一種含有達(dá)比加群酯的藥用組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有達(dá)比加群酯的藥用組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明所述的達(dá)比加群酯活性物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-[(2-{[4_(己氧羰基氨基-亞 氨基-甲基）-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基）_吡啶-2-基-氨 基]-丙酸乙酯。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示；可用于降低非瓣膜病心房顫動(dòng)患者的中風(fēng)和全身 性栓塞風(fēng)險(xiǎn)、治療已用胃腸外抗凝劑治療5-10天的患者的深靜脈血栓栓塞和肺栓塞、降低 已接受過(guò)治療的患者的深靜脈血栓栓塞和肺栓塞的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
[0003]
[0004] 由于達(dá)比加群酯在pH > 4. 0的介質(zhì)中幾乎不溶，故酸性環(huán)境有利于主要活性成分 達(dá)比加群酯從藥物制劑中溶出和體內(nèi)吸收。專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)CN101632668A公開(kāi)了可采用醫(yī)藥 上可接受的有機(jī)酸，如酒石酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、谷氨酸或天冬氨酸作為達(dá) 比加群酯溶解和溶出促進(jìn)劑。該專(zhuān)利還公開(kāi)了藥物層與酸丸芯之間需要采用水溶性聚合物 構(gòu)成的隔離層進(jìn)行隔離。該制劑要求所選酸的水溶性應(yīng)至少大于1克/250ml水。
[0005] CN102793699A公開(kāi)了一種包括維生素 C和達(dá)比加群酯的組合物，相對(duì)于其它的有 機(jī)酸，維生素 C對(duì)人體的安全性更高，采用維生素 C將提高藥物的安全性。但由于維生素 C 在體內(nèi)的代謝過(guò)程非常復(fù)雜，因此無(wú)論是將維生素 C和達(dá)比加群酯簡(jiǎn)單混合，還是通過(guò)物 理方式隔離，達(dá)比加群酯的溶出均不能達(dá)到預(yù)期的效果。
[0006] 申請(qǐng)人意外的發(fā)現(xiàn)，通過(guò)采用半透膜層隔離的方式，解決了上述技術(shù)難題，并達(dá)到 了預(yù)期的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種適于口服給藥的達(dá)比加群酯藥物組合物，其特征在于：所述組 合物包含維生素 C層和達(dá)比加群酯層，且維生素 C層和達(dá)比加群酯層之間通過(guò)半透膜層隔 離。
[0008] 本發(fā)明所述的半透膜層能夠在溶出液中水化，產(chǎn)生孔道，使溶出液滲入酸性丸芯， 酸性丸芯溶解并從孔道緩慢釋放，產(chǎn)生酸性微環(huán)境，從而促進(jìn)外層藥物的溶出；且能夠在溶 出過(guò)程中包裹酸性丸心，防止其與外層藥物層的分離。
[0009] 本發(fā)明的半透膜層優(yōu)選包含水溶性化合物和水不溶性化合物。
[0010] 所述水溶性化合物選自甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、 羧甲基纖維素鈉、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、果膠、環(huán)糊精、半乳甘露聚糖、平均分子量 為4000以上的聚乙二醇、明膠、水溶性的單糖或多糖或上述兩種以上的混合物；優(yōu)選乳糖、 蔗糖、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、PEG6000、聚維酮或羧甲基纖維素鈉； 更進(jìn)一步優(yōu)選羥丙基纖維素或聚維酮。
[0011] 所述水不溶性化合物選自乙基纖維素、HPMCAS、HPMCP、甲基丙烯酸共聚物或上 述兩種以上的混合物，其中甲基丙烯酸共聚物包括但不限于Eudragit E、Eudragit R、 Eudragit S、Eudragit L、Eudragit RS或Eudragit LD ;優(yōu)選乙基纖維素、HPMCAS、Eudragit S100、Eudragit LlOO或HPMCP ;進(jìn)一步優(yōu)選乙基纖維素。
[0012] 所述半透膜層中水溶性化合物與水不溶性化合物的質(zhì)量比為1:0. 1~1:10 ;優(yōu)選 1:0. 2 ~1:5 ;進(jìn)一步優(yōu)選 1:0. 5 ~1:1。
[0013] 所述半透膜層還可以進(jìn)一步包括抗粘劑和/或增塑劑。所述的抗粘劑可以選自 滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油、山崳酸甘油酯或上述兩種以上的混合物；優(yōu)選滑石 粉。所述增塑劑可以選自檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，甘油三乙酸酯、聚乙二醇或上述兩 種以上的混合物；優(yōu)選聚乙二醇。
[0014] 所述維生素 C層可以?xún)H包含維生素 C，也可以進(jìn)一步包括粘合劑和/或填充劑。所 述粘合劑可以選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維 素、果膠、阿拉伯膠或上述兩種以上的混合物；優(yōu)選羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維 酮或阿拉伯膠；進(jìn)一步優(yōu)選羥丙基纖維素或阿拉伯膠。所述填充劑可以選自微晶纖維素、乳 糖、淀粉、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、糊精或上述兩種以上的混合物；優(yōu)選微晶纖維素。
[0015] 所述達(dá)比加群酯層可以?xún)H包含達(dá)比加群酯，還可以進(jìn)一步包括粘合劑和/或分散 劑。所述粘合劑可以選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、聚維酮、N-乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠或上述兩種以上的混合物；優(yōu)選羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮或阿拉伯膠；進(jìn)一步優(yōu)選羥丙基纖維 素或羧甲基纖維素鈉。上述分散劑可以是抗粘劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物 油、山崳酸甘油酯或上述兩種以上的混合物；優(yōu)選滑石粉。
[0016] 上述半透膜層相對(duì)于維生素 C層增重為0. 5%~20% ;優(yōu)選半透膜層相對(duì)于維生 素 C層增重為2%~10% ;進(jìn)一步優(yōu)選半透膜層相對(duì)于維生素 C層增重為5%~10%。
[0017] 上述達(dá)比加群酯層和維生素 C層的重量比1:0. 15~1:1. 8,優(yōu)選1:0. 6~1:1. 1。
[0018] 在某些特定的實(shí)施例中，維生素 C和達(dá)比加群酯之間除了包括上述半透膜層之 外，還可以進(jìn)一步包括水溶性聚合物層；所述水溶性聚合物可以選自羥丙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、果膠、阿拉伯膠或上述兩種以上的混合 物；優(yōu)選羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮或阿拉伯膠；進(jìn)一步優(yōu)選羥丙基纖維素或 阿拉伯膠。在某些特定的實(shí)施例中，所述水溶性聚合物為阿拉伯膠。
[0019] 上述水溶性聚合物層還可以進(jìn)一步包括分散劑和/或增塑劑。所述分散劑可以是 抗粘劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油、山崳酸甘油酯或上述兩種以上的混合 物，優(yōu)選滑石粉。所述增塑劑可以選自檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，甘油三乙酸酯、聚乙二 醇或上述兩種以上的混合物；優(yōu)選聚乙二醇。
[0020] 上述水溶性聚合物層增重與半透膜層增重比值為1:0. 1~1:10 ;優(yōu)選比值為 1:0. 2~1:5 ;進(jìn)一步優(yōu)選比值為1:1~1:1. 1。
[0021] 本發(fā)明的藥物組合物包括但不限于顆粒劑、片劑、丸劑、微丸；所述顆粒劑、片劑、 丸劑或微丸可以是多層結(jié)構(gòu)；所述多層結(jié)構(gòu)中維生素C和達(dá)比加群酯的相對(duì)位置可以任意 調(diào)換；所述維生素C層或達(dá)比加群酯層還可以包衣形式包覆于隔離層外。
[0022] 本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為多粒狀制劑，其中各個(gè)顆粒是如圖1的結(jié)構(gòu)。該顆粒 的大致上球狀/球狀芯區(qū)包含維生素C ;接著有一層由水溶性聚合物層和半透膜層構(gòu)成的 隔離層，它隔離維生素C酸芯與含達(dá)比加群酯層。接著，該隔離層再被達(dá)比加群酯的相同球 形層包圍；該達(dá)比加群酯層可任選被涂層包圍。
[0023] 上述涂層可以包括藥物上常用的成膜劑和/或增塑劑和/或色素。所述的成膜劑 可以是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素或上述兩 種以上的混合物。所述增塑劑可以是檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，甘油三乙酸酯、聚乙二 醇或上述兩種以上的混合物。所述色素可以是二氧化鈦、氧化鐵黃、氧化鐵紅或上述兩種以 上的混合物。
[0024] 本發(fā)明還提供了 一種制備適于口服給藥的達(dá)比加群酯藥物組合物的方法，其包 括：
[0025] 取顆粒維生素 C，置于流化床內(nèi)，將包含阿拉伯膠、粉末維生素 C和水的混懸液進(jìn) 行流化上藥,篩出粒徑在0. 6mm~0. 8mm之間的顆粒作為維生素C丸芯；
[0026] 將維生素 C丸芯，置于流化床內(nèi)，將包含阿拉伯膠、滑石粉和水的混懸液流化上 藥，制得顆粒1 ;
[0027] 取羥丙基纖維素及乙基纖維素，加異丙醇攪拌溶解，再加入滑石粉，攪拌使充分混 懸；
[0028] 將顆粒1置于流化床內(nèi)，將包含羥丙基纖維素、乙基纖維素和滑石粉的混懸液流 化上藥，篩選Imm以?xún)?nèi)顆粒作為顆粒2 ;
[0029] 將顆粒2置于流化床內(nèi)，將包含羥丙基纖維素、滑石粉、達(dá)比加群酯和異丙醇的混 懸液流化上藥；篩選I. 5mm以?xún)?nèi)的顆粒作為顆粒3。