一種制備含水懸浮液濃縮物配制劑的方法
【專利說明】一種制備含水懸浮液濃縮物配制劑的方法
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備式I化合物的含水懸浮液濃縮物配制劑的方法和式I化合物 的新型懸浮液濃縮物配制劑。
[0003] 式I化合物（下面也稱作啶南平（pyripyropene)衍生物I)由EP2223599 (化合 物4)已知，其對無脊椎動物害蟲，尤其是對昆蟲具有農(nóng)藥活性，因此可用于作物保護(hù)。
[0004] 由于含水懸浮液濃縮物配制劑不含或僅含少量有機揮發(fā)物，因此非常希望能夠?qū)?固體農(nóng)業(yè)活性成分，如殺真菌劑、除草劑或殺蟲劑化合物配制為含水懸浮液濃縮物配制劑。 另一方面，由于活性化合物顆粒的顆粒生長或團(tuán)聚，固體有機活性成分的懸浮液濃縮物配 制劑在防止活性成分顆粒沉降方面傾向于不穩(wěn)定。含水懸浮液濃縮物為液體含水配制劑， 通常通過將固體活性成分懸浮在含有合適表面活性劑（用于穩(wěn)定活性成分的固體顆粒）的 含水液體中，然后將活性成分顆粒粉碎至所需粒度，其通常低于10ym(通過光散射作為體 積平均直徑測定）。
[0005] EP2223599提及了啶南平衍生物I的各種農(nóng)業(yè)化學(xué)配制劑，包括含水懸浮液濃縮 物配制劑，以及提及了適用于這類配制劑的合適添加劑。然而，當(dāng)試圖將啶南平衍生物I配 制為含水懸浮液濃縮物時，遇到了一些困難，這是因為含水懸浮液濃縮物配制劑在儲存時 穩(wěn)定性差。尤其觀察到顯著的顆粒生長，推測可能是由團(tuán)聚引起的。此外，由于在粉碎活性 成分顆粒時可發(fā)生凝膠化，因此難以制備啶南平衍生物I的含水懸浮液濃縮物。
[0006] W0 2012/035015顯示啶南平衍生物I存在不同的水合物形式并且水合物的形成 也許是EP2223599的含水懸浮液濃縮物配制劑的內(nèi)在不穩(wěn)定的原因之一。W0 2012/035015 教導(dǎo)了穩(wěn)定性問題可以通過提供啶南平衍生物I的懸浮液濃縮物配制劑而得以克服，所述 懸浮液濃縮物配制劑含有特定的表面活性劑組合，即：
[0007] -基于配制劑總重量為6-20重量％的具有S(T基團(tuán)的陰離子聚合物表面活性劑， 和
[0008] -基于配制劑總重量為0. 1-10重量％的非離子表面活性劑，尤其是HLB至少12 的聚（氧化乙烯-氧化丙烯）共聚物。
[0009] 據(jù)信W0 2012/035015的特定表面活性劑體系有利于形成特定的水合物形式，即 形式Y(jié)(也稱作形式A)，其使得配制劑更穩(wěn)定。形式Y(jié)在25°C和Cu-Ka輻射下的X-射線粉 末衍射譜圖中，顯示以下以2 0值給出的至少3個，經(jīng)常至少4個，尤其是至少5個或全部 反射：9.7±0.2。、10.3±0.2。、11.3±0.2。、14.0±0.2。、15.5±0.2。、16.4±0.2。、 17. 6±0. 2°。然而，尤其當(dāng)式I化合物具有95%或更高，特別是97%或更高純度時發(fā)生了 凝膠化問題。
[0010] 美國臨時專利申請61/609, 428(公開為TO2013/135606)公開了一種制備式I化 合物的含水懸浮液濃縮物配制劑的方法，該配制劑含有細(xì)顆粒形式的式I化合物并且也含 有至少一種表面活性劑和水，所述方法包括：
[0011] a)提供式I化合物粗顆粒的含水漿料，其中式I化合物至少部分以其結(jié)晶形 式B存在，其中結(jié)晶形式B在25°C和CU-Ka.射下的X-射線粉末衍射譜圖中，顯示以下 以2 0值給出的至少3個，優(yōu)選至少4個，尤其是至少5個或至少7個或至少9個或全部 反射：8.0±0.2°、9.5±0.2°、10.7±0.2°、11.0±0.2°、11.2±0.2°、11.7±0.2°、 14. 2±0. 2°、15. 6±0. 2°、16. 5±0. 2°、17. 7±0. 2°、21.5±0. 2° ;
[0012] b)將式I化合物（其至少部分以其形式B存在）漿料中的粗顆粒在表面活性劑存 在下粉碎。
[0013] 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)與啶南平衍生物I的含水懸浮液濃縮物配制劑相關(guān)的問題 還可通過其他特定的制備方法而克服，所述方法包括下述步驟a)-d):
[0014] a)提供含有分散在至少一種表面活性劑水溶液中的粗顆粒形式式I化合物的式I 化合物含水漿料；
[0015] b)將式I化合物漿料中的粗顆粒粉碎，以獲得式I化合物的含水懸浮液，其中通過 光散射測定的式I化合物顆粒的體積平均粒度為3-10ym;
[0016] c)將步驟b)中的懸浮液保持在20_95°C的溫度下；
[0017] d)對步驟c)中懸浮液進(jìn)行進(jìn)一步粉碎，以獲得式I化合物的含水懸浮液，其中通 過光散射測定的式I化合物顆粒的體積平均粒度低于3ym。
[0018] 因此，本發(fā)明涉及一種制備細(xì)顆粒形式的式I化合物的含水懸浮液濃縮物配制劑 的方法，該方法包括本文所述的依次步驟a) -d)，其中所述配制劑含有至少一種表面活性劑 和水。
[0019] 本發(fā)明方法允許以可靠且時間高效的方式制備式I化合物的穩(wěn)定含水懸浮液濃 縮物配制劑。與上述WO中所述方法相反，沒有發(fā)生凝膠化。除此之外，與61/609, 428(TO 2013/135606)中所述方法相反，本方法并不限于使用特定的表面活性劑體系以獲得穩(wěn)定， 不要求將式I化合物轉(zhuǎn)化為其形式B，這使得本發(fā)明方法所消耗的時間更短。
[0020] 在本發(fā)明方法的第一步驟a)中，提供了式I化合物的粗顆粒的含水漿料。術(shù)語 "粗顆粒"是指這些顆粒比懸浮液濃縮物配制劑通常所含的顆粒大，這是指啶南平衍生物I 顆粒的體積平均直徑通常超過15ym，尤其是至少20ym，或至少25ym，可為15-1000ym， 尤其是 20-500ym或 25-200ym。
[0021 ] 本文所述的平均顆粒直徑是體積平均顆粒直徑d(0. 5)或d(v, 0. 5)，即50體積％ 的顆粒具有高于所述值的直徑且50體積％的顆粒具有小于所述值的直徑。因此，平均直徑 也稱作"體積中位直徑"。所述平均顆粒直徑可通過動態(tài)光散射測定（通常對含有〇. 01-5重 量％活性成分的稀懸浮液進(jìn)行）。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知這些方法且例如描述于H.Wiese(D. Distler編輯），聚合物水分散體（WSssrigePolymerdispersionen)，Wiley-VCH1999， 第 4. 2. 1 章，第 40 頁及以下，和其中所引文獻(xiàn)；H.Auweter，D.Horn，J.ColloidInterf.Sci. 105(1985)，第 399 頁；D.Lilge，D.Horn，ColloidPolym.Sci. 269(1991)，第 704 頁；和 H.Wiese，D.Horn，J.Chem.Phys. 94(1991)，第 6429 頁。
[0022] 含水漿料可通過將固體形式的式I化合物懸浮于水中而簡單提供，其中所述水含 有配制劑中所含的至少一部分表面活性劑。作為制備漿料的起始材料，可將式I啶南平化 合物的任何晶體或無定形形式或不同結(jié)晶形式的混合物或無定形形式或結(jié)晶形式的混合 物用于制備漿料。用于制備漿料的式I啶南平化合物的形式通常不同于結(jié)晶形式B和Y。 然而，也可使用結(jié)晶形式B和Y。
[0023] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，漿料由式I化合物的結(jié)晶溶劑化物制備。溶劑化物 尤其為式I化合物與基苯的結(jié)晶溶劑化物，特別是式I化合物與甲苯或乙苯的溶劑 化物。式I化合物的這些結(jié)晶溶劑化物可以通過將式I化合物從式I化合物在含有溶劑或 溶劑混合物的烷基苯的溶液中結(jié)晶，尤其從式I化合物在C^仏烷基苯的溶液中結(jié)晶， 特別是從甲苯或乙苯的溶液中結(jié)晶而制備。
[0024] 用于本發(fā)明方法的啶南平衍生物I的純度的重要性較小。啶南平衍生物I通常具 有足以用于農(nóng)藥應(yīng)用的純度。啶南平衍生物I的純度通常為至少90%，尤其是至少95%， 或至少97%。純度應(yīng)理解為指，在漿料中懸浮的有機固體活性成分中的啶南平衍生物I的 相對量，這并不包括溶劑，如溶劑化物中所含的溶劑。
[0025] 式I啶南平化合物在漿料中的濃度的重要性較小。由于實際操作原因，式I化合 物在含水漿料中的濃度基于含水漿料的總重量為1-60重量％，尤其是2-50重量％，特別是 3-40 重量 ％ 或 5-30%。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明，在步驟b)中進(jìn)行粉碎的含水漿料含有至少一種表面活性劑，其有助 于細(xì)顆粒在粉碎之中和之后的穩(wěn)定。漿料中所含的表面活性劑可存在于其中懸浮固體形式 啶南平衍生物I的水中，或?qū)⒈砻婊钚詣┰诓襟Eb)之前的任意時間加入漿料中。優(yōu)選將主 要量的表面活性劑，尤其是基于最終配制劑中所含的表面活性劑總量為至少50重量％，特 別是至少80重量％的表面活性劑在步驟b)之前加入，或者將所有表面活性劑在步驟b)之 前加入。然而，有利的是也可將一些表面活性劑，如基于配制劑中所含的表面活性劑總量為 1-50重量％，尤其是2-20重量％的表面活性劑在步驟b)之中或之后加入。優(yōu)選步驟a)中 的漿料中表面活性劑濃度基于含水漿料的總重量為〇. 5-25重量％，尤其是1-20重量％。
[0027] 優(yōu)選，漿料不含有機溶劑，即有機溶劑的濃度基于含水漿料的總重量不超過2重 量％。
[0028] 合適的表面活性劑為常用于穩(wěn)定固體活性成分的含水懸浮液濃縮物配制劑的那 些表面活性劑。合適的表面活性劑可以為陰離子或非離子的。
[0029] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有利的是表面活性劑包含至少一種陰離子表面活性劑。陰離子表面活 性劑在步驟b)的懸浮液中濃度通常為0. 1-20重量％，尤其是0. 5-15重量％。
[0030] 合適的陰離子表面活性劑為具有至少一個在pH為7的水中以其陰離子鹽形式存 在的酸性官能團(tuán)的那些。合適的官能團(tuán)為S03H，其在pH為7的水中以SCV存在，以及PO3H2， 其在pH為7的水中以P03r或P0廣存在。
[0031] 合適的陰離子表面活性劑包括陰離子乳化劑和陰離子聚合物表面活性劑。與陰離 子乳化劑相反，陰離子聚合物表面活性劑通常具有高于800道爾頓（數(shù)均）的分子量。合 適的陰離子表面活性劑為芳族磺酸，如苯磺酸、苯酚磺酸、Ci-C%烷基苯磺酸、萘或烷基萘磺 酸如二丁基萘磺酸（Nekal?types，BASF，德國）的堿金屬鹽、堿土金屬鹽和按鹽，烷基磺 酸鹽、烷基芳基磺酸鹽，烷基硫酸鹽，如月桂基醚硫酸鹽、脂肪醇硫酸鹽，如硫酸化月桂醇、 硫酸化十六-、十七-和十八烷醇鹽、硫酸化脂肪醇聚乙二醇醚、硫酸化(^-(:2(|烷基酚的聚乙 氧基化物和硫酸化二-或三苯乙烯基苯酚聚乙氧基化物、以及具有多