N-(4-氯-2-羥基-3((3s)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-n’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氫溴酸鹽的制作方法
【專利說明】N- (4-氯-2-哲基-3 ((3S) -3-脈暗基橫醜基)苯基)-N ' - (3-氣- 2-甲基苯基)服的氨漠酸鹽 發(fā)明領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及N-(4-氯-2-徑基-3((3S)-3-贓晚基橫酷基)苯基)-N'-(3-氣-2-甲基 苯基)脈的新型氨漠酸鹽，含有所述化合物的組合物、組合產(chǎn)品和藥物，W及所述化合物的 制備方法。本發(fā)明還設(shè)及所述化合物、組合產(chǎn)品、組合物和藥物在治療CXCR2括抗劑所指示 的疾病或狀況上的用途。
[0002] 發(fā)明背景 CXCR2是經(jīng)充分表征的、針對多個趨化因子的G蛋白偶聯(lián)受體，所述多個趨化因子共享 Glu-Leu-Arg(ELR)基序，其包括白細(xì)胞介素8( IL-8，CX化8) W及受生長調(diào)節(jié)的致癌基因 α、β 和丫化Κ〇α、β、丫或CX化1、2、3)，所述受生長調(diào)節(jié)的致癌基因設(shè)及將中性粒細(xì)胞聚集到損傷 部位[Reutershan, J. (2006) Drug News Perspect 19:615-623] 〇CXCR2主要在中性粒細(xì) 胞(PMN)上表達(dá)，但也可在其它白細(xì)胞（如單核細(xì)胞）上表達(dá)。在人類臨床前（研究）中已表 明，CXCR2的括抗作用能有效阻斷PMN響應(yīng)于刺激(如LPS、香煙煙霧或暴露于臭氧)而聚集到 肺部[Thatcher TH (2005) Am Jour Phys Lung Cell Mol Phys 289:L322-L328; Reutershan J (2006) J Clin Invest 116:695-702;Holz 0,趾alilieh S, Ludwig- Sengpiel A, Watz H, Stryszak P, Soni P, Tsai M, Sadeh J, Magnussen H.SCH527123, a novel CXCR2 antagonist, inhibits ozone-induced neutrophilia in healthy subjects .Eur Respir J 2010 ; 35:564-570；Lazaar AL, Sweeney LE, MacDonald AJ, Alexis NE,畑en C, Tal-Singer R.SB-656933, a novel CXCR2 selective 曰nt曰gonist, inhibits ex vivo neutrophil 曰ctiv曰tion 曰nd ozone- induced airway inflammation in humans .Br. J. Cl in . Pharmacol.72:282-293 (2011)]dCXCR2與其各種趨化因子配體間的相互作用的選擇性掉抗作用為減少導(dǎo)致多種疾 病進(jìn)展的潛在炎癥提供了可能的策略[Chapman RW，Phillipsa JE，Hipkina民W， Currana AK, Lundella D 和 Fine JS.CXC民2 antagonists for the treatment of pulmo打過ry dise過se。
[0003] Pharmacol.Ther.2009; 121(1): 55-68]，正如在對呼吸道疾病患者的初步研究 中所證實(shí)的（Nair P, Gaga M, Zervas E, Alagha K, Hargreave FE, O'Byrne PM, Stryszak P, Gann L, Sadeh J, Chanez P; Study Investigators.Safety and efficacy of a CXC民2 antagonist in patients with severe asthma and sputum neutrophils: a randomized，placebo-controlled clinical trial.Clin Exp Allergy 2012; 42:1097-2103； Rennard SI, Dale DC, Donohure JF, Kanniess F, Magnussen H, Sutherland E民，Watz H, Lu S, Stryszak P,民osenberg E, Staudinger H.CXC民2 antagonist MK-7123 - a phase 2 proof-〇f-concept trial for chronic obstructive pulmonary disease.Am J 民espir Crit Care Med 2013; 187:A6071)〇
[0004] 具有化R基序（例如，CXCLl/GR〇a、CXCL8/化-8)的CXC趨化因子對于聚集在多種器 官環(huán)境中介導(dǎo)病理的炎癥細(xì)胞很重要。病理與例如，從活化的中性粒細(xì)胞中不恰當(dāng)?shù)蒯尫?的水解酶和反應(yīng)性氧物質(zhì)有關(guān)。另一方面，在大多數(shù)細(xì)菌感染期間，此趨化因子應(yīng)答代表了 關(guān)鍵的第一道防線，但即使運(yùn)樣，ELR+ CXC趨化因子應(yīng)答也可W通過其活化(具有CXCR1和 CXCR2受體的）炎癥細(xì)胞的能力而加劇病理。盡管運(yùn)些趨化因子應(yīng)答在許多環(huán)境中至關(guān)重 要，但炎癥細(xì)胞應(yīng)答足W破壞治療工具的識別而阻斷ELR+趨化因子才是我們所關(guān)注的。
[0005] ELR趨化因子通過炎癥細(xì)胞的CXCR巧日CXCR2受體而趨化并活化炎癥細(xì)胞。CXCR1對 CX化8和CX化6具有特異性，而CXCR2W高親和力結(jié)合CX化8,但也W稍低一點(diǎn)的親和力結(jié)合 CX化1、CX化5和CX化6。經(jīng)人類CXCR1或CXCR2轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系中的CX化8信號傳遞誘導(dǎo)等效的 趨化應(yīng)答。響應(yīng)于CX化8的中性粒細(xì)胞胞漿游離化Η變化W及細(xì)胞脫顆粒也是通過兩種受體 介導(dǎo)的，但據(jù)報(bào)道，呼吸爆發(fā)和憐脂酶D的活化則完全依賴于CXCR1。另一方面，已報(bào)道了 CXCR2，而非CXCR1，的非膚括抗劑會括抗CX化8介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化，但不會括抗細(xì)胞活 化。最后，有充分證據(jù)表明，趨化因子在炎癥應(yīng)答期間常常過度表達(dá)。
[0006] W0 2007/124424公開了可用于治療由IL-8介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的化合物，包括化合物 Ν-Η-氯-2-徑基-3-[-3-贓晚基橫酷基]苯基}-Ν'-(3-氣-2-甲基苯基)脈及其對映異構(gòu)體 Ν- {4-氯-2-?基-3-[ (3S) -3-贓晚基橫酷基]苯基} -Ν ' -(3-氣-2-甲基苯基)脈。
[0007] 在本領(lǐng)域，仍然需要能夠括抗巧CR2的化合物W用于治療。
[000引發(fā)明概述 在一個方面，提供了 N-{4-氯-2-徑基-3-[-3-贓晚基橫酷基]苯基}-N'-(3-氣-2-甲基 苯基)脈的新型氨漠酸鹽，特別是對映異構(gòu)體N-{4-氯-2-徑基-3-[(3S)-3-贓晚基橫酷基] 苯基}-N'-(3-氣-2-甲基苯基)脈的氨漠酸鹽(本發(fā)明的化合物）。
[0009] 在本發(fā)明的另外的方面，提供了本發(fā)明的化合物W用于治療，特別是治療CXCR2括 抗劑所指示的疾病或狀況。
[0010] 在本發(fā)明的另外的方面，提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物W及一種或 多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
[0011] 在本發(fā)明的另外的方面，提供了治療CXCR2括抗劑所指示的疾病或狀況的方法，其 包括施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。
[0012] 在本發(fā)明的另外的方面，提供了本發(fā)明的化合物在制備藥物上的用途，所述藥物 用于治療CXCR2括抗劑所指示的疾病或狀況。
[0013] 在另外的方面，提供了組合產(chǎn)品，其包含本發(fā)明的化合物和至少一種另外的治療 劑。
[0014] 在另外的方面，提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物和至少一種另外的治 療劑W及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
[0015] 在另外的方面，提供了組合產(chǎn)品W用于治療，特別是治療CXCR2括抗劑所指示的疾 病或狀況，所述組合產(chǎn)品包含本發(fā)明的化合物和至少一種另外的治療劑。
[0016] 在另外的方面，提供了治療CXCR2括抗劑所指示的疾病或狀況的方法，其包括