一種鹽酸普拉格雷化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥研究領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸普拉格雷化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 2009年2月，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了由第一 -H共和EliLilly兩公司共同開發(fā)的一個(gè) 口服抗血小板新藥普拉格雷（prasugrel)，用于預(yù)防已接受急診和將進(jìn)行延遲經(jīng)皮冠脈干 預(yù)術(shù)的急性冠脈綜合征患者的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成（atherot虹ombosis)事件。送是 普拉格雷在全球范圍內(nèi)首次獲得批準(zhǔn)。
[0003] 普拉格雷為一新的口服有效喔吩并化巧類藥物。與氯化格雷一樣，普拉格雷也是 一個(gè)無活性的前體藥物，需經(jīng)細(xì)胞色素 P450酶系代謝轉(zhuǎn)化至活性代謝物后才能不可逆地 抑制血小板上的P2Y12二磯酸腺巧受體。普拉格雷的療效優(yōu)于氯化格雷，送可W其藥動(dòng)學(xué) 性質(zhì)改善得到解釋：普拉格雷具有更高的前體藥物至活性代謝物轉(zhuǎn)化率W及更高的生物利 用度，所W起效更快并能降低個(gè)體間的療效差異，更大程度地降低主要缺血性必血管事件 發(fā)生率。
[0004] 普拉格雷是新一代強(qiáng)效喔蔥并化巧類抗血小板藥。通過對(duì)健康志愿者的觀察及在 穩(wěn)定性必絞痛和急性冠狀動(dòng)脈綜合征介入手術(shù)中應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其比氯化格雷有更快更強(qiáng)更持 久的抗血小板作用，能顯著減少缺血事件的發(fā)生率，但出血的危險(xiǎn)性有所增加。在臨床使用 中應(yīng)注意識(shí)別血栓局?；颊吆统鲅L(fēng)險(xiǎn)局危人群。
[0005] 2009年7月10日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA)發(fā)布聲明，允許抗血小板藥普拉格 雷（prasugrel)用于降低經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中的血栓風(fēng)險(xiǎn)。
[000引 DA必血管和腎臟藥物咨詢委員會(huì)一致認(rèn)為該藥的獲益超出了其風(fēng)險(xiǎn)，并支持批準(zhǔn) 普拉格雷。鹽酸普拉格雷是禮來公司和第一制藥H共株式會(huì)社共同研發(fā)的喔吩并化巧類 藥。它通過了歐洲委員會(huì)的許可。在歐洲，該藥W商品名Efient出售。
[0007] 與本發(fā)明相關(guān)的普拉格雷的文獻(xiàn)公開有；W02014092589、CN103772408、 CN103012427.W02013010502.CN102838618.W0201217503U JP2012180280.W02012023145. EP2409689. CZ302833. W02011124124. W02011127300. W02011092720. W02011057593. W02011057592. W02011052500. W020 11052499. W02011004392. W02010137613. W02010070677、CN101177430、W02008000418、W02007114526 和 W02004098713。但送些文獻(xiàn) 均與本發(fā)明的實(shí)質(zhì)貢獻(xiàn)和內(nèi)容不同。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種鹽酸普拉格雷化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0009] 上述化合物，在2 0為7. 3,14. 7,16. 6,18. 3, 26. 0處有X射線衍射峰。
[0010] 上述化合物，具有與附圖1類似的X射線衍圖譜。
[0011] 上述化合物，具有與附圖2類似的差熱分析圖譜。
[0012] 上述化合物，可W用于制備片劑、膠囊、顆粒劑、注射液和凍干粉針制劑。
[0013] 本發(fā)明的另一目的是在于提供一種藥物組合物，其包含上述化合物W及藥學(xué)上可 接受的輔料。
[0014] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物在制備必腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述藥物組合物在制備必腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
[0016] 上述的化合物可W與藥學(xué)上可接受的輔料或載體，如口服制劑常用輔料，注射劑 常用輔料等一起，制備成口服制劑如片劑、膠囊、顆粒劑，注射劑如注射液、凍干粉針等制劑 形式。
【附圖說明】
[0017] 圖1是本發(fā)明實(shí)施例1的鹽酸普拉格雷晶型的粉末X射線衍射圖；
[0018] 圖2是本發(fā)明實(shí)施例1的鹽酸普拉格雷晶型的DSC圖；
【具體實(shí)施方式】
[0019] W下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可W更好地理解 本發(fā)明，但該實(shí)施例并不W任何形式限制本發(fā)明的范圍。
[0020] 實(shí)施例1-鹽酸普拉格雷的制備
[0021] 向反應(yīng)蓋中加入2. 2公斤普拉格雷游離堿，7. 7升的己酸己醋，攬拌加熱至約 5(TC，溶解澄清。停止加熱，緩慢攬拌降溫至25 + 5C，保溫?cái)埌璞龋闉V。濾餅用己離/己 醇（0.5升/1升）打漿，再用己醇漂洗化X2次，抽干，濕重約1.6公斤。45 + 5C真空干燥 12小時(shí)W上，得普拉格雷游離堿精品約1. 3公斤。
[0022] 另取反應(yīng)蓋，加入1. 20公斤上述所得普拉格雷游離堿精品和12升含10%目-薇 帰的丙麗（重量比），升溫至約3(TC攬拌溶解。抽濾，濾紙用化含10%目-薇帰的丙麗（重 量比）漂洗，合并濾液，倒入潔凈的反應(yīng)蓋內(nèi)。繼續(xù)升溫至4(TC，開始滴加200g濃鹽酸（約 10分鐘）。保溫40°C攬拌1小時(shí)。保持40°C繼續(xù)滴加150克濃鹽酸（約1小時(shí)）。滴畢后 保溫析晶2小時(shí)。抽濾，濾餅用丙麗漂洗0.化X 2次，抽干，35C真空干燥12小時(shí)W上，產(chǎn) 量約為1.2公斤。
[0023] 粉末X射線衍射；使用化-K福射，鹽酸普拉格雷的X-ray射線粉末衍射狂RPD)圖 譜見附圖1。
[0024] 差示掃描量熱分析；鹽酸普拉格雷的差示掃描量熱分析圖譜見附圖2。
[00巧]實(shí)驗(yàn)例1-原料代謝和藥效
[0026] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；雄性Wistar大鼠32只，體重200~230g，購(gòu)于四川大學(xué)。
[0027] 實(shí)驗(yàn)方法；大鼠隨機(jī)分為4組，每組8只，常規(guī)條件飼養(yǎng)，自由飲水，禁食1化后，每 組分別用固體灌胃器給予鹽酸普拉格雷（實(shí)施例1)，劑量為25、50、100和150mg 'kg 1。取 血時(shí)間點(diǎn)；于給藥前及給藥后5、15、30分鐘和1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48小時(shí)由眼球后 靜脈叢取血300-500微升，置肝素化化管中。
[0028] 處理樣品方法：肝素抗凝靜脈血于室溫5000轉(zhuǎn)/分鐘離必10分鐘，取血漿100微 升，加入己酸己醋1300微升，縱潤(rùn)振蕩3分鐘，14000轉(zhuǎn)/分鐘離必10分鐘，取上層有機(jī)相 1200微升，氮?dú)鈸]干。用含水40微升、甲醇40微升和己臘20微升的混合液100微升溶解 殘留物，縱潤(rùn)振蕩1分鐘后，13400轉(zhuǎn)/分鐘離必1分鐘。取上清液20微升進(jìn)行HPLC檢測(cè)。
[0029] 大鼠灌胃給予實(shí)施例1后，血中代謝產(chǎn)物（普拉格雷活性代謝物R，CAS; 204204-73-9)在6-7小時(shí)達(dá)到峰值。大鼠血小板聚集率邸50為0. 35mg ? kg 1。
[0030] 實(shí)驗(yàn)例2-原料的穩(wěn)定性考察
[00引]本發(fā)明進(jìn)行了實(shí)施例1的6個(gè)月的加速試驗(yàn)（40°C ±2°C，75% ±5% RH)，6個(gè)月 長(zhǎng)期試驗(yàn)（3(TC ±2°C，65% ±5% RH)。對(duì)于實(shí)施例1將繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性考察，， 考察指標(biāo)均包括性狀、比旋度、酸值、水分、有關(guān)物質(zhì)、含氯量及含量。
[0032]
[0033]
[0034] .加速試驗(yàn)
[0035] 包裝；藥用低密度聚己帰袋內(nèi)包裝，加干燥劑后外套鉛塑復(fù)合膜袋
[0036] 考察條件；4(TC ±2°C，75% ±5% RH
[0037] 表-3鹽酸普拉格雷加速試驗(yàn)結(jié)果（40°C ±2°C，75% ±5% RH) 「003引
[0039」.期i式驗(yàn)
[0040] 表-4鹽酸普拉格雷長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果（30°C ±2°C，60% ±5% RH)
[0041]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸普拉格雷化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于在2 Θ為約7. 3,14. 7,16. 6,18. 3, 26. 0 處有X射線衍射峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于具有與附圖2類似的差熱分析圖譜。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于可以用于制備片劑、膠囊、顆粒劑、注射 液和凍干粉針制劑。5. -種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物及藥學(xué)上可接 受的輔料。6. 權(quán)利要求1-4的化合物或權(quán)利要求5所述藥物組合物在制備心腦血管疾病藥物中的 應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸普拉格雷化合物。普拉格雷是新一代強(qiáng)效噻蒽并吡啶類抗血小板藥。通過對(duì)健康志愿者的觀察及在穩(wěn)定性心絞痛和急性冠狀動(dòng)脈綜合征介入手術(shù)中應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其比氯吡格雷有更快更強(qiáng)更持久的抗血小板作用，能顯著減少缺血事件的發(fā)生率，但出血的危險(xiǎn)性有所增加。在臨床使用中應(yīng)注意識(shí)別血栓高危患者和出血風(fēng)險(xiǎn)高危人群。
【IPC分類】C07D495/04, A61K31/4365, A61P7/02, A61P9/00
【公開號(hào)】CN105669696
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】林凡程, 汪東海, 萬華, 范俊邁, 馮衛(wèi), 任東
【申請(qǐng)人】四川海思科制藥有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2014年11月21日