用于在預(yù)防和/或治療多動性運(yùn)動障礙中使用的治療劑的制作方法
【專利說明】用于在預(yù)防和/或治療多動性運(yùn)動障礙中使用的治療劑
[0001] 本發(fā)明涉及已知治療劑的第二醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥。特別地，本發(fā)明涉及具有通過包含至 少一個氮或氧原子的（C 4-C7)烷基鏈連接的兩個芳族碳環(huán)的治療劑，其用于在預(yù)防和/或治 療多動性運(yùn)動障礙中使用。
【背景技術(shù)】
[0002] 運(yùn)動障礙是一組中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和/或疾病，其中運(yùn)動的控制隨著強(qiáng)、肌肉塊體 和活動的機(jī)械范圍的相對保持而改變。它們包括涉及要么過量的運(yùn)動要么涉及缺乏隨意 (voluntary)和自發(fā)運(yùn)動的那些疾病。因此，運(yùn)動障礙可以被分為運(yùn)動過度(hyperkinesia) (過量運(yùn)動）、運(yùn)動障礙(dyskinesia)(非自然運(yùn)動）、運(yùn)動減少(hypokinesia)(缺乏運(yùn)動)和 異常非隨意運(yùn)動（abnormal involuntary movement) 〇
[0003] 多動性運(yùn)動障礙(hyperkinetic movement disorder)(也稱為運(yùn)動過度）暗示可 以導(dǎo)致過量運(yùn)動(正?；蚧虍惓＿\(yùn)動，或這二者的組合)的肌肉活動增加。多動性運(yùn)動（高動 力性運(yùn)動，hyperkinetic movement)可以被定義為特征在于過度重復(fù)性或散發(fā)性的非隨意 運(yùn)動的寬泛系列的運(yùn)動障礙。最經(jīng)常的運(yùn)動過度癥狀尤其是共濟(jì)失調(diào)(ataxia)、手足徐動 癥（athetosis)、舞蹈癥（chorea)、肌張力失常（肌張力障礙，dystonia)、投擲癥 (ballismus)、半面痙攣（hemifacial spasm)、肌陣攣(myoclonus)、刻板癥（stereotypes)、 遲發(fā)性肌張力失常（tardive dystonia)、抽搐（tic)和震顫（tremor)。運(yùn)動可以是有節(jié)奏 的、離散的、重復(fù)的和/或隨機(jī)的。這些障礙的具體發(fā)病機(jī)制是多樣的，雖然許多多動性運(yùn)動 是基底核-丘腦皮層電路的不當(dāng)調(diào)節(jié)的結(jié)果。
[0004] 每種病癥的特征可以為一種或多種運(yùn)動過度性運(yùn)動多動性運(yùn)動作為突出癥狀，例 如在病癥如亨廷頓?。℉untington's disease)、遲發(fā)性運(yùn)動障礙（tardive dyskinesia)和 圖雷特綜合征(Tourette syndrome)中。
[0005] 亨廷頓病(HD)是顯性遺傳的神經(jīng)變性遺傳性病癥，其影響肌肉協(xié)調(diào)性并且導(dǎo)致認(rèn) 知下降和精神問題。HD是由于在編碼亨廷頓蛋白的基因中的突變所致，并且其是被稱為舞 蹈癥的異常非隨意扭體運(yùn)動的最常見遺傳病因，這是為什么該疾病用來被稱為亨廷頓舞蹈 癥(Huntington ' s Chorea)。因此，術(shù)語"亨廷頓病"和"亨廷頓舞蹈癥"具有相同的含義并且 可互換使用。HD中最顯著的早期效果是在被稱為新紋狀體的基底核的一部分中，該基底核 由尾狀核和殼核(putamen)組成。該疾病的癥狀可以在個體之間變化，但是通?？深A(yù)見地發(fā) 展。最早期癥狀通常是不明顯的情緒或認(rèn)知問題，接著是總體缺乏協(xié)調(diào)和不穩(wěn)定步態(tài)。在該 疾病的晚期，不協(xié)調(diào)、不平穩(wěn)的身體運(yùn)動變得更加明顯，伴隨心智能力的下降以及行為和精 神問題。身體能力逐漸受阻直到協(xié)調(diào)的運(yùn)動變得非常困難，并且心智能力通常下降為癡呆 (dementia)。盡管病理學(xué)的遺傳基礎(chǔ)是眾所周知的，但是對于HD還沒有治愈方法?，F(xiàn)有技術(shù) 中公開的藥理學(xué)和非藥理學(xué)治療集中在使該疾病的癥狀最少，主要集中在緩解與HD相關(guān)的 多動性運(yùn)動。
[0006] 圖雷特綜合征(TS)是一種神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，其通過通常在兒童時期開始的發(fā)動蛋白 和聲音或語音抽搐顯現(xiàn)，并且通常伴隨一些并存的行為問題如強(qiáng)迫癥（obsessive- compulsive di sorder)或注意缺陷多動癥（at tent ion-defi ci t hyperactivity disorder)。抽搐定義為非隨意的、突然的、快速的、復(fù)發(fā)的、非韻律的運(yùn)動(運(yùn)動抽搐)和發(fā) 聲（聲音或語音抽搐KTS的病因仍然是未知的，但是該病癥看起來在大多數(shù)患者中是遺傳 性的，如通過早期家族研究顯示的。雖然來自影響神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)成像研究的初步證據(jù)表 明在皮質(zhì)-紋狀體-皮質(zhì)-正面電路內(nèi)的多巴胺能通路的功能障礙起主要作用，但是關(guān)于與 抽搐發(fā)展和表達(dá)相關(guān)的準(zhǔn)確腦機(jī)制知道得很少。TS的治療包括藥物療法和認(rèn)知行為治療。
[0007]遲發(fā)性運(yùn)動障礙(TD)是特征在于非隨意的、重復(fù)的身體運(yùn)動的病癥，并且是用多 巴胺受體-阻斷劑治療的結(jié)果。受典型TD影響的主要部位是面部，特別是口腔周圍，典型地 被稱為口腔-面頰-面部運(yùn)動障礙。與嘴部相比，四肢和軀干較不經(jīng)常受影響。TD綜合征趨于 出現(xiàn)在治療過程的后期，因此有術(shù)語遲發(fā)性。當(dāng)患者服用這些藥物時或停止治療之后的時 間段內(nèi)，這些癥狀可能出現(xiàn)。
[0008]下肢不寧綜合征(restless legs syndrome) (RLS)特征在于下肢的強(qiáng)烈、疾病不 明確的不適或感覺遲鈍，其在長時間休息期間出現(xiàn)，或在患者昏昏欲睡和試圖入睡時(尤其 是在夜晚）出現(xiàn)。最常見的相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥是鐵缺乏，雖然也有證據(jù)表明，在許多（如果不是大 多數(shù))患者中該病癥是作為常染色體顯性遺傳傳遞。
[0009] 威爾遜病(Wilson's disease)是表現(xiàn)為肝硬化(hepatic cirrhosis)和基底核受 損的銅代謝的先天性障礙。該病況是由于威爾遜病蛋白（ATP7B)基因中的突變所致，并且該 病癥在約40%的患者中的初始表現(xiàn)是神經(jīng)癥狀。大腦中的病理異常主要在基底核中，具有 殼核和尾狀核的空洞性壞死，與神經(jīng)元損失、軸索變性和星形細(xì)胞增生相關(guān)。此外，存在皮 質(zhì)萎縮。
[0010]現(xiàn)有技術(shù)中公開的多動性運(yùn)動障礙的藥理學(xué)癥狀治療中的一種是基于施用囊泡 單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(VMAT2)的抑制劑。在紋狀體中，VMAT2主要將多巴胺從細(xì)胞溶質(zhì)運(yùn)輸?shù)絹碜?多巴胺能神經(jīng)元的突觸囊泡中，保護(hù)其免于在氧自由基存在下的自動氧化。因此，VMAT2的 抑制減少了多巴胺到突觸囊泡中的吸收，導(dǎo)致總多巴胺的總體減少。
[0011] 具體地，丁苯那嗪（（SS，RR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，I Ib-六氫-吡 啶并[2，l-a]異喹啉-2-酮)是一種單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白VMAT2的選擇性抑制劑，其阻斷多巴胺至突 觸前神經(jīng)元囊泡的運(yùn)輸，削弱其釋放至突觸間隙。丁苯那嗪是一種VMAT2的可逆抑制劑，而 且是被批準(zhǔn)的用于與亨廷頓病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙和圖雷特綜合征相關(guān)的舞蹈癥的癥狀治療 以及用于癥狀如偏側(cè)投擲癥(hemibal Iismus)的藥物。
[0012] 不幸的是，丁苯那嗪具有差的和易變的生物利用度，還大量地通過首過代謝 (first-pass metabolism)被代謝。此外，由于抑郁癥(depression)和自殺率增大，以及引 起帕金森病（Parkinsonism)和神經(jīng)安定藥惡性綜合征（Neuro leptic Malignant Syndrome)的潛力，丁苯那嗪具有黑盒子警告。
[0013] 雖有在過去投入的所有研究工作，但是多動性運(yùn)動障礙的預(yù)防和/或治療遠(yuǎn)不能 令人滿意。因此，對于那些病癥的安全和有效治療存在高度未滿足的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 發(fā)明人已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，式(I)的化合物可以預(yù)防或改善多動性運(yùn)動障礙。如在以 下實(shí)例中顯示的，本發(fā)明的化合物已被鑒定為VMAT2抑制劑，與用于治療以上提及的病癥的 市售活性成分丁苯那嗪相比，表現(xiàn)出類似的VMAT2抑制值。因此，式（I)的化合物在預(yù)防和/ 或治療多動性運(yùn)動障礙中具有有效活性。
[0015] 本發(fā)明的實(shí)施方案可以應(yīng)用于涉及與運(yùn)動過度相關(guān)的不希望的和過量的運(yùn)動的 所有癥狀。本發(fā)明還涉及從運(yùn)動過度演變的初期至晚期。
[0016] 因此，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或它們的藥用鹽：
[0017]
[0018] 其用于在預(yù)防和/或治療一些多動性運(yùn)動障礙中使用;其中=R1選自由以下各項(xiàng)組 成的組:H、CH3和CF 3;R2選自由以下各項(xiàng)組成的組:H、OH和CH3;R3是H或-CH 2CH2Cl;R4是H或 CH3; Ar選自由以下各項(xiàng)組成的組：1-萘基、苯基和3，4-二甲氧基苯基;X是CH2或0;并且m和η 是選自0和1的整數(shù);條件是:Ri是CH3，R2是0H，R3是H，R4是H，Ar是3，4 -二甲氧基苯基，X是0，m 是1并且η是1;或者Ri是CF3，R2是H，R3是H，R4是CH3，Ar是I -蔡基，X是CH2，m是0并且η是0;或者 Ri是H，R2是CH3，R3是-QfeQfeCl，R4是H，Ar是苯基，X是0，m是0并且η是0。
[0019] 式（I)的化合物是：貝凡洛爾（bevantolol)、西那卡塞（cinacalcet)和酸節(jié)明 (phenoxybenzamine)〇
[0020] 貝凡洛爾是通常用于具有式（IA)的CAS RN 59170-23-9的（RS)-[2-(3,4-二甲氧 基苯基）乙基][2-羥基_3_( 3-甲基苯氧基)丙基]胺的名稱。
[0021]
[0022]其是已經(jīng)顯示出對α腎上腺素受體也具有激動劑和拮抗劑兩種效應(yīng)的β_1腎上腺 素受體詰抗劑。其用于治療心絞痛(angina pectoris)和高血壓(hypertension)。
[0023] 西那卡塞是通常用于具有式（IB)的CAS RN 226256-56-0的（R)N-[1-(1-萘基）乙 基]-3-[3_(二氟甲基)苯基]丙烷-1-胺的名稱。
[0024]
[0025] 其是充當(dāng)通過在甲狀旁腺主細(xì)胞的表面上表達(dá)的鈣敏感受體的變構(gòu)活化的擬鈣 劑的活性成分。其已被安全地施用至人用于治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism)和甲狀旁腺腺癌（parathyro