者的特征在于存在PI3KS突變。
[0028] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物，其為N-[5-[4-巧-{[(23,65)-2,6-二甲 基-4-嗎嘟基]甲基}-1，3-嗯挫-2-基）-lH-嗎I挫-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷胺， 用于在分類(lèi)為應(yīng)答者的患者中治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受 損，其中應(yīng)答者的特征在于存在P13KS突變。
[0029] 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"應(yīng)答者"意指被鑒定(使用特定測(cè)試或方法)為更可能獲得對(duì) 治療應(yīng)答的益處(例如，對(duì)藥物的陽(yáng)性應(yīng)答，不良事件減少等）的人。應(yīng)當(dāng)理解的是，不是已 鑒定為應(yīng)答者的所有人都將必然獲得益處，而是作為患者的一類(lèi)，他們更可能如此。例如， 在全部未測(cè)試的患病群體中，所述群體的大約80%可能從藥物獲得益處，但是在"應(yīng)答者"的 組(即，已被測(cè)試且根據(jù)規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)被鑒定為應(yīng)答者的那些個(gè)體)中，大約99%將獲得益處。
[0030] 在再一個(gè)方面，本發(fā)明提供評(píng)估使用如上文定義的式（I)的化合物和其藥學(xué)上可 接受的鹽的治療的方法，其包括： a) 從患者獲得樣品， b) 測(cè)試PI3KS突變，和 C)如果存在PI3KS突變，確定患者是否應(yīng)當(dāng)經(jīng)歷使用如上文定義的式(I)的化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽的治療。
[0031 ]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供評(píng)估使用6-QH-嗎I噪-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基 乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療的方法， 其包括： a) 從患者獲得樣品， b) 測(cè)試PI3KS突變，和 C)如果存在PI3KS突變，確定患者是否應(yīng)當(dāng)經(jīng)歷使用6-(lH-嗎I噪-4-基)-4-巧-{[4-(1-甲基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療。
[0032] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供評(píng)估使用6-QH-嗎I噪-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲 基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫半班巧酸鹽的治療的方法，其包括： a) 從患者獲得樣品， b) 測(cè)試PI3KS突變，和 C)如果存在PI3KS突變，確定患者是否應(yīng)當(dāng)經(jīng)歷使用6-(lH-嗎I噪-4-基)-4-巧-{[4-(1-甲基乙基)-1 -贓嗦基]甲基} -1，3-嗯挫-2-基)-IH-嗎I挫半班巧酸鹽的治療。
[0033] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供評(píng)估使用N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎嘟基]甲基}-l，3-嗯挫-2-基)-lH-嗎階-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷胺或其 藥學(xué)上可接受的鹽的治療的方法，其包括： a) 從患者獲得樣品， b) 測(cè)試PI3KS突變，和 C)如果存在PI3KS突變，確定患者是否應(yīng)當(dāng)經(jīng)歷使用N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲 基-4-嗎嘟基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎階-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷胺或 其藥學(xué)上可接受的鹽的治療。
[0034] 在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供評(píng)估使用N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎嘟基]甲基}-l，3-嗯挫-2-基)-lH-嗎階-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷胺的治 療的方法，其包括： a) 從患者獲得樣品， b) 測(cè)試PI3KS突變，和 C)如果存在PI3KS突變，確定患者是否應(yīng)當(dāng)經(jīng)歷使用N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲 基-4-嗎嘟基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎階-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷胺的 治療。
[0035] 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"評(píng)估治療"意指確定使用式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽的治療是否將對(duì)患者有益。
[0036] 本發(fā)明的范圍內(nèi)包括式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的全部溶劑化物(包 括水合物）、絡(luò)合物、多晶型物、前藥和放射性同位素標(biāo)記的衍生物的用途。
[0037] 式（I)的化合物可W作為藥學(xué)上可接受的鹽給藥。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可 接受的鹽"指的是保持期望的化合物的生物學(xué)活性且顯示最小的不期望的毒性效應(yīng)的鹽。 化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可用于給予分子更大的穩(wěn)定性或溶解性，從而有助于配制成劑 型。運(yùn)些藥學(xué)上可接受的鹽可W在化合物的最后分離和純化期間原位制備，或通過(guò)使純化 的化合物或其非藥學(xué)上可接受的鹽分別與合適的堿或酸反應(yīng)進(jìn)行制備。對(duì)合適的鹽的綜述 參見(jiàn)Be巧e等人，J. Sci., 1977, 66，1-19。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供6- (1H-嗎I噪-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1，3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫的 藥學(xué)上可接受的鹽的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供6-(lH-嗎I噪-4-基）-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-贓嗦基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎I挫半班巧酸鹽的用途。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎嘟基]甲基}-l，3-嗯 挫-2-基)-lH-嗎階-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷胺的藥學(xué)上可接受的鹽的用途。 在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供呈游離堿形式的N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎嘟基]甲基}-1,3-嗯挫-2-基)-lH-嗎階-6-基]-2-(甲氧基)-3-化晚基]甲橫酷胺的用途。
[0038] 化