合成17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇醋酸酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含氮甾族化合物，具體涉及一種合成17-(3-吡啶基）-雄甾-4,16-二 烯-3 β -醇醋酸酯的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿比特龍醋酸酯（Abiraterone acetate,化學(xué)名為17-(3-批陡基）_雄甾-4, 16-二烯-3β-醇醋酸酯）是由美國centocor oftho公司開發(fā)的一種口服有效的雄激素生 物合成抑制劑；2011年經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA)和歐洲藥品評價局（EMEA)批準(zhǔn)上市， 商品名為Zytiga。該藥在臨床上與潑尼松（Prednisone)聯(lián)用治療已發(fā)生對傳統(tǒng)激素治療 耐藥的轉(zhuǎn)移性晚期前列腺癌，不但可以降低其前列腺特異性抗原水平，也有助于縮小腫瘤， 可延長晚期前列腺癌癥患者的生命。近來，美國食品藥品管理局和歐洲藥品評價局還批準(zhǔn) 增加阿比特龍醋酸酯的適應(yīng)癥，即可用于去勢抵抗性晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌癥患者在進(jìn)行化 療前使用。
[0003]
[0004]目前關(guān)于阿比特龍醋酸酯的方法有以下幾種：
[0005] 世界專利W09509178中，通過去氫表雄酮的成腙和碘代、與二乙基（3-吡啶基）硼 烷發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)和乙?；磻?yīng)制得阿比特龍醋酸酯。但由于該路線中的偶聯(lián)反應(yīng)時間較 長，能耗較高，反應(yīng)時間久后產(chǎn)物變雜，且二乙基（3-吡啶基）硼烷價格昂貴，阻礙了大規(guī)模 生產(chǎn)。
[0006] 專利US5604213中，利用醋酸去氫表雄酮與三氟甲磺酸酐反應(yīng)制得活性磺酸酯， 活性磺酸酯再與二乙基-3-吡啶硼烷發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)制得阿比特龍醋酸酯。該路線中制備活 性磺酸酯的過程中，原料始終反應(yīng)不完全，且需要利用到H-NMR監(jiān)控，且二乙基-3-吡啶硼 烷價格昂貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 在中國專利CN201210078438. 2中，利用醋酸去氫表雄酮成腙，碘代后與吡啶鋅試 劑制備得到阿比特龍醋酸酯，該路線中，制備吡啶鋅試劑操作復(fù)雜，且反應(yīng)條件苛刻，需要 超低溫（_78°C )，無水無氧。不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 綜上所述，目前公開的文獻(xiàn)報道中所涉及的阿比特龍醋酸酯的合成路線，制備成 本、收率及三廢排除等方面仍存在諸多不足，尤其是如何減少反應(yīng)步驟，提高化學(xué)選擇性以 及提純，對于阿比特龍醋酸酯原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展具有重要的現(xiàn)實意義。此外，現(xiàn)有技術(shù) 制得的阿比特龍醋酸酯純度低，難以直接應(yīng)用于藥品生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明的提供一種合成17-(3-吡啶基）_雄 甾-4,16-二烯-3 β -醇醋酸酯的方法，該方法原料易得，工藝簡潔，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，質(zhì)量可控，適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：
[0011] -種合成17-(3-吡啶基）_雄甾-4,16-二烯-3 β-醇醋酸酯的方法，其特征在于： 所述方法包括如下步驟：
[0012] 1)用異丙基碘與鎂粉制得格氏試劑，再與3-溴吡啶格氏交換，即得3-溴吡啶格氏 試劑；
[0013] 2)將步驟1制得的3-溴吡啶格氏試劑與醋酸去氫表雄酮在異丙醚為溶劑時，發(fā)生 縮合反應(yīng)，然后加入伯吉斯試劑脫水得制得阿比特龍乙酸酯粗品；
[0014] 3)將阿比特龍乙酸酯粗品在乙醇做溶劑，氫氧化鈉條件下水解，制得17-(3-吡啶 基）-雄留-4,16-二烯-3 β -醇；
[0015] 4)將步驟3)制得的17_(3_批陡基）_雄留_4,16-二稀_3 β -醇重結(jié)晶；
[0016] 5)將步驟4重結(jié)晶過的17-(3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3 β -醇與乙?；?劑反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。
[0017] 上述步驟1)可以加入適量的氯化鋰以提高轉(zhuǎn)化率。
[0018] 所述反應(yīng)的原料醋酸去氫表雄酮和3-溴吡啶格氏試劑的投料摩爾比為 1 : 1-1. 5,優(yōu)選 1 : 1. 0-1. 1。
[0019] 醋酸去氫表雄酮和3-溴吡啶格氏試劑反應(yīng)的溫度為-10°C~15°C，優(yōu)選0°C。
[0020] 所述重結(jié)晶溶劑為異丙醇。
[0021] 所述乙?；噭榇姿狒?、乙酰氯中的一種。
[0022] 所述乙酰化反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷。
[0023] -種合成17-(3-吡啶基）_雄甾-4,16-二烯-3 β-醇醋酸酯的方法，采用如下步 驟：
[0024] 用2-碘代丙烷與鎂粉制得2-碘代丙烷格氏試劑，再與3-溴吡啶格氏交換，即得 3_溴吡啶格氏試劑；
[0025] 將醋酸去氫表雄酮溶于溶劑異丙醚中，降溫至0°C，滴加3-溴吡啶格氏試劑滴畢， 升至室溫反應(yīng)18h，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，除掉溶劑，用二氯甲烷萃取三次，合 并有機(jī)層，除掉二氯甲烷，制得阿比特龍乙酸酯粗品；
[0026] 將阿比特龍乙酸酯粗品溶于乙醇中，加入氫氧化鈉水溶液，室溫反應(yīng)2h后過濾， 濾餅用水洗滌至中性，干燥制得17-(3-吡啶基）_雄留-4,16-二烯-3 β -醇；
[0027] 17-(3-批陡基）_雄留_4,16-二烯_3 β -醇用異丙醇重結(jié)晶；
[0028] 將重結(jié)晶后的17-(3-吡啶基）_雄甾-4,16-二烯-3 β-醇加入二氯甲烷中，加入 適量三乙胺，在加入乙酰氯，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢，加水淬滅反應(yīng)，分液，用二氯甲烷萃 取水層，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，用正庚烷打漿，過濾，40°C干燥， 即得。
[0029] 技術(shù)效果：
[0030] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
[0031] 1、本發(fā)明采用2-碘代丙烷與鎂粉制得2-碘代丙烷格氏試劑，再與3-溴吡啶格氏 交換，制得3-鹵吡啶格氏試劑，再與醋酸去氫表雄酮，經(jīng)過縮合、脫水制得阿比特龍醋酸酯 粗品，再通過堿性條件下水解，重結(jié)晶，乙?；倪^程，制得高純度的阿比特龍醋酸酯，反應(yīng) 原料價廉易得，操作過程簡單，反應(yīng)條件溫和，設(shè)備要求低，易于規(guī)?；a(chǎn)，具有顯著性工 業(yè)應(yīng)用價值。
[0032] 2、本發(fā)明反應(yīng)步驟短，收率高，純度高達(dá)99. 3 %以上，終產(chǎn)物中17- (3-吡啶 基）-雄留-4,16-二烯-3 β -醇含量低于0. 1 %，單個雜質(zhì)小于0. 1 %。
[0033] 3、本發(fā)明沒有使用毒性大的原料，且使用的溶劑可以同步回收，符合綠色化學(xué)理 念。
[0034] 總之，采用本發(fā)明方法可更好地滿足工業(yè)化批量生產(chǎn)阿比特龍醋酸酯的要求，具 有顯著性工業(yè)應(yīng)用價值。
【具體實施方式】
[0035] 以下實施例只用于對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)說明，不能理解為對本發(fā)明 保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，應(yīng)當(dāng)可以做 出各種修改與變更。因此本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)視為所附的權(quán)利要求書所限定的范圍。本 發(fā)明所用原料均為市售產(chǎn)品。
[0036] 實施例1 :化合物Β合成
[0037]
[0038] 將30g(0. 091mol)化合物Α溶于300ml異丙醚中，降溫至0 °C，滴加 90. 5g(0. 100mol)3-溴吡