二環(huán)抑制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】二環(huán)抑制劑
[0001 ] 本發(fā)明設(shè)及作為血漿激膚釋放酶(plasma kallikrein)的抑制劑的二環(huán)衍生物并 且設(shè)及含有運(yùn)樣的衍生物的藥物組合物和運(yùn)樣的衍生物的用途。
[醒]發(fā)明背景
[0003] 本發(fā)明的二環(huán)衍生物是血漿激膚釋放酶的抑制劑并且具有大量治療應(yīng)用，尤其是 治療與糖尿病視網(wǎng)膜病和糖尿病黃斑水腫相關(guān)的視網(wǎng)膜血管通透性。
[0004] 血漿激膚釋放酶是一種可W從激膚原釋放激膚的膜蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶(參見(jiàn) K.D.I3hoola等/'Kailikrein-Kinin Cascade(激膚釋放酶-激膚級(jí)聯(lián))"，Encyclopedia of Respiratory Medicine(呼吸醫(yī)學(xué)百科全書），p483-493 ;J.W.B;ryant等 /'Human plasma kallikrein-kinin system：physiological and biochemical parameters(人血漿激膚釋 放酶-激膚系統(tǒng)：生理生化參數(shù)/'Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry (藥物化學(xué)中的屯、血管和血液病藥劑），7，p234-250,2009; K.D.I3hoola等，Pharmaco logical Rev. ,1992,44,1;和D.J. Campbel 1，" Towards understanding the kallikrein-kinin system：insights from the measurement of kinin peptides(對(duì)激膚釋放酶-激膚系統(tǒng)的理解：來(lái)自激膚膚類測(cè)量的觀察結(jié)果)"， Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665-677)。雖然血 漿激膚釋放酶在內(nèi)在凝血級(jí)聯(lián)中的作用不設(shè)及緩激膚的釋放或酶裂解，但是它是該級(jí)聯(lián)的 必需成員。血漿前激膚釋放酶由單一基因編碼并在肝臟中合成。其作為無(wú)活性的血漿前激 膚釋放酶由肝細(xì)胞分泌，該血漿前激膚釋放酶作為與高分子量激膚原結(jié)合的異二聚體復(fù)合 物在血漿中循環(huán)，其被活化而產(chǎn)生具有活性的血漿激膚釋放酶。激膚是通過(guò)G-蛋白偶聯(lián)受 體起作用的炎癥的有效介體，并且激膚的括抗劑(如緩激膚括抗劑)之前已經(jīng)研究作為用于 治療多種病癥的潛在治療劑（F.Marceau和D.Regoli，化1:ure Rev.，D;rug Discovery(藥物 發(fā)現(xiàn)），2004,3,845-852)。
[0005] 血漿激膚釋放酶被認(rèn)為在多種炎性病癥中起作用。血漿激膚釋放酶的主要抑制劑 為絲氨酸蛋白酶抑制蛋白C1醋酶抑制劑（se巧in C1 esterase inMbitor)。存在C1醋酶抑 制劑遺傳缺陷的患者發(fā)生遺傳性血管性水腫化AE)，其導(dǎo)致臉、手、咽喉、胃腸道和生殖器的 間歇性腫脹。急性發(fā)病期間所形成的水泡含有高水平的血漿激膚釋放酶，其裂解高分子量 激膚原釋放緩激膚，導(dǎo)致血管通透性增加。利用大蛋白血漿激膚釋放酶抑制劑的治療已顯 示通過(guò)阻止引起血管通透性增加的緩激膚的釋放而有效治療HAE(A.Lehmann"Ecallantide (DX-88)，a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary 曰ngioedema 曰nd the prevention of blood loss in on-pump c曰rdiothor曰cic surgery (用于治療遺傳性血管水腫和防止累上胸屯、外科手術(shù)中失血的血漿激膚釋放酶抑制劑)" Expert Opin.Biol.Ther.8,pi187-99)〇
[0006] 血漿激膚釋放酶-激膚系統(tǒng)在患有晚期糖尿病性黃斑水腫的患者中異常地豐富。 最近已公開(kāi)，血漿激膚釋放酶有助于糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜血管功能障礙(A.Clermont等" Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats(血漿激膚釋放酶介導(dǎo)視網(wǎng)膜血管功能障礙并減少糖尿病 大鼠的視網(wǎng)膜增厚)"Diabetes(糖尿病），2011，60，pl590-98)。此外，施用血漿激膚釋放酶 抑制劑ASP-440減輕糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜血管通透性和視網(wǎng)膜血液流動(dòng)異常。因此，血漿激 膚釋放酶抑制劑應(yīng)該具有作為減輕與糖尿病視網(wǎng)膜病(diabetic retinopathy)和糖尿病 黃斑水腫（diabetic macular edema)相關(guān)的視網(wǎng)膜血管通透性（retinal vascular permeab i 1 i ty)的治療劑的效用。
[0007] 糖尿病的其他并發(fā)癥如腦出血、腎病、屯、肌病和神經(jīng)病，所有運(yùn)些與血漿激膚釋放 酶相關(guān)，也可被視為用于血漿激膚釋放酶抑制劑的祀標(biāo)。
[0008] 合成的和小分子血漿激膚釋放酶抑制劑之前已被描述，例如由W下描述:Garrett 等（"Peptide aldehyde...."J.Peptide Res.52，p62-71(1998))'T.Griesbacher等（" Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats(由大 鼠急性膜腺炎中的內(nèi)源性激膚介導(dǎo)的癥狀的發(fā)展中設(shè)及組織激膚釋放酶而不是血漿激膚 釋放酶）"化itish Journal of Pharmacology 137，p692-700(2002))，Evans("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein(激膚釋放酶的選擇性二膚抑制劑）"W003/ 076458)，Szelke等（"Kininogenase inhibitors(激膚原酶抑制劑）"W092/04371)， D.Μ.Evans等（Immunolpharmacology，32，pll5-116(1996))，Szelke#("Kininogen inh;Lbitors(激膚原抑制劑)"W095/07921)，Antonsson等("化w peptides derivatives(新 型膚衍生物）"W094/29335)，J.Co;rte等（"Sixmemberedhete;ro巧clesusefulasse;rine protease inhibitors(可用作絲氨酸蛋白酶的六元雜環(huán)）"W02005/123680)，J.Stil rzbecher等（Brazilian J.Med.Biol.Res 27，pl929-34(1994))，Kettner等（US 5,187， 157)，N.Teno等（Chem.化arm.Bull.41，P1079-1090(1993))，W.B.Young等（"Small molecule inhibitors of plasma kallikrein(血漿激膚釋放酶的小分子抑制劑）" Bioorg.Med.Qiem丄etts.16，p2034-2036(2006))，0kada等（"Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship(有效且選擇性的纖溶酶和血漿激膚釋放酶抑制劑的 開(kāi)發(fā) W及構(gòu)效關(guān)系的研究）"畑em. Pharm.Bull. 48，pl964-72(2000))，Steinmetzer等（" Trypsin-like serine protease inhibitors 曰nd their prep曰ration 曰nd use(膜蛋白 酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑及其制備和用途)"W008/049595)，Zhang等（"Discovery of highly potent small molecule kalUkrein inWbitors(高度有效的小分子激膚釋放酶 抑制劑的發(fā)現(xiàn)/'Medicinal 畑emishy 2，p545-553(2006))，Sinha等（"Inhibitors of plasma kallikrein(血漿激膚釋放酶抑制劑）"W008/016883)，Shigenaga等（"Plasma Kallikrein Inhibitors (血漿激膚釋放酶抑制劑）"W02011/118672)，和Kolte 等（" Biochemic曰1 ch曰r曰cteriz曰tion of 曰 novel high-曰ffinity 曰nd specific kallikrein inhibitor (新型高親和性和特異性激膚釋放酶抑制劑的生物化學(xué)表征）"，British Journal of Pha;rmacology(2011 )，162(7)，1639-1649)。而且，Steinmetzer等（"Serine protease inMbitors(絲氨酸蛋白酶抑制劑rW02012/004678)描述了作為人類纖溶酶和 血漿激膚釋放酶的抑制劑的環(huán)狀膚類似物。
[0009] 至今，還沒(méi)有小分子的合成血漿激膚釋放酶抑制劑已被批準(zhǔn)用于醫(yī)學(xué)用途。已知 技術(shù)中描述的分子具有限制，如在相關(guān)酶如化K1、凝血酶和其他絲氨酸蛋白酶方面的較差 選擇性，w及較差的口服可用度。大蛋白血漿激膚釋放酶抑制劑存在過(guò)敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，如 對(duì)艾卡侖膚化callantide)所報(bào)道的。因此，對(duì)于選擇性抑制血漿激膚釋放酶、不誘發(fā)過(guò)敏 反應(yīng)W及口服可利用的化合物仍存在需求。此外，已知技術(shù)中的絕大多數(shù)分子具有高度極 性和可離子化脈或脈官能度的特征。眾所周知，運(yùn)樣的官能度可能局限于腸通透性，且因此 局限于口服可利用性。例如，已由Tamie J.Qiilcote和S址anto Sinha(''ASP-6：34:An Oral Drug Candidate for Diabetic Macula;rEdema(ASP-6：M: -種用于糖尿病黃斑水腫的口服 藥候選）"，ARV0 2012May 6th-May 9th，2012，F(xiàn)o;rt Lauderdale,Florida,Presentation 2240)報(bào)道了，ASP-440( -種節(jié)脈），口服可用度較差。還報(bào)道了通過(guò)生成前藥如ASP-634,可 W改善吸收。然而，公知的是，前藥可能存在若干缺點(diǎn)，例如差的化學(xué)穩(wěn)定性和來(lái)自惰性載 體或來(lái)自出乎意料的代謝物的潛在毒性。在另一報(bào)道中，嗎I噪酷胺被要求作為可能克服與 具有較差或不足的ADME-tox和物理化學(xué)性質(zhì)的藥物相關(guān)的問(wèn)題的化合物保護(hù)，但是未提出 或要求保護(hù)針對(duì)血漿激膚釋放酶的抑制(Griffioen等，"Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegener曰tive dise曰ses(嗎|噪 酷胺衍生物和相關(guān)化合物用于治療神經(jīng)退行性疾病r，W02010，142801)。
[0010] BioCryst Pharmaceuticals Inc .報(bào)道了 口服有效的血漿激膚釋放酶抑制劑 BCX4161 的發(fā)現(xiàn)（"BCX4161，An Oral Kallikrein Inhibito;r:Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers(BCX4161，一種 口服的激膚釋放酶抑制劑：在健康志愿者中的1期研究的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果)"， Journal of Allergy and Clinical Immunology，Volume 133, Issue 2，Supplement， February 2014，page AB39和"A Simple，Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma(簡(jiǎn)單、靈敏和選擇性的巧光測(cè)定用于監(jiān)測(cè)BCX4161在活化的血漿中的血漿激膚釋放 酉每抑審ij活性)"Journal of Allergy and Clinical Immunology，Volume 133, Issue 2， Su卵lement February 2014，page AB40)。然而，人劑量較大，目前W每日Ξ次400mg的劑量 在概念研究的證據(jù)中被測(cè)試。
[0011] 僅有很少的關(guān)于不W脈或脈官能度為特征的血漿激膚釋放酶抑制劑的報(bào)道。一個(gè) 實(shí)例是Brandi等（"N-( (6-amin〇-pyridin-3-yl)