一種二肽基肽酶抑制劑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種二肽基肽酶抑制劑的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 原研專利CN200680042863.9中報(bào)道了一種曲格列汀的合成方法，其合成路線如 下：
[0004] 該路線步驟較長(zhǎng)，步驟二中使用氰化亞銅等有毒試劑，（R)-3-氨基哌啶的氨基沒(méi) 有得到保護(hù)，與2_[[6_氯-3-甲基-2,4-二氧代_3,4_二氫-1(2H)_嘧啶基]甲基]-4-氟芐腈 反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生一定的雜質(zhì)。
[0005] 專利CN201210130426.X中報(bào)道了一種曲格列汀的合成方法，其合成路線如下：
[0007]該路線中使用了易燃易爆試劑NaH和劇毒試劑碘甲烷，（R)-3-氨基哌啶的氨基沒(méi) 有得到保護(hù)，與2_[[6_氯-3-甲基-2,4-二氧代_3,4_二氫-1(2H)_嘧啶基]甲基]-4-氟芐腈 反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生一定的雜質(zhì)
[0008] 技術(shù)方案
[0009] 針對(duì)上述文獻(xiàn)不足之處，本發(fā)明對(duì)其合成路線進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)，以（R)-3-B〇C-氨 基哌啶(2)和6-氯-3-甲基尿嘧啶(3)為起始原料，發(fā)生取代反應(yīng)，得到(R)-3-Boc-1-(3-甲 基尿嘧啶基)氨基哌啶(4) ;4在2-氰基-5-氟溴芐的作用下，發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，得到2-[[6_ [(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-1(2H)_嘧啶基]甲基]-4-氟 芐腈(5) ;5在鹽酸作用下脫叔丁氧羰基得到曲格列汀(6)，曲格列汀與琥珀酸成鹽，得到最 終化合物琥珀酸曲格列?。?)。此制備方法簡(jiǎn)便易行、收率高，質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)，合 成路線如下：
[0011] 本發(fā)明的優(yōu)選過(guò)程
[0012] 第一步反應(yīng)的優(yōu)選過(guò)程
[0013] 表1第一步反應(yīng)PH調(diào)節(jié)劑的選擇
[0015]由表1可以看出，碳酸鉀作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，轉(zhuǎn)化率最高，但是產(chǎn)物純度較差，需要柱 層析純化，收率最低;碳酸鈉作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，轉(zhuǎn)化率較高，產(chǎn)物純度較差，需要柱層析純 化，收率有所改善。碳酸氫鈉作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，不僅轉(zhuǎn)化率較高且收率最好，綜上所述，采用 碳酸氫鈉作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果較好。
[0016]第二步反應(yīng)的優(yōu)選過(guò)程
[0017]表2第二步反應(yīng)的PH調(diào)節(jié)劑的選擇

[0019] 由表2可以看出，碳酸氫鈉作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，轉(zhuǎn)化率較高，但是收率較低;碳酸鈉作 為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，收率有所改善。碳酸鉀作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，不僅轉(zhuǎn)化率最高且收率最好，綜上 所述，采用碳酸鉀作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果較好。
[0020] 第三步反應(yīng)的優(yōu)選過(guò)程
[0021] 表3第三步反應(yīng)的PH調(diào)節(jié)劑的選擇
[0023]由表3可以看出，三氟乙酸作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，轉(zhuǎn)化率較高，但是產(chǎn)物純度較差，需要 柱層析純化，收率最低；鹽酸氣作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，轉(zhuǎn)化率較高，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，收率有所改 善。濃鹽酸作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，不僅轉(zhuǎn)化率較高且收率最好，綜上所述，采用濃鹽酸作為PH調(diào) 節(jié)劑時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果較好。
[0024]第四步反應(yīng)的優(yōu)選過(guò)程 [0025]表4第4步精制溶劑的選擇
[0027] 由表4可以看出，丙酮、乙腈與四氫呋喃作為精制溶劑時(shí)，精制效果較差，均有大于 0.1%的雜質(zhì)，采用丙酮/水作為精制溶劑時(shí)，精制效果較好，所有雜質(zhì)均小于0.1%，且收率 較高，綜上所述，采用丙酮/水作為精制溶劑，實(shí)驗(yàn)條件較好。
[0028] 實(shí)施例l:(R)-3-B〇c-1-(3-甲基尿嘧啶基)氨基哌啶(4)的合成
[0029] 在80°C，攪拌下依次向無(wú)水乙醇（1000.0ml)中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶（100.0g) 和(R)-3-Boc-氨基哌啶（149.7g，1.2eq)及碳酸氫鈉（157.0g，3eq)，保溫?cái)嚢?h，反應(yīng)物趁 熱過(guò)濾，用適量熱無(wú)水乙醇淋洗濾餅，濾液冷卻至〇 °C攪拌析晶6h，過(guò)濾，濾餅用適量無(wú)水乙 醇淋洗，干燥得到171.0g標(biāo)題化合物(4)(收率為85 % )。
[0030] H-匪R(500MHz，d6-DMS0)δ6·916~9.926(d，lH，J = 5Hz)，4.830(s，lH)，3.601 ~ 3.625(d，2H，J = 7.0Hz)，3.057(s，3H)，2.705~2.868(m，2H)，1.663~1.799(m，2H)，1.398 (br,llH).
[0031] HPLC:98.3%。
[0032] HPLC 的條件：
[0033] 高效液相色譜儀配備紫外檢測(cè)器
[0034] 色譜柱:普通C18柱 [0035] 檢測(cè)波長(zhǎng)：225nm
[0036] 柱溫：25°C
[0037] 進(jìn)樣量：1〇μ1
[0038] 流動(dòng)相：以0.05%三氟乙酸水溶液為流動(dòng)相Α，0.05%三氟乙酸乙腈溶液為流 [0039]動(dòng)相Β相按下表進(jìn)行洗脫。
[0040] 流速為每分鐘1.0ml
[0042]實(shí)施例2:2-[ [6-[ (3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2，4_二氧代-3，4_二氫-1 (2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟芐腈(5)的合成
[0043] 在50°C，攪拌下依次向二甲基亞砜（1.7L)中加入4(170.0g)、2-氰基-5-氟溴芐 (124.0g，l. leq)和無(wú)水碳酸鉀(80.0g，l. leq)，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，把反 應(yīng)液緩慢加入至攪拌下的1.7L冰水混合物中，析出大量固體，繼續(xù)攪拌分散1~2h，過(guò)濾，適 量水淋洗濾餅，干燥得到得到221.0g標(biāo)題化合物(5)(收率為92 % )。
[0044] 七-匪以 500MHz，d6-DMS0): 1 · 40 (9H，s)，1 · 47~1 · 56 (2H，m)，1 · 59~1 · 80 (2H，m)， 2.70-2.80(2H，t，J = 9.8Hz)，2.75~3.1(2H，d，J = 7.5Hz)，3.16(3H，s)，3.6(lH，m)，4.5 (1H，s)，6.0(1H，s)，8.0(1H，s)。
[0045] HPLC:98.1%〇
[0046] HPLC 的條件：
[0047] 高效液相色譜儀配備紫外檢測(cè)器 [0048] 色譜柱:普通C18柱
[0049] 檢測(cè)波長(zhǎng)：225nm
[0050] 柱溫：25 Γ
[0051] 進(jìn)樣量：10μ1
[0052] 流動(dòng)相：以0.05%三氟乙酸水溶液為流動(dòng)相Α，0.05%三氟乙酸乙腈溶液為流 [0053]動(dòng)相Β相按下表進(jìn)行洗脫。
[0054] 流速為每分鐘1.0ml
[0056]實(shí)施例 3:2-[[6-[(310-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-1 (2H)_嘧啶基]甲基]-4-氟芐腈(6)的合成
[0057] 將5(220.0g)溶解在660ml甲醇中，，控制溫度25°C向溶液中滴加濃鹽酸220ml，滴 畢，室溫?cái)嚢?h，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至8，再用二氯甲烷萃取，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干 燥，過(guò)濾，濃縮有機(jī)相得到（153.0g)標(biāo)題化合物(6)(收率為89 % )。
[0058] 4-^^(50010^,(16-0150):1.398(111,8),1.87-1.88(1^(1,1 = 7.0^),1.488-1.508(lH，t，J=6.5Hz)，1.759(lH，s)，2.686(lH，s)，2.894(lH，s)，2.686(lH，s)，3.168~ 3.190(lH，d，J=llHz)，3.09(3H，s)，3.09~3.11(lH，d，J=10.5Hz)，5.102~5.231(2H，q，J = 16·2Ηζ)，5.395(lH，s)，7· 170~7.183(lH，d，J = 8.5Hz)，7·336~7.366(lH，t，J = 7.5Hz)，7.943~7.971(lH，q，J = 5.5Hz)，
[0059] HPLC:98.4%。
[0060] HPLC 的條件：
[0061 ]高效液相色譜儀配備紫外檢測(cè)器 [0062] 色譜柱:普通C18柱 [0063] 檢測(cè)波長(zhǎng)：225nm
[0064] 柱溫：25 Γ
[0065] 進(jìn)樣量:10μ1
[0066] 流動(dòng)相：以0.05%三氟乙酸水溶液為流動(dòng)相Α，0.05%三氟乙酸乙腈溶液為流動(dòng)相 Β相按下表進(jìn)行洗脫。
[0067] 流速為每分鐘1.0ml
[0070] 實(shí)施例4:曲格列汀的（1)的合成
[0071] 向1.5L丙酮中加入6 (150.0g)，攪拌加熱至50~60°C溶解，再加入琥珀酸(55.0g， 1. leq)的丙酮溶液550ml，繼續(xù)回流攪拌1~2h，冷卻至20°C繼續(xù)攪拌5~6h，過(guò)濾，適量丙酮 淋洗濾餅，丙酮/水重結(jié)晶，干燥得到186.0g曲格列?。?)(收率為91 % )。
[0072] 4-^^(50010^,(16-0150):1.398(111,8),1.87-1.88(1^(1,1 = 7.0^),1.488-1.508(lH，t，J=6.5Hz)，1.759(lH，s)，2.3(4H，s)，2.686(lH，s)，2.894(lH，s)，2.686(lH， s)，3.168~3.190(lH，d，J = llHz)，3.09(3H，s)，3.09~3.11(lH，d，J=10.5Hz)，5.102~ 5.231(2H，q，J=16.2Hz)，5.395(lH，s)，7.170~7.183(lH，d，J = 8.5Hz)，7.336~7.366 (lH，t，J = 7.5Hz)，7.943~7.971(lH，q，J = 5.5Hz)，8.597(lH，s)
[0073] HPLC: 99.6%。
[0074] HPLC 的條件：
[0075] 高效液相色譜儀配備紫外檢測(cè)器 [0076] 色譜柱:普通C18柱
[0077] 檢測(cè)波長(zhǎng)：225nm
[0078] 柱溫：25 Γ
[0079] 進(jìn)樣量：1〇μ1
[0080] 流動(dòng)相：以0.05%三氟乙酸水溶液為流動(dòng)相Α，0.05%三氟乙酸乙腈溶液為流動(dòng)相 Β相按下表進(jìn)行洗脫。
[0081 ] 流速為每分鐘1.0ml
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種二肽基肽酶抑制劑的合成方法，其特征在于：以（R)-3-Boc-氨基哌啶和6-氯-3-甲基尿嘧啶為起始原料，發(fā)生取代反應(yīng)，得到(R)-3-Boc-1-(3-甲基尿嘧啶基)氨基哌啶;在 2-氰基-5-氟溴芐的作用下，發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，得到2-[[6-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶 基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1 (2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟芐腈;在鹽酸作用下脫叔丁 氧羰基得到曲格列汀，曲格列汀與琥珀酸成鹽，得到最終化合物琥珀酸曲格列汀。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種二肽基肽酶抑制劑的合成方法，以(R)-3-Boc-氨基哌啶和6-氯-3-甲基尿嘧啶為起始原料，發(fā)生取代反應(yīng)，得到(R)-3-Boc-1-(3-甲基尿嘧啶基)氨基哌啶，在2-氰基-5-氟溴芐的作用下，發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，得到2-[[6-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟芐腈；在鹽酸作用下脫叔丁氧羰基得到曲格列汀，曲格列汀與琥珀酸成鹽，得到最終化合物琥珀酸曲格列汀。此制備方法簡(jiǎn)便易行、收率高，質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D401/04
【公開號(hào)】CN105646447
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】程剛
【申請(qǐng)人】北京康立生醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2015年12月25日