包含透明質(zhì)酸、葡糖胺或尿囊素的氧化光活化皮膚再生組合物的制作方法
【專利說明】包含透明質(zhì)酸、葡糖胺或尿囊素的氧化光活化皮膚再生組 合物
[00011 本申請是申請日為2009年11月6日，申請?zhí)枮?00980154338.X(國際申請?zhí)枮镻CT/ CA2009/001615)，發(fā)明名稱為"包含透明質(zhì)酸、葡糖胺或尿囊素的氧化光活化皮膚再生組合 物"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 背景 [0003] (a)領(lǐng)域
[0004] 所公開的主題主要涉及一種皮膚再生（skin rejuvenation)組合物及其治療方 法。
[0005] (b)相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)
[0006] 應(yīng)用非消融皮膚再生以修復(fù)或補(bǔ)償面、頸、手和身體暴露區(qū)域的皮膚因時(shí)序老化 (chronological-ageing)和光老化兩者造成的后果，已變得十分受歡迎。從最初的機(jī)械脫 皮術(shù)和化學(xué)脫皮術(shù)，臨床醫(yī)生很快采取使用激光的消融皮膚再生的應(yīng)用，盡管在停機(jī)時(shí)間 (downtime)具有在患者中引起嚴(yán)重病態(tài)(紅斑和水腫）的負(fù)面影響。這些缺點(diǎn)大幅地抵消了 治療的良好效果。光子嫩膚技術(shù)(photorejuvenation technique)例如激光和強(qiáng)脈沖光 (IPL)源隨后被開發(fā)以在冷卻下將熱損傷傳遞給真皮，被稱為非消融的皮膚再生。這通常將 熱損傷局限于皮膚深層(真皮），同時(shí)強(qiáng)制冷卻有助于保護(hù)上層(并因而高度可見的層)免受 熱損傷。激光消融皮膚表面重建是除去或改善主要皺紋和其它嚴(yán)重的老化癥狀的流行治療 方式。消融療法的原理基于光-組織相互作用，其通過精確的表皮消融傳遞最佳量受控的殘 余熱損傷，從而引起傷口反應(yīng)并因此使臨床結(jié)果最大化，同時(shí)使副作用及其相關(guān)停機(jī)時(shí)間 最小化。令人遺憾的是，由此產(chǎn)生的結(jié)痂、浮腫和長期紅斑是幾乎最堅(jiān)決的患者的主要泮腳 石。
[0007] 如Albrecht等在WO 05/032459和WO 05/021094中所描述，使用光敏染料例如赤蘚 紅B、番紅0的皮膚光動(dòng)力學(xué)療法已被用于殺滅細(xì)菌。光敏染料被用于直接殺滅細(xì)菌。這些專 利申請中描述的組合物缺乏氧化劑和愈合因子，并且不將它們用于直接促進(jìn)皮膚再生。
[0008] 因此，侵入性或非侵入性治療后需要加速和/或改善皮膚再生。加速痊愈提供增強(qiáng) 的患者安全性(例如感染和疼痛的窗口減少），也符合更少攻擊性和更少侵入性治療的趨 勢。
[0009] 因此，在由時(shí)序老化和光老化引起的損傷建立后，非常有需要提供一種皮膚損傷 再生的新組合物以改善患者的皮膚狀況和加速愈合過程。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，公開了一種皮膚再生組合物，其包含至少一種氧化劑、至少一 種能夠活化所述氧化劑的光活化劑(photoactivator)及至少一種選自透明質(zhì)酸、葡糖胺和 尿囊素的愈合因子，以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0012] 所述氧化劑可選自過氧化氫、過氧化氫脲和過氧化苯甲酰。
[0013] 所述皮膚再生組合物還可包含至少一種親水性膠凝劑。
[0014] 所述親水性膠凝劑可選自葡萄糖、改性淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、丙基纖 維素、輕丙基纖維素、carbopol?聚合物、藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸銨、藻酸鈣、瓊脂、角叉 菜膠、刺槐豆膠、果膠、明膠。
[0015] 所述光活化劑可選自咕噸衍生物染料、偶氮染料、生物染色劑和類胡蘿卜素。
[0016] 所述咕噸衍生物染料可選自芴染料、熒光酮染料和rhodole染料。
[0017] 所述芴染料可選自焦寧染料和羅丹明染料。
[0018] 所述焦寧染料可選自焦寧Y和焦寧B。
[0019] 所述羅丹明染料可選自羅丹明B、羅丹明G和羅丹明WT。
[0020] 所述熒光酮染料可選自熒光素和熒光素衍生物。
[0021] 所述熒光素衍生物可選自焰紅染料B、玫瑰紅和汞溴紅。
[0022] 所述熒光素衍生物可選自伊紅和赤蘚紅。
[0023] 所述偶氮染料可選自甲基紫、中性紅、對位紅、莧菜紅、淡紅、誘惑紅AC(alIura red AC)、酒石黃、橘黃G、麗春紅4R、甲基紅和紫脲酸銨-紅紫酸銨。
[0024] 所述生物染色劑可選自番紅0、堿性品紅、酸性品紅、碘化3，3'-二己基羰花青（3， 3' dihexylocarbocyanine iodide)、胭脂紅酸和吲噪菁綠。
[0025] 所述類胡蘿卜素可選自藏紅花酸、α-藏紅花原色素(8，8-雙脫輔基-8，8-類胡蘿卜素 酸(8，8-diapo_8，8-carotenoic acid))、玉米黃素、番前紅素、α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、紅木 素和巖藻黃質(zhì)。
[0026] 所述類胡蘿卜素可作為選自藏紅花紅粉、胭脂樹橙提取物和褐藻提取物的混合物 存在于組合物中。
[0027] 所述皮膚再生組合物還可包含至少一種螯合劑。
[0028]所述螯合劑可選自乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二醇四乙酸(EGTA)。
[0029] 所述皮膚再生組合物還可包含至少一種脂解刺激因子。
[0030] 所述脂解刺激因子可選自咖啡因和1，7_二甲基黃嘌呤。
[0031] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，公開了一種皮膚再生的方法，其包括以下步驟:a)在患者皮膚 上局部施用組合物，所述組合物包含至少一種氧化劑、至少一種能夠活化所述氧化劑的光 活化劑;及b)將步驟a)所述的皮膚用光化光處理足以使所述光活化劑引起所述氧化劑活化 的時(shí)間。
[0032] 所述皮膚再生的方法可包括將皮膚暴露于光化光中達(dá)約60秒至約5分鐘的時(shí)間。 [0033]所述皮膚再生的方法可包括將皮膚暴露于光化光中達(dá)每cm2待處理區(qū)域約60秒至 約5分鐘的時(shí)問。
[0034]所述皮膚再生的方法可包括將皮膚暴露于在正被處理的區(qū)域上連續(xù)移動(dòng)的光化 光源中。
[0035]所述皮膚再生的方法可包括將皮膚暴露于光化光中，所述光化光可為具有400nm 至600nm之間波長的可見光。
[0036]以下術(shù)語在下面定義。
[0037]術(shù)語"親水性膠凝劑"意指稠化和穩(wěn)定液體溶液、乳劑和懸浮液的物質(zhì)。當(dāng)其大部 分由液體組成時(shí)，親水性膠凝劑溶于液體中并提供將固體物質(zhì)外觀賦予所得凝膠的結(jié)構(gòu)。 親水性膠凝劑與增稠劑非常相似。
[0038]術(shù)語"光化光"意指由特定光源(燈、LED或激光)發(fā)射并且在與物質(zhì)（例如以下定義 的光活化劑)相互作用時(shí)能被該物質(zhì)吸收并產(chǎn)生可辨別或可測量變化的光能;對于臨床可 辨別變化，我們可假定使用的光活化劑顏色的變化(例如從紅色至透明）。
[0039]術(shù)語"光活化劑"意指能吸收光化光的化合物。所述光活化劑容易經(jīng)歷光致激發(fā)并 接著將其能量傳遞給其它分子，從而增強(qiáng)或加速光的色散，并增強(qiáng)或活化存在于反應(yīng)混合 物中的氧化劑。
[0040]術(shù)語"氧化劑"意指容易傳遞氧原子并氧化其它化合物的化合物，或在氧化還原化 學(xué)反應(yīng)中獲得電子的物質(zhì)。
[0041] 術(shù)語"螯合劑"意指去除金屬離子(例如鐵)并將其保存于溶液中的化學(xué)制品。
[0042] 術(shù)語"愈合因子"意指促進(jìn)或增強(qiáng)組織愈合或再生過程的化合物。
[0043] 術(shù)語"脂解"意指脂質(zhì)被降解成其組成性脂肪酸的過程。
[0044] 術(shù)語"暴露于光化光的時(shí)間"意指每次施用光化光時(shí)組織、皮膚或傷口暴露于光化 光的時(shí)間。
[0045] 術(shù)語"暴露于光化光的總時(shí)間"意指數(shù)次施用光化光后組織、皮膚或傷口暴露于光 化光的累積時(shí)間。
[0046] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"意指防腐劑溶液、鹽溶液、等滲(約0.9%)鹽溶液或約 5%的白蛋白溶液、懸浮液、無菌水、磷酸緩沖鹽水等。適合遞送給患者的其它緩沖劑、分散 劑和惰性無毒物質(zhì)可包含于本發(fā)明的組合物中。所述組合物可為溶液劑、混懸劑或適于給 藥的任意合適制劑，并通常無菌及不含不需要的顆粒物質(zhì)。所述組合物可通過常規(guī)滅菌技 術(shù)進(jìn)行滅菌。
[0047] 術(shù)語"再生"意指老化過程或可能對大分子、細(xì)胞、組織和器官（包括皮膚)具有損 傷或引起損傷積累的任何其它過程(例如由摔倒引起的擦傷、燒傷等）的逆轉(zhuǎn)或緩解。再生 為任何這類損傷的修復(fù)。
[0048] 術(shù)語"光再生"意指使用光逆轉(zhuǎn)或緩解老化過程或可能對大分子、細(xì)胞、組織和器 官（包括皮膚）具有損傷或引起損傷積累的任何其它過程（例如由跌倒引起的擦傷、燒傷 等)。
[0049] 如附圖中所描述，本文主題的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)根據(jù)以下所選實(shí)施方案的詳細(xì)描述將會(huì) 變得更顯而易見。如會(huì)認(rèn)識(shí)到，所公開和要求保護(hù)的主題能夠在多方面進(jìn)行改變，所有均不 會(huì)背離權(quán)利要求的范圍。因此，認(rèn)為附圖和說明書在本質(zhì)上是說明性的，而不是限制性的， 并且主題的全部范圍在權(quán)利要求中闡述。
[0050] 附圖簡述
[00511圖1顯示伊紅Y不影響細(xì)胞的生存力。將Hep G2細(xì)胞用漸增濃度(0.001-100μΜ)的 伊紅Y處理24小時(shí)，或不處理(CTL)。星形孢菌素（STS)被用作引起細(xì)胞死亡的陽性對照。較 高濃度(0.5和ImM)的伊紅Y不可被測試，因?yàn)樵撊玖细蓴_測定。
[0052]圖2顯示赤蘚紅B不影響細(xì)胞的生存力。將Hep G2細(xì)胞用漸增濃度(0·001-100μΜ) 的赤蘚紅B處理24小時(shí)，或不處理（CTL)。星形孢菌素（STS)被用作引起細(xì)胞死亡的陽性對 照。較高濃度(0.5和ImM)的赤蘚紅B不可被測試，因?yàn)樵撊玖细蓴_測定。
[0053]圖3顯示了用或不用本發(fā)明組合物處理并暴露至光的大鼠皮膚的橫截面圖。
[0054]優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述
[0055]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，提供了一種皮膚再生組合物和在患者皮膚上使用所述組合物 的方法。此產(chǎn)品加速了皮膚的再生。
[0056]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，提供了一種使用組合物的方法，即光動(dòng)力學(xué)技術(shù)，其中通過 光將所述組合物活化，提供對皮膚的有益效果并促進(jìn)再生。
[0057] 所述組合物和方法可用于治療由正常的時(shí)序老化(tem