1.一種包含內(nèi)源嚙齒類動物IL-4R基因的人源化的嚙齒類動物，其中所述人源化包括在內(nèi)源嚙齒類動物IL-4基因座處包含IL-4基因的外顯子的嚙齒類動物核酸由包含人IL-4基因的至少一個外顯子的核酸序列的替換，以形成經(jīng)修飾的IL-4基因，其中所述經(jīng)修飾的IL-4基因的表達處于在所述內(nèi)源嚙齒類動物IL-4基因座處的嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件的控制下。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是小鼠或大鼠。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嚙齒類動物，其中所述經(jīng)修飾的IL-4基因編碼人或人源化IL-4蛋白質(zhì)，并且包含所述人IL-4基因的從ATG起始密碼子開始的外顯子1到外顯子4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是不能表達小鼠IL-4蛋白質(zhì)的小鼠。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是表達由內(nèi)源小鼠IL-4Rα基因編碼的小鼠IL-4Rα蛋白質(zhì)的小鼠。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是表達人或人源化IL-4Rα蛋白質(zhì)的小鼠。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的小鼠，其中所述人源化IL-4Rα蛋白質(zhì)包含所述人IL-4Rα蛋白質(zhì)的胞外域。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的小鼠，其中所述人源化IL-4Rα蛋白質(zhì)包含所述小鼠IL-4Rα蛋白質(zhì)的跨膜結(jié)構(gòu)域和細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的小鼠，其中所述小鼠包括在內(nèi)源小鼠IL-4Rα基因座處包含小鼠IL-4Rα基因的外顯子的小鼠核酸由編碼人IL-4Rα基因的至少一個外顯子的核酸序列的替換，以形成經(jīng)修飾的IL-4Rα基因，其中所述經(jīng)修飾的IL-4Rα基因的表達處于在所述內(nèi)源小鼠IL-4Rα基因座處的小鼠調(diào)節(jié)元件的控制下。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是小鼠，并且其中包含小鼠IL-4的從ATG起始密碼子開始的外顯子1到外顯子4的小鼠IL-4序列的連續(xù)基因組片段被替換為包含人IL-4的從ATG起始密碼子開始的外顯子1到外顯子4的人IL-4序列的連續(xù)基因組片段。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是小鼠，所述小鼠在血清中表達濃度為年齡匹配的小鼠的血清中存在的小鼠IL-4蛋白質(zhì)水平的至少約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％或200％的人或人源化IL-4蛋白質(zhì)，所述年齡匹配的小鼠表達功能內(nèi)源小鼠IL-4蛋白質(zhì)，但不含所述替換。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是小鼠，所述小鼠在血清中表達濃度為年齡匹配的小鼠的血清中存在的小鼠IL-4蛋白質(zhì)水平的約10％至約200％、約20％至約150％、或約30％至約100％的人IL-4蛋白質(zhì)，所述年齡匹配的小鼠表達功能內(nèi)源IL-4蛋白質(zhì)，但不含所述替換。
13.一種包含內(nèi)源嚙齒類動物IL-4Rα基因的人源化的嚙齒類動物，其中所述人源化包括在內(nèi)源嚙齒類動物IL-4Rα基因座處包含嚙齒類動物IL-4Rα基因的外顯子的嚙齒類動物核酸由包含人IL-4Rα基因的至少一個外顯子的核酸序列的替換，以形成人源化IL-4Rα基因，其中所述人源化IL-4Rα基因的表達處于在所述內(nèi)源嚙齒類動物IL-4Rα基因座處的嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件的控制下。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是小鼠或大鼠。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的嚙齒類動物，其中所述人源化IL-4Rα基因編碼人或人源化IL-4Rα蛋白質(zhì)，并且包含所述人IL-4Rα基因的從ATG起始密碼子開始的外顯子1到外顯子5。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是不能表達小鼠IL-4Rα蛋白質(zhì)的小鼠。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是表達由內(nèi)源小鼠IL-4基因編碼的小鼠IL-4蛋白質(zhì)的小鼠。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的小鼠，其中所述嚙齒類動物是表達人或人源化IL-4蛋白質(zhì)的小鼠。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的小鼠，其中所述小鼠包括在內(nèi)源小鼠IL-4基因座處包含小鼠IL-4基因的外顯子的小鼠核酸由包含人IL-4基因的至少一個外顯子的核酸序列的替換，以形成經(jīng)修飾的IL-4基因，其中所述經(jīng)修飾的IL-4基因的表達處于在所述內(nèi)源小鼠IL-4基因座處的小鼠調(diào)節(jié)元件的控制下。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是小鼠，并且其中包含IL-4Rα的從ATG起始密碼子開始的外顯子1到外顯子5的小鼠IL-4Rα序列的連續(xù)基因組片段被替換為包含人IL-4Rα的從ATG起始密碼子開始的外顯子1到外顯子5的人IL-4Rα序列的連續(xù)基因組片段。
21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是小鼠，所述小鼠在免疫細胞B細胞和/或T細胞上表達人或人源化IL-4Rα蛋白質(zhì)，其表達的量為年齡匹配的小鼠的免疫細胞B細胞和/或T細胞上存在的小鼠IL-4Rα蛋白質(zhì)水平的至少約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％或200％，所述年齡匹配的小鼠表達功能內(nèi)源小鼠IL-4Rα蛋白質(zhì)，但不含所述替換。
22.根據(jù)權(quán)利要求13所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是小鼠，所述小鼠在免疫細胞B細胞和/或T細胞上表達人或人源化IL-4Rα蛋白質(zhì)，其表達的量為年齡匹配的小鼠的免疫細胞B細胞和/或T細胞上存在的小鼠IL-4Rα蛋白質(zhì)水平的約10％至約200％、約20％至約150％、或約30％至約100％，所述年齡匹配的小鼠表達功能內(nèi)源小鼠IL-4Rα蛋白質(zhì)，但不含所述替換。
23.一種用于制備人源化嚙齒類動物的方法，所述方法包括用包含人IL-4基因的一個或多個外顯子的人IL-4核酸序列替換嚙齒類動物IL-4核酸序列，以形成編碼人或人源化IL-4蛋白質(zhì)的經(jīng)修飾的IL-4基因，其中所述替換在內(nèi)源嚙齒類動物IL-4基因座處，并且包含所述人IL-4基因序列的一個或多個外顯子的所述經(jīng)修飾的IL-4基因序列可操作地連接至在所述內(nèi)源嚙齒類動物IL-4基因座處的嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述嚙齒類動物是小鼠或大鼠。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列來自小鼠或大鼠。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列是在所述嚙齒類動物IL-4基因座處的內(nèi)源嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中替換所述嚙齒類動物IL-4核酸序列的所述人IL-4核酸序列包含所述人IL-4基因序列的至少一個外顯子。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中替換所述嚙齒類動物IL-4核酸序列的所述人IL-4核酸序列包含所述人IL-4基因序列的至少2個或至少3個外顯子。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中替換所述嚙齒類動物IL-4核酸序列的所述人IL-4核酸序列包含所述人IL-4基因序列的所有4個外顯子。
30.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述替換在內(nèi)源嚙齒類動物IL-4基因座處，并且包含所述人IL-4基因序列的一個或多個外顯子的所述人IL-4核酸序列可操作地連接至在所述內(nèi)源嚙齒類動物IL-4基因座處的內(nèi)源嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列。
31.一種用于制備人源化IL-4小鼠的方法，所述方法包括用人IL-4核酸替換小鼠IL-4核酸序列，以形成編碼人或人源化IL-4蛋白質(zhì)的經(jīng)修飾的IL-4基因。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述替換在內(nèi)源小鼠IL-4基因座處，并且編碼人或人源化IL-4蛋白質(zhì)的所述經(jīng)修飾的基因可操作地連接至內(nèi)源小鼠調(diào)節(jié)序列。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述替換在內(nèi)源小鼠IL-4基因座處，并且編碼人或人源化IL-4蛋白質(zhì)的所述經(jīng)修飾的基因可操作地連接至內(nèi)源小鼠調(diào)節(jié)序列。
34.一種用于制備人源化嚙齒類動物的方法，所述方法包括用包含人IL-4Rα基因序列的一個或多個外顯子的人IL-4Rα核酸序列替換嚙齒類動物IL-4Rα核酸序列，以形成編碼人或人源化IL-4Rα蛋白質(zhì)的經(jīng)修飾的IL-4Rα基因，其中所述替換在內(nèi)源嚙齒類動物IL-4Rα基因座處，并且編碼人或人源化IL-4Rα蛋白質(zhì)的所述經(jīng)修飾的IL-4Rα基因可操作地連接至在所述內(nèi)源嚙齒類動物IL-4Rα基因座處的嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述嚙齒類動物是小鼠或大鼠。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列來自小鼠或大鼠。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列是在所述嚙齒類動物IL-4Rα基因座處的內(nèi)源嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中替換所述嚙齒類動物IL-4Rα基因序列的所述人IL-4Rα基因序列包含所述人IL-4Rα基因序列的至少一個外顯子。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中替換所述嚙齒類動物IL-4Rα核酸序列的所述人IL-4Rα核酸序列包含所述人IL-4Rα基因序列的至少2、3、4、5、6、7或8個外顯子。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中替換所述嚙齒類動物IL-4Rα核酸序列的所述人IL-4Rα核酸序列包含所述人IL-4Rα基因序列的所有9個外顯子。
41.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述替換在內(nèi)源嚙齒類動物IL-4Rα基因座處，并且編碼人或人源化IL-4Rα蛋白質(zhì)的所述經(jīng)修飾的IL-4Rα基因可操作地連接至在所述內(nèi)源嚙齒類動物IL-4Rα基因座處的內(nèi)源嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列。
42.一種用于制備人源化小鼠的方法，所述方法包括用編碼人IL-4Rα的胞外域的人基因組片段替換編碼小鼠IL-4Rα的胞外域的小鼠外顯子，以形成人源化IL-4Rα基因。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述替換在內(nèi)源小鼠IL-4Rα基因座處，并且所述人源化IL-4Rα基因可操作地連接至小鼠調(diào)節(jié)序列。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述替換在內(nèi)源小鼠IL-4Rα基因座處，并且所述人源化IL-4Rα基因可操作地連接至內(nèi)源小鼠調(diào)節(jié)序列。
45.一種包含人源化IL-4Rα基因和人源化IL-4基因的嚙齒類動物，其中所述人源化IL-4Rα基因起因于嚙齒類動物IL-4Rα胞外域編碼序列由人IL-4Rα胞外域編碼序列的替換，并且所述人源化IL-4Rα基因包含嚙齒類動物IL-4Rα跨膜結(jié)構(gòu)域編碼序列和嚙齒類動物IL-4Rα細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域編碼序列，并且其中所述人源化IL-4Rα基因處于在內(nèi)源嚙齒類動物IL-4Rα基因座處的內(nèi)源嚙齒類動物IL-4Rα調(diào)節(jié)元件的控制下；并且其中所述人源化IL-4基因編碼人或人源化IL-4蛋白質(zhì)，并且所述人源化IL-4基因處于在所述內(nèi)源嚙齒類動物IL-4R基因座處的內(nèi)源嚙齒類動物IL-4調(diào)節(jié)元件的控制下。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是小鼠或大鼠。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物是不能表達小鼠IL-4蛋白質(zhì)且不能表達小鼠IL-4Rα蛋白質(zhì)的小鼠。
48.根據(jù)權(quán)利要求45所述的嚙齒類動物，其中在所述內(nèi)源嚙齒類動物IL-4基因座和/或內(nèi)源嚙齒類動物IL-4Rα基因座處的所述嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列來自小鼠或大鼠。
49.根據(jù)權(quán)利要求45所述的嚙齒類動物，其中所述嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列是在所述嚙齒類動物IL-4基因座和/或嚙齒類動物IL-4Rα基因座處的內(nèi)源嚙齒類動物調(diào)節(jié)元件或序列。
50.一種篩選人特異性IL-4或IL-4Rα拮抗劑的方法，所述方法包括：
提供雙重人源化IL-4和IL-4Rα小鼠，
在所述小鼠中誘導(dǎo)肺炎癥，
給所述小鼠施用試劑，
測定肺炎癥是否通過所述試劑減輕，和
基于所述試劑減輕肺炎癥的能力，將其鑒定為人特異性IL-4或IL-4Rα拮抗劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述肺炎癥的程度通過測量氣道中的粘液累積、支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸性浸潤細胞和/或總循環(huán)IgE進行測定。
52.一種篩選人特異性IL-4或IL-4Rα拮抗劑的方法，所述方法包括：
提供雙重人源化IL-4和IL-4Rα小鼠，
在所述小鼠中誘導(dǎo)皮膚炎癥，
給所述小鼠施用試劑，
測定皮膚炎癥是否通過所述試劑減輕，和
基于所述試劑減輕皮膚炎癥的能力，將其鑒定為人特異性IL-4或IL-4Rα拮抗劑。
53.根據(jù)權(quán)利要求50或52所述的方法，其中所述人源化IL-4Rα基因起因于鼠IL-4Rα胞外域編碼序列由人IL-4Rα胞外域編碼序列的替換，并且所述人源化IL-4Rα基因處于在內(nèi)源鼠IL-4Rα基因座處的內(nèi)源鼠IL-4Rα調(diào)節(jié)元件的控制下；并且其中所述人源化IL-4基因編碼人或人源化IL-4蛋白質(zhì)，并且所述人源化IL-4基因處于在所述內(nèi)源嚙齒類動物IL-4R基因座處的內(nèi)源嚙齒類動物IL-4調(diào)節(jié)元件的控制下。