一種非索羅定化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及非索羅定化合物及其制備方法，本發(fā)明還涉 及使用這種非索羅定組合物治療膀胱過度活動(dòng)癥藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸非索羅定（fesoterodine fumarate/Toviaz)是Pfizer公司開發(fā)的一個(gè)膀 胱過度活動(dòng)癥治療新藥，2008年10月獲得美國FDA批準(zhǔn)。富馬酸非索羅定屬前體藥物，口 服后在血中經(jīng)迅速水解轉(zhuǎn)化為5-羥基甲基托特羅定（5-HMT)，后者也是托特羅定的活性代 謝產(chǎn)物。 非索羅定的中文別名：異丁酸2- [ (1R) -3-(二異丙基氨基）-1-苯基丙基]-4-(羥基甲 基）苯基醋。
[0003] 結(jié)構(gòu)式如下：
在研究過程中，重復(fù)現(xiàn)有技術(shù)的方法，得到的非索羅定雜質(zhì)個(gè)數(shù)較多，雜質(zhì)總量較高。 本發(fā)明得到的非索羅定，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個(gè)目的，公開了一種非索羅定化合物晶體。
[0005] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開了非索羅定化合物晶體的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開了非索羅定的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明還公開了非索羅定的化合物晶體在制造治療膀胱過度活動(dòng)癥藥物中的應(yīng) 用。
[0008] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0009] 本發(fā)明提供了 一種非索羅定化合物，該非索羅定化合物晶體，采用D/ Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X 射線粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )和D值如下，
本發(fā)明中2 Θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定 合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0010] 本發(fā)明的另外一個(gè)目的，公開了非索羅定化合物晶體的制備方法， 文獻(xiàn)報(bào)道，非索羅定有多種制備方法，因其精制方法不同，熔點(diǎn)有較大不同；雜質(zhì)的數(shù) 量及總量較大。本發(fā)明人通過大量的實(shí)驗(yàn)，探索精制溶劑與得到的非索羅定晶體的質(zhì)量關(guān) 系，通過將非索羅定在乙醇一乙酸一水溶液中加熱溶解，然后加入分階段降溫，得到本發(fā)明 非索羅定化合物晶體的制備方法。令人驚奇地，該非索羅定化合物晶體具有的優(yōu)點(diǎn)：純度 高，最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性好。
[0011] 該制備方法是從大量的單一或混合溶劑中篩選出來的，沒有方法可以教導(dǎo)得出。 實(shí)驗(yàn)過的部分溶劑有，水；甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，丙二醇等；丙酮等酮類 試劑；乙醚和二異丙醚等醚類試劑；酯類，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯， 丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氫呋喃，DMF等等。 使用它們的單一或混合溶劑，混合溶劑可以是兩種，三種或四種溶劑混合，混合溶劑中各種 溶劑的比例不同。
[0012] 具體包括下列步驟：非索羅定加入5-7倍(重量一體積比）乙醇一乙酸一水=4-6 : 0. 5-1 :1-2的混合液中，加熱至40°C -45°C，趁熱過濾，濾液30°C -35°C保溫3-4小時(shí)， 1(TC _15°C，再保溫3-4小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥即得到上述非索羅定化合物晶體。
[0013] 所用非索羅定，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)提供的方法合成，合成的非索羅定的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)核 磁共振氫譜，元素分析，證明化學(xué)結(jié)構(gòu)是正確的。
[0014] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含非索羅定化合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接 受的載體組成的非索羅定的組合物。
[0015] 本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑 學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑 結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑。
[0016] 藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞?本發(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者 的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi) 調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1 %~50% (重量)。
[0017] 本發(fā)明還提供了非索羅定化合物晶體在制造治療膀胱過度活動(dòng)癥藥物中的應(yīng)用。
[0018] 穩(wěn)定性試驗(yàn) 發(fā)明人對本發(fā)明的非索羅定化合物晶體的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫 (60°C ±2°C )、強(qiáng)光照射（4500Lx±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān) 物質(zhì)（光學(xué)異構(gòu)體）。
[0019]
[0020] 外觀，含量無顯著改變。
[0021] 結(jié)果：在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下從0 -10天，外觀，光學(xué)異構(gòu)體、含量沒有改變，說 明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲(chǔ)存。
[0022]
【具體實(shí)施方式】： 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā) 明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0023] 本發(fā)明中所用的非索羅定，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)提供的方法合成，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁 共振氫譜、元素分析確證。
[0024] 實(shí)施例1 在裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的3000ml反應(yīng)瓶中，加入200克非索羅定和1200ml的乙 醇-乙酸-水（4 5 :1)混合液，開動(dòng)攪拌，加熱升溫加熱至40°C-45°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時(shí)，10°C -15°C，再保溫3小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥即得到上述非索 羅定化合物晶體，172. 6克。純度99. 94%，光學(xué)異構(gòu)體0. 05%。
[0025] 實(shí)施例2 在裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的3000ml反應(yīng)瓶中，加入200克非索羅定和1400ml的 乙醇-乙酸-水（6 :1 :2)混合液，開動(dòng)攪拌，加熱升溫加熱至40°C-45°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時(shí)，10°C -15°C，再保溫3小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥即得到上述非索 羅定化合物晶體，172克。純度99. 90%，光學(xué)異構(gòu)體0. 06%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示非索羅定化合物，所述非索羅定化合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有下 列2 0衍射角和D值，2 0衍射角的誤差為±0.2。2. 權(quán)利要求1所述非索羅定化合物晶體的制備方法，通過將非索羅定在己醇一己酸一 水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 權(quán)利要求2所述非索羅定化合物晶體的制備方法，其特征在于包括下列步驟：非索 羅定加入5-7倍(重量一體積比）己醇一己酸一水=4-6 ;0. 5-1 ;1-2的混合液中，加熱至 4(TC -45C，趁熱過濾，濾液3(TC -35C保溫3-4小時(shí)，1(TC -15C，再保溫3-4小時(shí)，析出結(jié) 晶，過濾，經(jīng)干燥即得到上述非索羅定化合物晶體。4. 一種含有權(quán)利要求1所述非索羅定化合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體 組成的非索羅定的組合物。5. 權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。6. 權(quán)利要求1所述非索羅定化合物在制造治療膀脫過度活動(dòng)癥藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種非索羅定化合物及其制備方法，本發(fā)明得到的非索羅定晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，穩(wěn)定性好。本發(fā)明還涉及使用這種非索羅定化合物制造治療膀胱過度活動(dòng)癥藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31/222, C07C213/10, C07C219/28, A61P13/10
【公開號(hào)】CN105646247
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月11日