專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類生命和健康的重大疾病之首，已成為世界大多數(shù)國家第一、二位死亡原因，其不僅具有很高的致死率，而且其發(fā)病后導(dǎo)致患者的致殘率也極高。目前我國每年有260萬人因心腦血管疾病死亡，每12秒鐘就有1人因此種疾病而死亡，而其中冠心病位居榜首。據(jù)悉，冠心病已成為威脅公眾生命和健康的重要疾病，我國每年死于各種冠心病的人數(shù)估計(jì)超過100萬。一項(xiàng)研究顯示，10年內(nèi)，我國男性冠心病發(fā)病率將增加26.1％，女性將增加19.0％。且冠心病的發(fā)病率死亡率仍在急劇上升。目前，臨床用于冠心病治療的西藥如硝酸甘油、消心痛、5-單硝酸山梨醇等的硝酸酯制劑；腎上腺素能β受體阻滯劑如普萘洛爾、氧烯洛爾、烯丙洛爾、吲哚洛爾、美托洛爾；鈣通道阻滯劑如維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓；抗血小板藥物如阿斯匹林、雙嘧達(dá)莫、苯磺唑磺；調(diào)整血脂藥物如煙酸、普伐他汀、洛伐他??；溶血栓藥物如華法令、肝素、尿激酶、鏈激酶；但用藥過程中發(fā)現(xiàn)，此類藥物能緩解急性癥狀，但對(duì)病因尚缺乏有效的治療手段，且伴有一定的毒副作用；而中藥如復(fù)方丹參滴丸，復(fù)方丹參片，速效救心丸，麝香保心丸等已顯示出一定優(yōu)勢(shì)，但大多存在著生物利用度低，起效慢，組方復(fù)雜，服用量大等弊端?，F(xiàn)有技術(shù)中中國發(fā)明專利93103012.9，名稱為“一種治療冠心病心絞痛的中成藥”和專利申請(qǐng)?zhí)?1131789.2，名稱為“一種用于治療冠心病的中藥及其執(zhí)法”均以人參皂苷入藥，雖然對(duì)緩解癥狀有一定療效，但補(bǔ)益作用不明顯，對(duì)提高人體整體機(jī)能功能欠妥。所以研制開發(fā)預(yù)防和治療心腦血管疾病尤其是冠心病心絞痛的藥物同時(shí)能有效提高患者生活質(zhì)量的藥物已成為擺在我們面前的一個(gè)嚴(yán)重而艱巨的任務(wù)。
冠心病是一種由于冠狀動(dòng)脈固定性(動(dòng)脈粥樣化硬化)或動(dòng)力性(血管痙攣)病變，致使血管管腔狹窄甚至堵塞，引起心肌氧供需失衡而導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死的一種心臟病，亦稱缺血性心臟病。冠心病屬中醫(yī)的“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為冠心病的病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，所謂本虛主要指心、脾、腎陰陽氣血的虧虛，所謂標(biāo)實(shí)主要指氣滯、血瘀、痰濁、陰寒。故根據(jù)冠心病本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī).中藥治療強(qiáng)調(diào)以補(bǔ)為通，補(bǔ)中寓通，通補(bǔ)兼施，著眼于整體功能的調(diào)節(jié)，達(dá)到氣盈血行，血脈通利。同時(shí)和西藥相比中醫(yī)藥治療冠心病，具有無毒副作用或毒副作用小，適合長(zhǎng)期應(yīng)用；能作用于多個(gè)病理環(huán)節(jié)；對(duì)改善患者伴隨癥狀如氣短、乏力等較為明顯；中醫(yī)藥治療冠心病除緩解癥狀，還能提高患者運(yùn)動(dòng)能力和生命質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)。所以，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷和中醫(yī)藥在治療該類疾病的優(yōu)勢(shì)，挖掘祖國醫(yī)學(xué)寶藏，尋找組方精悍，療效確切，無毒副作用，同時(shí)能改善生活質(zhì)量的藥物就顯得極為迫切。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用人參或其提取物與赤芍總苷組方制成需要的制劑；中醫(yī)認(rèn)為，冠心病的發(fā)生多由于年老體衰，臟腑功能虛損，陰陽氣血失調(diào)，加之七情六淫的影響，導(dǎo)致氣滯血瘀，胸陽不振，痰濁內(nèi)生，使心脈痹阻，不通則痛。冠心病的主要病因是氣虛血瘀。故根據(jù)冠心病本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)，中藥治療強(qiáng)調(diào)以補(bǔ)為通，補(bǔ)中寓通，通補(bǔ)兼施，著眼于整體功能的調(diào)節(jié)，達(dá)到氣盈血行，血脈通利。本發(fā)明組方，人參具有大補(bǔ)元?dú)?，滋補(bǔ)強(qiáng)壯，安神益智，生津，復(fù)脈固脫等功效?，F(xiàn)代藥理研究也表明，人參對(duì)心血管系統(tǒng)有廣泛的藥理作用降低動(dòng)脈壓阻力，減慢心率，增強(qiáng)心肌耐缺氧能力，升高心內(nèi)電極起搏所致室上性心動(dòng)過速閾值，顯著提高心肌對(duì)缺氧的耐受能力，抗心律失常，降低血中膽固醇，擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流、抗血小板聚集等作用，故人參對(duì)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等常見的老年性疾病有一定防治作用，組方選擇人參以療氣虛之本，用以固本。赤芍總苷是赤芍的總提取物，赤芍是傳統(tǒng)的活血化瘀藥，現(xiàn)代藥理研究表明，赤芍的總提取物赤芍總苷對(duì)血瘀大鼠血液流變學(xué)異常有明顯改善作用，可增加動(dòng)物冠脈血流量、抗血小板凝集、抗血栓形成、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗實(shí)驗(yàn)性心肌缺血、改善微循環(huán)及降低門脈高壓作用，對(duì)大鼠神經(jīng)細(xì)胞腦缺血樣損傷有顯著的保護(hù)作用。臨床用于治療冠心病、心絞痛、缺血性腦血管病等心腦血管疾病。組方配比的藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明人參或其提取物和赤芍總苷二藥合用，具有更強(qiáng)的生理活性。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組份計(jì)算，它由人參10～10000份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的人參提取物與赤芍總苷0.1～50份制作而成。具體講，按照重量組份計(jì)算，它由人參100～3000份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的人參提取物與赤芍總苷1～30份制作而成。更具體講，按照重量組份計(jì)算，它由人參100～1000份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的人參提取物與赤芍總苷10～30份制作而成。
本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、微丸劑、分散片或顆粒劑。
本發(fā)明所述的制劑按照重量百分比計(jì)算，其中人參皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的1％；赤芍總苷的含量不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的2％；注射劑中來源于人參的皂苷類成分、赤芍總苷和其他所有可測(cè)成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的25％。
所述制劑的制備方法是取人參，加水或乙醇提取，提取液經(jīng)適當(dāng)濃縮得人參粗提物，進(jìn)一步采用水沉、醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得人參精提物，將人參粗提物或精提物和赤芍總苷混勻，加入輔料以不同的方法制備成不同的制劑。具體講，取人參藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇，或經(jīng)正丁醇萃取或過大孔樹脂精制，濃縮，干燥得人參提取物；將人參提取物和赤芍總苷混合均勻，加入輔料以不同的方法制備成不同的制劑。
所述的注射劑是這樣制備的取人參藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1～5倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過ZTC-1型大孔吸附樹脂，依次用1～10倍樹脂體積水和1～6倍樹脂體積5～15％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用1～7倍樹脂體積的30～70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將人參提取物和赤芍總苷混合均勻，加入輔料以不同的方法制備成各種注射劑。
所述的注射用無菌塊狀物是這樣制備的取人參藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過ZTC-1型大孔吸附樹脂，依次用7倍樹脂體積水和5倍樹脂體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用5倍樹脂體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將人參提取物與赤芍總苷混合均勻，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，煮沸后加?.5％(W/V)的針用活性炭，保持微沸20分鐘，稍冷過濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值6.0～7.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，粗濾，精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h，開始抽真空，并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、二甲基硅油、液體石蠟中的一種或幾種。
本發(fā)明涉及的人參及其提取物還可以是相同比例的人參莖葉部分或紅參或黨參及其提取物；赤芍總苷還可以是相同比例的白芍總苷。人參提取物是市售的或者采用其他制備方法制備得到的；赤芍總苷可以是市售的或通過以下方法提取分離得到的赤芍藥材，加水或乙醇提取，提取液適當(dāng)濃縮，進(jìn)一步采用水沉、醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制得赤芍總苷。
所述的藥物組合物主要用于治療冠心病、心絞痛、心肌缺血等心腦血管疾病。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以原藥材人參入藥，經(jīng)適當(dāng)提取后，除了人參皂苷主要有效成分外，還有人參多糖、維生素、微量元素等化學(xué)成分，人參多糖具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)，降血糖等作用；人參內(nèi)含有的多種維生素類成分如維生素B1、B2、B12、C及煙酸、泛酸、葉酸、生物素等對(duì)保證人體對(duì)各種維生素的攝入有一定作用，人參中含有的如鋅、鐵、銅、鉀、鈣、鍶、鍺、砷等在內(nèi)的20多種微量元素，可以滿足機(jī)體需求，同時(shí)人參中含量很高的鍺元素可以促進(jìn)細(xì)胞新生，增加細(xì)胞分裂次數(shù)，延緩衰老；從而整體調(diào)節(jié)人體機(jī)能，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量，符合傳統(tǒng)中醫(yī)的整體觀念理論和現(xiàn)代的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理論。同時(shí)本發(fā)明配以具有抗血栓形成、增加冠脈血流量等作用的赤芍總苷，使氣盈血行，脈管通暢，標(biāo)本兼治，胸痹心痛自止，較單獨(dú)人參制劑的生理活性更強(qiáng)，對(duì)患者癥狀的改善效果更加明顯，同時(shí)提高了機(jī)體功能，增強(qiáng)了抵御外邪入侵的能力。
本申請(qǐng)人進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，證明本發(fā)明藥物的有效性。
實(shí)驗(yàn)例1藥物組方試驗(yàn)研究表1 組方藥效學(xué)試驗(yàn)研究

由表1藥效研究表明，兩位藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療心腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動(dòng)脈的血流量、對(duì)抗心肌耗氧量的增加，改善血流指標(biāo)，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
表2 發(fā)明組與參芍組比較

由表2可知，本發(fā)明組與市售的參芍制劑組相比，除改善心腦血管病癥外，還可以提高免疫功能，抗應(yīng)激，同時(shí)可以明顯延緩衰老，能明顯提高人體的生活質(zhì)量。
實(shí)驗(yàn)例2 人參提取工藝考查(1)提取條件考察①提取溶劑的考察稱取人參200g，共5份，分別加入8倍量水、30％、50％、70％、90％的乙醇提取3次，每次1小時(shí)，過濾。濃縮，減壓干燥，測(cè)定人參總皂苷含量，結(jié)果見表3。
表3 提取溶劑對(duì)提取效果的影響

注藥材中總皂苷含量為2.07％由表3可以看出，總皂苷的提取率差別不大，證明人參皂苷在水和乙醇中均有較好的溶解性。但是從總皂苷的含量來分析，以70％、90％乙醇提取物中總皂苷含量較高，所以選擇70％的乙醇為最佳提取溶劑。
②提取條件的優(yōu)化在乙醇濃度確定的情況下，影響回流提取效果的主要因素有溶劑的用量、提取時(shí)間和提取次數(shù)，因此對(duì)這些主要影響因素進(jìn)行考察。稱取人參100g，共9份，用70％乙醇作溶媒，以人參總皂苷提取率作為考察指標(biāo)，結(jié)果見表4-6。
表4 人參醇提因素水平表因素 A提取時(shí)間 B提取次 C乙醇用 誤差項(xiàng)轉(zhuǎn)移率(％)序號(hào) (小時(shí))數(shù)(次) 量(倍)1 0.518 1 73.102 0.52102 79.773 0.53123 87.904 1 1103 79.475 1 2121 85.496 1 38 2 89.717 1.51122 78.268 1.528 3 84.319 1.53101 90.94均值1 80.257 76.943 82.37383.177均值2 84.890 83.190 83.39382.580均值3 84.503 89.517 83.88383.893極差 4.633 12.574 1.510 1.313由表4可知，各因素對(duì)指標(biāo)影響大小的次序?yàn)锽＞A＞C，即提取次數(shù)對(duì)提取效果影響最大，其次是提取時(shí)間，乙醇的用量影響較小。在A3B3C2條件下總皂苷的提取率最高，是正交試驗(yàn)中的較佳條件。方差分析表明，提取次數(shù)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有顯著性影響，也就是提取次數(shù)是關(guān)鍵因素，因此選B3；提取時(shí)間對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定影響但不是非常顯著，為保證提取完全同時(shí)又節(jié)約工時(shí)選A2；溶劑用量對(duì)提取結(jié)果無影響，為了節(jié)約成本選C1。即提取工藝擬定為A2B3C1。
實(shí)驗(yàn)例3 精制工藝考察精制方法的比較正丁醇萃取液法精密量取人參提取物，用水飽和的正丁醇振搖提取5次，合并正丁醇液，蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙?；大孔樹脂法精密量取人參提取液，加到已處理好的ZTC-1型樹脂柱上，先用5倍樹脂重量的注射用水和3倍樹脂重量的15％乙醇洗脫雜質(zhì)，再用5倍樹脂重量的70％乙醇解吸，收集解吸液，結(jié)果見表5。
表5 精制方法的比較

由表5可知，萃取法和大孔樹脂吸附法都能起到很好的純化作用，二者比較，大孔樹脂吸附法總皂苷的含量高，所以優(yōu)選方案為采用大孔吸附樹脂作為精制的方法。
由于不同型號(hào)的樹脂其吸附力和比表面積都不相同，因此分離效果有所差異，本發(fā)明人對(duì)不同型號(hào)的樹脂吸附人參皂苷的情況進(jìn)行篩選，結(jié)果見表6。
表6 樹脂型號(hào)的選擇樹脂型號(hào) 載量(g藥材/100g樹脂)ZTC-1 58.61D-101 54.03AB-857.12由表6可知，不同樹脂都可以吸附并分離純化人參皂苷，相比較而言，ZTC-1型樹脂對(duì)總皂苷的載量更大一些，因此我們確定用ZTC-1型樹脂為最優(yōu)方案。
實(shí)驗(yàn)例4 注射劑工藝研究(1)溶液pH考察為適應(yīng)人體生理需要，同時(shí)考慮藥液中各類成分的性質(zhì)，本申請(qǐng)人考察了藥液的pH值。選擇人參皂苷含量和澄明度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。
試驗(yàn)方法及結(jié)果按處方量投料并按上述條件處理后，將濃縮液混合均勻，濾過，加水至1000ml，調(diào)pH值，當(dāng)達(dá)到下表所示的不同pH值時(shí)，煮沸后靜置過夜，觀察在不同pH值條件下外觀性狀的變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
表7 配液pH值的考察(以溶液外觀為評(píng)價(jià)指標(biāo))

表7結(jié)果表明，藥液煮沸后pH值在6.0以下的樣品出現(xiàn)沉淀，pH值在7.5以上的樣品顏色明顯加深，pH值為6.0～7.5的藥液相對(duì)比較穩(wěn)定，外觀沒有明顯變化，下面從含量進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見表4。
表8配液pH值的考察(以含量為評(píng)價(jià)指標(biāo))

由表8可知，藥液在調(diào)整pH值前后，指標(biāo)成分人參皂苷含量沒有太大變化。下面從澄明度方面進(jìn)行驗(yàn)證，本申請(qǐng)人考察了不同pH值的注射液30℃放置3個(gè)月的穩(wěn)定性，結(jié)果見表5。
表9 配液pH值的考察(以澄明度為考察指標(biāo))0月 3月pH 澄明度燈檢合格率％澄明度燈檢合格率％6.0 稍好 72.58 稍好 66.326.5 澄明 83.21 澄明 77.857.0 澄明 90.21 澄明 88.767.5 澄明 97.35 澄明 94.58由表9可知，藥液在pH6.0～7.5之間，澄明度較好，綜合上述藥液的外觀性狀和人參皂苷和含量變化，確定配液時(shí)藥液的pH值調(diào)在6.0～7.5之間。
(2)凍干粉針支架劑種類的篩選支架劑種類影響凍干粉針的成型，故首先對(duì)此進(jìn)行了篩選。結(jié)果見表10。
表10 支架劑種類篩選

由表10可知，在所篩選的輔料中，從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度考察，使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，但是其它輔料也可以成型，只是成品率較甘露醇稍差，同時(shí)考慮盡量減少添加過多輔料，因此最優(yōu)方案選擇單獨(dú)使用甘露醇作為支架劑。
(3)冷凍干燥條件篩選冷凍干燥是一個(gè)比較漫長(zhǎng)的干燥過程，同時(shí)也是一個(gè)耗能的過程。一個(gè)理想的凍干條件不但可以使樣品符合標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也可以節(jié)省能源和工時(shí)，因此我們對(duì)凍干條件進(jìn)行優(yōu)化篩選，見表11。
表11冷凍干燥條件篩選時(shí)溫度 間 條件I 條件II條件III冷阱(℃)-45(預(yù)凍)10 - 10-40(預(yù)凍)- 8 --40(抽真空) 8 - 10-35(抽真空) 8 8 10-25(抽真空) 8 8 10 保持-15(抽真空) 5 8 5-70℃0(抽真空)5 5 510(抽真空) 2 4 220(抽真空) 2 4 230(抽真空) 2 4 2實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示條件II所得樣品出現(xiàn)噴瓶、萎縮現(xiàn)象，條件I和條件III制得的成品外觀性狀和水分含量均符合標(biāo)準(zhǔn)?？紤]到生產(chǎn)的實(shí)際情況，最終選定總體用時(shí)較短的條件I，即冷凍干燥條件為預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；再升溫至-35℃，保持8h；升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h；升溫至30℃，保持2h得成品。
試驗(yàn)例5分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類、數(shù)量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質(zhì)量的主要指標(biāo)，因此我們選用崩解時(shí)間為考核指標(biāo)對(duì)不同的崩解劑進(jìn)行考察，結(jié)果見表12。
表12 崩解劑考核表

從上述試驗(yàn)的結(jié)果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時(shí)間，均可以達(dá)到分散片的要求。但是相比之下，采用羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組合后，崩解效果最佳。
試驗(yàn)例6滴丸基質(zhì)篩選本發(fā)明人通過大量的試驗(yàn)，對(duì)提取物制備成滴丸所需的基質(zhì)進(jìn)行考察，以滴丸外觀、主藥與基質(zhì)的融合情況、丸重差異等為考察指標(biāo)，優(yōu)化篩選了影響滴丸質(zhì)量的基質(zhì)，試驗(yàn)結(jié)果如表13。
方法將基質(zhì)置小燒杯內(nèi)，加熱至80-90℃，待全部熔融后，加入人參提取物和赤芍總苷的混合物料，考察基質(zhì)與物料的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件料溫80℃，冷卻劑為二甲基硅油，滴距2～6cm，滴速30～40滴/分)。
表13 基質(zhì)篩選試驗(yàn)

從上述表格可以看出，大部分基質(zhì)都可以滿足制劑成型的需要，但是綜合考慮以PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯的組合條件最優(yōu)。
具體的實(shí)施方式(份為重量單位，如噸、千克、克)實(shí)施例1人參10份 赤芍總苷0.1份取人參藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過ZTC-1型大孔吸附樹脂，依次用7倍樹脂體積水和5倍樹脂體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用5倍樹脂體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將人參提取物與赤芍總苷混合均勻，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓蠓泻蠹尤?.5％(W/V)的針用活性炭，保持微沸20分鐘，稍冷過濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值6.0～7.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，粗濾，精濾，分裝，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；再升溫至-35℃，保持8h；升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h；升溫至30℃，保持2h，即得凍干無菌塊狀物。經(jīng)檢測(cè)，制劑中的人參皂苷、赤芍總苷和其他所有可測(cè)成分之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的26％。
實(shí)施例2人參3000份赤芍總苷1份取人參藥材，加入6倍體積60％乙醇回流提取2次，每次2.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入5倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過ZTC-1型大孔吸附樹脂，依次用7倍樹脂體積水和4倍樹脂體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用4倍樹脂體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，煮沸，調(diào)pH值至5.0～7.0之間，藥液備用；取赤芍總苷，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓幰簜溆?；將上述兩藥液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.0～7.5，加入0.2％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。
實(shí)施例3人參10000份 白芍總苷50份取人參藥材，加入10倍體積80％乙醇回流提取2次，每次2.0小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入3倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過ZTC-1型大孔吸附樹脂，依次用5倍樹脂體積水和3倍樹脂體積8％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用4倍樹脂體積的70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；加注射用水溶解，調(diào)pH值在5.0～7.0之間，藥液備用；取白芍總苷，加3倍量注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，濾過，濾液備用將上述兩種藥液混合均勻，加入規(guī)定量的葡萄糖，煮沸，調(diào)節(jié)pH值為6.0～7.5，加入0.3％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，4℃放置過夜，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，分裝，滅菌，即得葡萄糖靜脈輸液劑。
實(shí)施例4人參莖葉3000份 白芍總苷30份稱取人參莖葉，加入5倍體積50％乙醇回流提取4次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過ZTC-1型大孔吸附樹脂，依次用8倍樹脂體積水和4倍樹脂體積7％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用6倍樹脂體積的50％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參莖葉提取物；將人參莖葉提取物與白芍總苷混合均勻，加注射用水?dāng)嚢枞芙?，濾過，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入0.2％的針用活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值6.0～7.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的0.9％氯化鈉溶液，用注射用水稀釋至規(guī)定量，即得氯化鈉輸液劑實(shí)施例5紅參1000份 赤芍總苷10份取紅參藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D101型大孔吸附樹脂，依次用7倍樹脂體積水和5倍樹脂體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用5倍樹脂體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得紅參提取物；將紅參提取物與赤芍總苷混合，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.2％的針用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值6.0～7.5，煮沸，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到搪瓷盤中，溫度-40℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-35℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持4h；升溫至0℃，保持4h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，升溫至25℃，保持2h，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得凍干無菌粉末。經(jīng)檢測(cè)，制劑中人參的皂苷類成分、赤芍總苷和其他所有可測(cè)成分含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的48％。
實(shí)施例6黨參100份 赤芍總苷1份取黨參藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過D101型大孔吸附樹脂，依次用7倍樹脂體積水和5倍樹脂體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用5倍樹脂體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得黨參提取物；將黨參提取物與赤芍總苷混合均勻，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤?.2％(W/V)的針用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值6.0～7.5，煮沸，在5℃冷藏過夜，粗濾、精濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為150℃，出風(fēng)溫度為70℃，氣流速度為18m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得噴霧干燥無菌粉末。經(jīng)檢測(cè)，制劑中人參皂苷類成分的含量占扣除輔料量和水分量后的總固體量的3％；制劑中人參的皂苷類成分、赤芍總苷和其他所有可測(cè)成分含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的28％。
實(shí)施例7紅參1000份 赤芍總苷10份取紅參藥材，加入6倍體積75％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，與赤芍總苷合并，加入PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯(5∶3)，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的液體石蠟，即得滴丸劑。
實(shí)施例8人參提取物10份 白芍總苷0.8份將人參提取物與白芍總苷混勻，制軟材，干燥，粉碎成細(xì)粉，加甜菊苷及淀粉適量，混勻，用65％乙醇制粒，干燥，裝膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例9人參莖葉1000份 白芍總苷25份取人參莖葉，加8倍量水浸泡12h，超聲波(功率100、溫度30℃)提取，提取3次，每次30min，合并提取液，減壓抽濾，濾液通過D-101型大孔樹脂純化，得人參莖葉提取物，將人參莖葉提取物與白芍總苷混勻，加入0.5倍藥粉重量的大豆油和3％的蜂蠟，滴制法制丸，壓制即得軟膠囊劑。經(jīng)檢測(cè)，人參莖葉皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的3％；赤芍總苷的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的5％。
實(shí)施例10紅參1000份 赤芍總苷2份取紅參藥材，加入10倍體積80％乙醇回流提取2次，每次2.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入3倍量正丁醇，振搖萃取4次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得紅參提取物；將紅參提取物與赤芍總苷混合均勻，粉碎成細(xì)粉，加入MCC和羥丙基淀粉、甜菊苷適量，壓片，即得口腔崩解片。
實(shí)施例11黨參提取物15份 白芍總苷12份將黨參提取物與白芍總苷混合，粉碎成細(xì)粉，過篩，加入甜葉菊苷和淀粉適量，混勻，制粒，干燥，壓片，包衣，即得片劑。
實(shí)施例12紅參500份 白芍總苷18份取紅參藥材，加入10、8、8倍量75％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至相對(duì)密度為1.05～1.15(60℃測(cè)定)，加入3倍量水溶解，過濾，濾液以0.8ml/g藥材.min的速度過ZTC-1型大孔吸附樹脂，依次用8倍樹脂體積水和4倍樹脂體積15％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用6倍樹脂體積的55％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得紅參提取物，將紅參提取物與白芍總苷混合均勻，加羧甲基淀粉鈉與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(0.8∶1)適量混勻，加75％乙醇濕潤(rùn)，制料、整粒，壓片，即得分散片。
實(shí)施例13人參葉提取物12份 赤芍總苷5份將人參葉提取物與赤芍總苷混勻，加入70％乙醇，滾圓法制丸，包甘草炭，即得微丸劑。
實(shí)施例14人參3000份 白芍總苷50份取人參藥材，粉碎后加10倍量65％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至相對(duì)密度60℃時(shí)為1.05～1.10，減壓干燥得人參提取物，將人參提取物與白芍總苷混勻，制軟材，干燥，粉碎成細(xì)粉，加甜菊苷及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組份計(jì)算它由人參10～10000份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的人參提取物與赤芍總苷0.1～50份制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它由人參100～3000份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的人參提取物與赤芍總苷1～30份制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它由人參100～1000份或相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取分離后得到的人參提取物與赤芍總苷10～30份制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其他藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、微丸劑、分散片或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，其中人參皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的1％；赤芍總苷的含量不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的2％；注射劑中來源于人參的皂苷類成分、赤芍總苷和其他所有可測(cè)成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的25％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取人參，加水或乙醇提取，提取液經(jīng)適當(dāng)濃縮得人參粗提物，也可以進(jìn)一步采用水沉、醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得人參精提物，將人參粗提物或精提物和赤芍總苷混勻，加入輔料以不同的方法制備成不同的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取人參藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇，或正丁醇萃取或過大孔樹脂精制，濃縮，干燥得人參提取物；將人參提取物和赤芍總苷混合均勻，加入輔料以不同的方法制備成不同的制劑。
9.按照權(quán)利要求7或8所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于注射劑是這樣制備的取人參藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1～5倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.3～0.8ml/g藥材.min的速度過ZTC-1型大孔吸附樹脂，依次用1～10倍樹脂體積水和1～6倍樹脂體積5～15％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用1～7倍樹脂體積的30～70％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將人參提取物和赤芍總苷混合均勻，加入輔料以不同的方法制備成各種注射劑。
10.按照權(quán)利要求7～9任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于注射用無菌塊狀物是這樣制備的取人參藥材，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過ZTC-1型大孔吸附樹脂，依次用7倍樹脂體積水和5倍樹脂體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用5倍樹脂體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將人參提取物與赤芍總苷混合均勻，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，煮沸后加?.5％(W/V)的針用活性炭，保持微沸20分鐘，稍冷過濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值6.0～7.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，粗濾，精濾，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h，開始抽真空，并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
11.按照權(quán)利要求7～9中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、二甲基硅油、液體石蠟中的一種或幾種。
12.按照權(quán)利要求1～3、7～10中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于人參及其提取物還可以是相同比例的人參莖葉部分或紅參或黨參及其提取物；赤芍總苷還可以是相同比例的白芍總苷。
13.按照權(quán)利要求1～3、7～10中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于人參提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的；赤芍總苷可以是市售的或通過以下方法提取分離得到的赤芍藥材，加水或乙醇提取，提取液經(jīng)適當(dāng)濃縮得藥材粗提物，進(jìn)一步采用水沉、醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制得赤芍總苷。
14.如權(quán)利要求1～3所述的藥物組合物在制備治療冠心病心絞痛、心肌缺血等疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明由人參(或人參莖葉部分或紅參或黨參)或其提取物與赤芍總苷或白芍總苷組方，制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑，主要用于治療冠心病、心絞痛、心肌缺血等心腦血管疾病。經(jīng)試驗(yàn)證明本發(fā)明標(biāo)本兼治、療效顯著，質(zhì)量穩(wěn)定可控，無毒副作用，適于大規(guī)模生產(chǎn)；同時(shí)可長(zhǎng)期服用，能有效提高患者的生活質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1935171SQ20051010358
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所