褪黑素滴丸的制法和用法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 發(fā)明涉及一種新的藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]褪黑素(美拉托寧，melatonin)有改善睡眠的作用，作用部位在腦。但是，目前國內(nèi)生產(chǎn)和使用的褪黑素制劑如口服液、膠囊等，吞服給藥后先經(jīng)消化代謝，有首過效應(yīng)，褪黑素不能全部快速入腦起效。褪黑素含片雖可避免首過效應(yīng)，但是國外產(chǎn)品，國內(nèi)沒有生產(chǎn)。在我國，滴丸制劑技術(shù)成熟，其基本要求參見《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄IH丸劑項下的滴丸。滴丸除了可以吞服給藥外，含化給藥可使藥物經(jīng)口腔黏膜吸收，避免首過效應(yīng)。如復(fù)方丹參滴丸、速效救心丸等都要求含化使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明針對國內(nèi)沒有含化給藥的褪黑素制劑現(xiàn)狀，提供了含化給藥的褪黑素滴丸。該制劑含化給藥使褪黑素直接經(jīng)口腔黏膜吸收，避免首過效應(yīng)，因而具有起效快、生物利用度高的特點。
[0004]褪黑素滴丸的制備技術(shù)方案和用藥方法如下:
步驟I將褪黑素細粉加入到聚乙二醇400 (PEG400)中充分溶解；步驟2將聚乙二醇6000 (PEG6000)加熱到熔融，加入到將步驟I所得溶液中，攪拌均勻；步驟3將步驟2所得混合物保持熔融狀態(tài)轉(zhuǎn)移到保溫容器中，逐滴滴入攝氏0°c (冰水浴)的冷凝液(如液體石蠟、植物油、甲基硅油等)中，得到褪黑素滴丸。所制得的滴丸每丸重0.01~0.09克(即10~90毫克)，每丸含褪黑素1.0-6.0毫克。
[0005]用藥方法:臨睡前10~60分鐘將相當于褪黑素1.0-6.0毫克的褪黑素滴丸一?；驇琢：诳谥校匀蝗诨缶蛯?。
[0006]本發(fā)明的有益效果是:克服了褪黑素口服液或褪黑素膠囊口服給藥的首過效應(yīng)，使藥物在含化時經(jīng)口腔黏膜快速吸收入腦，能以較小的藥物劑量快速實現(xiàn)縮短入睡時間、改善睡眠的目的。
【附圖說明】
圖1是褪黑素對照品的高效液相色譜圖；圖2是褪黑素滴丸的高效液相色譜圖
【具體實施方式】
[0007]以每丸重30毫克，每丸含褪黑素1.0毫克的褪黑素滴丸為例，給出一種褪黑素滴丸的制備方法和用藥方法:
處方:
褪黑素1.0克 PEG4006.0 克
PEG600023.0 克
共計30.0克
制法:取褪黑素細粉1.0克，加PEG400 6.0克，充分攪拌使溶解;另取PEG6000 23.0克，在水浴上加熱使熔融，加到褪黑素細粉的PEG400溶液中，攪拌，混勻。將此混合物為原料置滴丸機中，保持溫度65±2°C，按每丸重30毫克逐滴滴入冰水浴的液體石蠟中冷凝。取出后在約25°C室溫中用濾紙吸干滴丸表面的液體石蠟，即得。
[0008]所得褪黑素滴丸應(yīng)使用密封容器貯存在室溫中。
[0009]所得褪黑素滴丸的重量差異和溶散時限應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄I H丸劑項下的標準，即:【重量差異】取供試品20例，精密稱定總重量，求得平均丸重后，再分別精密稱定各丸的重量。每丸重量與平均丸重相比較，按重量差異限度±15%的規(guī)定，超出重量差異限度的滴丸不得多于2丸，并不得有I丸超出限度I倍?！救苌r限】用《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄X A崩解時限檢查法規(guī)定的裝置，不銹鋼絲網(wǎng)的篩孔直徑為0.425毫米，取供試品6粒，按規(guī)定的方法檢查，在30分鐘內(nèi)全部溶散。
[0010]用高效液相色譜技術(shù)的外標法測定褪黑素滴丸中褪黑素的含量，每丸含褪黑素應(yīng)為標示劑量(I毫克)±10%。高效液相色譜的條件是:C18反相色譜柱(5ymX25cm)，乙腈-水(1:1)為流動相，檢測波長223nm。在此條件下得到褪黑素對照品的高效液相色譜圖(圖1，見說明書附圖)和褪黑素滴丸的高效液相色譜圖(圖2，見說明書附圖)。
[0011]按照《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則項下藥物制劑長期試驗方法，將3批褪黑素滴丸放置在25°C ±2°C環(huán)境的密封容器中，經(jīng)3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月和36個月取樣，觀察褪黑素滴丸的性狀、測定褪黑素滴丸的溶散時限、測定滴丸中褪黑素的含量。結(jié)果表明，褪黑素滴丸未見老化，性狀沒有改變；滴丸溶散時限合格；滴丸中褪黑素穩(wěn)定，未見含量降低。
[0012]用藥方法:每天I次，取本品3粒，臨睡前20分鐘置舌下含化。
【主權(quán)項】
1.褪黑素(美拉托寧，melatonin)滴丸的制備方法，包括如下步驟:步驟I將褪黑素細粉加入到聚乙二醇400 (PEG400)中充分溶解；步驟2將聚乙二醇6000 (PEG6000)加熱到熔融，將步驟I所得溶液加入到熔融的PEG6000中，攪拌均勻；步驟3將步驟2所得混合物保持熔融狀態(tài)轉(zhuǎn)移到保溫容器中，逐滴滴入攝氏(TC (冰水浴)的冷凝液(如液體石蠟、植物油、甲基硅油等)中，得到褪黑素滴丸。2.所制得的滴丸每丸重0.01-0.09克(S卩10~90毫克)，每丸含褪黑素1.0-6.0毫克。3.褪黑素滴丸用藥方法:臨睡前10~60分鐘將褪黑素滴丸一?；驇琢：诳谥?，待自然融化后就寢。
【專利摘要】本發(fā)明針對國內(nèi)沒有含化給藥的褪黑素制劑現(xiàn)狀，制備了含化給藥的褪黑素滴丸。所制得的滴丸每丸重0.01~0.09克（即10~90毫克），每丸含褪黑素1.0~6.0毫克。用藥方法是：臨睡前10~60分鐘將褪黑素滴丸一?；驇琢：诳谥?，待自然融化后就寢。本發(fā)明克服了褪黑素口服液或褪黑素膠囊口服給藥的首過效應(yīng)，能以較小的藥物劑量快速實現(xiàn)改善睡眠的目的。按照本發(fā)明制備的褪黑素滴丸的性狀、溶散時限、穩(wěn)定性等指標符合中國藥典對滴丸的相關(guān)要求。
【IPC分類】A61P25/20, A61K47/34, A61K9/20, A61K31/4045
【公開號】CN105663061
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】劉佳迪
【申請人】劉佳迪
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年11月16日