一種兩親性高分子聚合物及其制備方法、應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及高分子材料制備領(lǐng)域，具體而言，涉及一種兩親性高分子聚合物及其 制備方法、應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 兩親性高分子由于其獨(dú)特的分子，可以自行組裝形成多種形式的巨集體，如膠束、 微球，液晶、囊泡等。這些結(jié)構(gòu)聚集體具有包覆藥物分子的能力，同時(shí)具有優(yōu)良的膜滲透性， 在藥物載體的研究領(lǐng)域引起越來越多的關(guān)注。隨著結(jié)構(gòu)可控聚合物合成技術(shù)的應(yīng)用，極大 地豐富了兩親高分子的結(jié)構(gòu)，也賦予了高分子聚集體包括靶向性、溫度、pH敏感性等多種功 能性，進(jìn)一步豐富其在藥物傳遞領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。
[0003] 兩親性可降解高分子兼具有兩親性和可降解性的雙重特性，這類分子在具有兩親 高分子自組裝特性的同時(shí)又擁有可降解高分子低生理毒性，可控速率降解的性能，因而在 生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)良好的前景。
[0004] 目前現(xiàn)有技術(shù)中，改善聚合物親水性的方法主要是采用共聚、接枝等化學(xué)改性的 方法，比如"兩親性聚乳酸嵌段共聚物的制備及性能研究，劉健等，北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)（自然 科學(xué)版），2006,33(3)，53"，這篇文獻(xiàn)中是需要采用大分子引發(fā)劑的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合反 應(yīng)，要先合成大分子引發(fā)劑，而且原子轉(zhuǎn)移自由基聚合需在無水無氧環(huán)境中進(jìn)行，類似的技 術(shù)還有"Cai Q，Bei J Z，wang S G.Synthesis and properties of ABA-type triblock copolymers of p〇ly(glycolide-c〇-caprolactone)(A)and poly(ethylene glycol)(B) [J].P〇lymer，2002,43:3585"W&"KorhonenH，HelminenA，SeppalaJV.Synthesisof polylactides in the presence of co-initiators with different numbers of hydroxyl groups.Polymer,2001,42:7541"。"兩親性六臂星型端氨基PEG-PLGA的合成、表 征及膠束化行為，陳永霞等，高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，2013,34(4)，1014"以及"PEGylat edPLGA nanoparticles as protein carriers: synthesis preparation and biodistribution in rats.Li YP，Pei YY，Zhang XY，et al.J.Control.Release，2001，71，203"這兩篇報(bào)道 中，均需要采用親水高分子端基改性，制備具有氨基或羥基端基，并通過亞胺類化學(xué)試劑活 化聚乳酸羧基，再偶聯(lián)反應(yīng)獲得。
[0005] 可見現(xiàn)有技術(shù)中的改性方法絕大多數(shù)采用開環(huán)聚合、陰離子聚合、原子轉(zhuǎn)移自由 基聚合以及酸酐類縮合聚合等方法合成。這些活性聚合體系一般需要在苛刻的條件下實(shí) 現(xiàn)，比如低溫，無氧氣，無水或反應(yīng)活性物質(zhì)，使得產(chǎn)物分子很難有良好的可反應(yīng)官能基團(tuán)， 催化劑還會(huì)選擇一些具有一定生理毒性的重金屬化合物，常見的比如辛酸亞錫。另外操作 步驟普遍比較復(fù)雜，反應(yīng)路線長(zhǎng)，所需化學(xué)試劑種類多用量大，操作不方便，成本高。
[0006] 有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種兩親性高分子聚合物的制備方法，該制備方法采 用一步法即可對(duì)聚合物分子進(jìn)行改性，無需使用具有毒性的重金屬化合物作為催化劑，方 法簡(jiǎn)單，操作方便，反應(yīng)條件溫和，所用化學(xué)試劑少，成本低廉。
[0008] 本發(fā)明的第二目的在于提供一種采用上述兩親性高分子聚合物的制備方法制備 得到的兩親性高分子聚合物，該兩親性高分子聚合物具有非常低的細(xì)胞毒性、良好的生物 相容性，兼具有兩親性和可降解性的雙重特性，應(yīng)用范圍廣。
[0009] 本發(fā)明的第三目的在于提供一種該兩親性高分子聚合物的應(yīng)用，其在制備細(xì)胞毒 性較低的納米微球方面、生物材料表面改性以及生物載藥方面的應(yīng)用均有很好的應(yīng)用。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
[0011] 本發(fā)明實(shí)施例提供了一種兩親性高分子聚合物的制備方法，包括如下步驟：
[0012] 將待改性聚合物基體溶解于有機(jī)溶劑中，添加親水改性材料的醇溶液，40-80°C的 條件下恒溫反應(yīng)5-60min，得到聚合物溶液在水中透析后，冷凍干燥即可；
[0013] 其中，待改性聚合物基體包括聚乳酸、聚乳酸共聚物、聚羥基羧酸類聚合物、聚酯 類聚合物中的其中一種；
[0014] 親水改性材料包括聚乙二醇、聚多肽、聚乙烯亞胺、殼聚糖以及多胺類聚合物中的 其中一種。。
[0015] 現(xiàn)有技術(shù)中，對(duì)兩親性高分子聚合物的制備方法研究頗為廣泛，主要采用化學(xué)偶 聯(lián)以及大分子引發(fā)劑的方法進(jìn)行改性合成，但是這兩種方法均存在諸多缺陷，比如反應(yīng)條 件苛刻，不僅要低溫還要隔絕空氣、氧氣，另外需要采用具有一定生理毒性的重金屬化合物 作為催化劑催化反應(yīng)的進(jìn)行，對(duì)人類以及環(huán)境均有一定的危害。還有就是反應(yīng)路線長(zhǎng)，所需 化學(xué)試劑種類多用量大，無形之中提高了操作成本。為了解決以上出現(xiàn)的各種技術(shù)問題，本 發(fā)明提供了一種兩親性高分子聚合物的制備方法，只需簡(jiǎn)單的一步法即可改性合成目的產(chǎn) 物，不僅方法簡(jiǎn)單易操作，而且操作過程中所需的化學(xué)試劑種類少，也無需采用重金屬化合 物作為催化劑，綠色環(huán)保。最重要的在于，反應(yīng)條件比較溫和，制備得到的兩親性高分子聚 合物具有非常低的細(xì)胞毒性、良好的生物相容性，兼具有兩親性和可降解性的雙重特性，應(yīng) 用范圍廣。
[0016] 在本發(fā)明中，首先需要將待改性聚合物基體溶解于有機(jī)溶劑中，這樣溶解后充分 分散有利于后續(xù)改性的順利進(jìn)行，待改性聚合物基體包括聚乳酸、聚乳酸共聚物、聚羥基羧 酸類聚合物、聚酯類聚合物中的其中一種，優(yōu)選聚乳酸或聚乳酸共聚物，親水改性材料包括 聚乙二醇、聚多肽、聚乙烯亞胺、殼聚糖以及多胺類聚合物中的其中一種。
[0017] 當(dāng)待改性聚合物基體選擇聚乳酸或聚乳酸共聚物時(shí)，分子量上聚乳酸的重均分子 量最好小于50000,聚乳酸共聚物的重均分子量最好小于80000,這樣待改性聚合物的各方 面性能均有了質(zhì)量的保證。也就相應(yīng)的提高了改性后的兩親高分子聚合物的性能，因?yàn)槿?果最終產(chǎn)物分子量過大，會(huì)影響其使用性能，作為生物載藥材料時(shí)緩釋速度比較慢，降解的 時(shí)間會(huì)拖長(zhǎng)。
[0018] 另外，親水改性材料為聚乙烯亞胺時(shí)，則聚乳酸共聚物與聚乙烯亞胺兩者按照重 復(fù)單元乳酸與乙烯亞胺的摩爾比10-30:1的比例反應(yīng)，優(yōu)選20:1，聚乳酸與聚乙烯亞胺兩者 按照重復(fù)單元乳酸與乙烯亞胺的摩爾比10-30:1的比例反應(yīng)，優(yōu)選20:1，在這樣的原料配比 控制下，可以達(dá)到很好的的改性效果。
[0019] 反應(yīng)條件的工藝參數(shù)控制上，反應(yīng)溫度為40-80°C，反應(yīng)時(shí)間為5-60min，優(yōu)選的反 應(yīng)溫度控制在50-60°C，反應(yīng)時(shí)間控制在20-40min，反應(yīng)溫度不能太高，否則會(huì)影響改性后 的兩親高分子聚合物的性能，反應(yīng)溫度太低則達(dá)不到改善親水性的效果，同樣反應(yīng)時(shí)間也 是需要控制在適宜的范圍內(nèi)。
[0020] 最后，反應(yīng)結(jié)束獲得聚合物溶液在水中透析，最好采用透析膜截留重均分子量在 10000以下的未反應(yīng)的小分子物質(zhì)后，再進(jìn)行冷凍干燥，因?yàn)樵诜磻?yīng)過程中會(huì)產(chǎn)生小分子乳 酸或低分子聚乳酸，如果含量過大會(huì)影響產(chǎn)物的親水性能。
[0021] 制作得到的兩親性高分子聚合物可以進(jìn)一步制作成納米微球，比如聚乳酸-聚乙 烯亞胺納米微球的制備方法主要過程為：
[0022] 將聚乳酸-聚乙烯亞胺聚合物溶解在丙酮中，然后將去離子水逐滴滴加入上述溶 液中，通過減壓去除溶劑丙酮，獲得定量濃度的聚合物粒子分散液，在不加乳化劑或分散劑 情況下，可直接獲得窄粒徑分布、粒徑約150nm左右，表面富含氨基(正電荷)的聚合物微球。
[0023] 本發(fā)明通過上述方法制得的兩親性高分子聚合物具有非常低的細(xì)胞毒性、良好的 生物相容性，兼具有兩親性和可降解性的雙重特性，為低成本制備出高質(zhì)量的產(chǎn)品提供了 可靠的途徑，具有一定的借鑒意義。所得到的兩親性高分子聚合物在制備細(xì)胞毒性較低的 納米微球方面、生物材料表面改性以及生物載藥方面具有很好的應(yīng)用。
[0024] 現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
[0025] (1)本發(fā)明實(shí)施例提供了兩親性高分子聚合物的一步合成方法，實(shí)現(xiàn)了能在溫和 條件下合成兩親高分子，比如常溫常壓，使得可降解兩親高分子的低成本產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)成為 了可能，值得后續(xù)借鑒應(yīng)用，提供了可參考的工藝路徑；
[0026] (2)本發(fā)明的改性的合成方法無需使用具有毒性的重金屬化合物作為催化劑、方 法簡(jiǎn)單、操作方便、反應(yīng)條件溫和，所用化學(xué)試劑少，成本低廉，而且雖然步驟簡(jiǎn)單，但是從 原料到具體工藝條件均有嚴(yán)格的要求，原料之間的摩爾比以及具體的操作溫度、操作時(shí)間 需要在適宜的范圍內(nèi)，才能使得制備出的兩親性高分子聚合物具有很好的性能，本發(fā)明的 這種工藝方法尚屬首創(chuàng)，現(xiàn)有技術(shù)中沒有任何記載；
[0027] (3)本發(fā)明的一步合成兩親性高分子聚合物的方法非常值得后續(xù)借鑒，為兩親性 高分子聚合物合成領(lǐng)域提供了一種新的快速簡(jiǎn)單的合成方法，關(guān)鍵成本低投資少，適于工 業(yè)化批量生產(chǎn)應(yīng)用。
【附圖說明】
[0028] 為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，以下將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn) 有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹。
[0029] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例一的PEI-PLGA和PLGA的XPS譜圖；
[0030]圖2為本發(fā)明實(shí)施例不同反應(yīng)時(shí)間制備得到的PEI-PLGA溶液的表面電位圖；
[0031]圖3為本發(fā)明實(shí)施例二的PEI-PLGA粒子不同濃度的細(xì)胞毒性圖；