基于固體分散體的固體延緩制劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含熔體加工的固體分散體產(chǎn)品的制劑，其中活性劑分散于聚合物基體中；以及用于制備這樣的制劑的方法。公知為通過(guò)熔體加工來(lái)生產(chǎn)制劑以在一種或多種熱塑性聚合物的基體中形成活性劑如藥物的固體分散體。在歐洲專(zhuān)利EP0240904和EP0240906中記載了水溶性聚合物如乙烯基吡咯烷酮共聚物或羥丙基纖維素的熔體擠出物。固體分散體的藥物釋放特征及其在一段時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性可能受到聚合物基體的組合物的影響，其中藥物是分散的。例如，EP0544144A1記載了由熔體擠出物制備的藥學(xué)上的延緩制劑(retardformulation)，其中聚合物基體包含水溶性聚(甲基)丙烯酸酯和水不溶性羥丙基纖維素的混合物。這樣的固體分散體產(chǎn)品被報(bào)道為在一段時(shí)間內(nèi)保持其藥物釋放特征，即提供良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，并且在機(jī)械應(yīng)力下保持穩(wěn)定，因此在消化道中使獲得從片劑中的正常藥物釋放。在WO96/25151中記載了具有聚合物基體的熔體加工的固體分散體，其包含水溶性和水不溶性纖維素衍生物的混合物。這種聚合物混合物的比例被報(bào)道為決定了藥物釋放速率，因此使當(dāng)在藥學(xué)上的制劑中使用時(shí)能夠調(diào)節(jié)延緩效果。易溶性聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物KollicoatIR主要用于生產(chǎn)用于片劑的瞬時(shí)釋放包衣。WO2007/115381記載了聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物如KollicoatIR的用途，即用于生產(chǎn)具有低水溶性和溶解速率的藥物如伊曲康唑的固體分散體。在KollicoatIR的基體中包含15、20或25%伊曲康唑的熔體擠出物被報(bào)道為顯示出明顯比包含20%玻璃狀或晶體伊曲康唑的物理混合物更快的藥物釋放。然而，在KollicoatIR中包含40%伊曲康唑的熔體擠出物顯示出包含藥物多晶形物、獨(dú)立的玻璃狀藥物相和明顯更慢的藥物釋放速率。Janssens等(EurJPharmSci30:288-294,2007)報(bào)道了伊曲康唑在KollicoatIR中的固體分散體中，聚合物顯示出半晶態(tài)，并且在擠出過(guò)程中其結(jié)晶度由于暴露于熱和剪切力而增大。Six等(JPharmSci93(1):124-131,2004)記載了由形成兩相體系的伊曲康唑、相對(duì)慢速溶解的聚合物EudragitE100和相對(duì)快速溶解的聚合物PVPVA64制備并顯示出增大的溶解速率的固體分散體。在WO01/34119中記載了包含水溶性載體如聚乙二醇(PEG)和結(jié)晶抑制劑如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或羥丙基纖維素(HPMC)的藥學(xué)上的制劑。如上文所記載的，已經(jīng)具有通過(guò)聚合物的特定組合調(diào)整固體分散體產(chǎn)品的物理化學(xué)性質(zhì)的途徑。然而，需要鑒定出進(jìn)一步的聚合物組合以使獲得固體分散體產(chǎn)品的制備和分散于其中的活性劑的藥物釋放速率的精確調(diào)節(jié)。盡管已經(jīng)提出KollicoatIR作為熔體加工的固體分散體產(chǎn)品中的載體，但在某些情況下已經(jīng)觀察到不可接受水平的殘留藥物結(jié)晶度。這將顯示出對(duì)于某些難溶性藥物而言，KollicoatIR的溶解能力是不足夠的。而且，獲得均勻熔體所需要的高擠出溫度是不被期望的。出乎意料地，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物如KollicoatIR和N-乙烯基內(nèi)酰胺的熱塑性聚合物的混合物可以用作藥物固體分散體的基體聚合物，其中藥物釋放速率通過(guò)所述聚合物的比例是可調(diào)節(jié)的。發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供了包含熔體加工的固體分散體產(chǎn)品的制劑，相對(duì)于固體分散體產(chǎn)品的總重量，該熔體加工的固體分散體產(chǎn)品包含(a)一種或多種活性劑；(b)10-90%(w/w)的至少一種N-乙烯基內(nèi)酰胺的藥學(xué)上可接受的熱塑性聚合物；和(c)5-60%(w/w)的至少一種藥學(xué)上可接受的聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物。所述固體分散體產(chǎn)品包含藥學(xué)上可接受的聚合物(b)和(c)的混合物，其中一種或多種活性劑為均勻分配的。由聚合物(b)和(c)形成的基體可以是所述聚合物的均勻混合物，其整體上是化學(xué)和物理均勻的或僅有一相（如熱力學(xué)上定義的）組成?？蛇x擇地，聚合物(b)和(c)的混合物可以形成相分離的或微相分離的多組分體系，其包括彼此混溶的兩相或更多相。因此，一種聚合物可以形成散布于其他聚合物中的區(qū)域，或者兩種聚合物形成共連續(xù)結(jié)構(gòu)，其中單個(gè)聚合物相是相互纏結(jié)的(intertwined)和相互鎖連的(interlocked)。在這些情況下，在聚合物形成兩個(gè)或更多個(gè)彼此不混溶的相的情況下，活性劑可以存在于接枝聚合物中或熱塑性聚合物相中或這兩者中。存在于單個(gè)相中的活性劑的濃度由其分配系數(shù)確定。本發(fā)明還提供了用于制備本文中所描述的制劑的方法，該方法包括：(a)從包含一種或多種活性劑的混合物制備均勻熔體；相對(duì)于混合物的總重量；10-90%(w/w)的至少一種N-乙烯基內(nèi)酰胺的藥學(xué)上可接受的熱塑性聚合物；和5-60%(w/w)的至少一種藥學(xué)上可接受的聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物；(b)迫使由此獲得的熔體通過(guò)一個(gè)或多個(gè)噴嘴；和(c)使熔體固化以獲得固體分散體產(chǎn)品。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1示出布洛芬從包含布洛芬、KollidonVA64和百分比變化的KollicoatIR的固體分散體產(chǎn)品中的釋放。圖2示出布洛芬從包含布洛芬和KollidonK17和百分比變化的KollicoatIR的固體分散體產(chǎn)品中的釋放。圖3示出非諾貝特從包含非諾貝特和KollidonVA64和百分比變化的KollicoatIR的固體分散體產(chǎn)品中的釋放。圖4示出非諾貝特從包含非諾貝特和KollidonK17和百分比變化的KollicoatIR的固體分散體產(chǎn)品中的釋放。圖5示出撲熱息痛從包含撲熱息痛和KollidonVA64和百分比變化的KollicoatIR的固體分散體產(chǎn)品中的釋放。圖6示出撲熱息痛從包含撲熱息痛和KollidonK17和百分比變化的KollicoatIR的固體分散體產(chǎn)品中的釋放。發(fā)明的具體描述如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指如下化合物：當(dāng)包含其的本發(fā)明的制劑以醫(yī)學(xué)上治療或美容上處理或醫(yī)學(xué)上預(yù)防所要求的量給藥時(shí)，沒(méi)有導(dǎo)致急性毒性，或者通過(guò)消耗最大推薦攝入量的包含本發(fā)明制劑的營(yíng)養(yǎng)品而被吸收。有利地，本發(fā)明制劑的所有組分都是藥學(xué)上可接受的。在本文中描述的固體分散體產(chǎn)品中使用的藥學(xué)上可接受的熱塑性聚合物是能夠充當(dāng)固體可熔化溶劑的聚合物。它們形成用于一種或多種活性劑的分散，并尤其用于溶解的基體。優(yōu)選地，所述聚合物為在含水介質(zhì)中至少部分可溶解的或可溶脹的，有利地在使用條件下如此，特別是如果所述制劑意在口服給藥時(shí)，在消化道中的生理?xiàng)l件下如此。最優(yōu)選地，所述聚合物是水溶性的聚合物。N-乙烯基內(nèi)酰胺的藥學(xué)上可接受的熱塑性聚合物可以選自N-乙烯基吡咯烷酮例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的均聚物和共聚物，和N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，或其一種或多種的混合物。實(shí)例包括60%(w/w)1-乙烯基-2-吡咯烷酮和40%(w/w)乙酸乙烯酯的共聚物如KollidonVA64(BASF)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物如KollidonK17。術(shù)語(yǔ)“接枝共聚物”是指其中第一聚合物的鏈接枝到第二聚合物鏈上的共聚物。換句話說(shuō)，接枝共聚物具有一種從具有不同化學(xué)組成的聚合物鏈的側(cè)面“生長(zhǎng)出來(lái)(growingout)”的聚合物鏈。包含在本文中描述的固體分散體產(chǎn)品中的藥學(xué)上可接受的聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物為其中乙烯醇聚合物的鏈從聚亞烷基二醇鏈的側(cè)面生長(zhǎng)出來(lái)的共聚物。接枝共聚物可通過(guò)將聚氧化烯烴與乙酸乙烯酯接枝獲得，接枝共聚由自由基引發(fā)。出于這個(gè)目的，可以使用在聚合條件下分解成自由基的常規(guī)的聚合引發(fā)劑?？蛇x擇地，通過(guò)高能量輻射引發(fā)聚合。一種制備接枝共聚物的方法是將合適的聚氧化烯烴溶解于乙酸乙烯酯中，加入聚合引發(fā)劑并連續(xù)式或間歇式地進(jìn)行聚合。另一種可行的工序是半連續(xù)式方式，其中首先取出待聚合的混合物的一些（例如10%，并且其由聚氧化烯烴、乙酸乙烯酯和引發(fā)劑構(gòu)成），并加熱至聚合溫度，并且在聚合已經(jīng)開(kāi)始之后，隨著聚合繼續(xù)進(jìn)行，加入其余的待聚合的混合物。如果以間歇式或優(yōu)選連續(xù)式，首先取出聚氧化烯烴并加熱至聚合溫度，并且立即加入全部的乙酸乙烯酯和引發(fā)劑也可以獲得接枝共聚物。通過(guò)加入堿如NaOH或KOH或酸，并且如果需要的話，加熱該混合物，來(lái)進(jìn)行接枝共聚物的水解，其導(dǎo)致獲得含有乙烯醇單元的接枝共聚物。這種類(lèi)型的聚合物記載于歐洲專(zhuān)利EP0219048和DE1077430中。數(shù)均分子量為2,000-100,000，特別是4,000-50,000的聚氧化乙烯優(yōu)選用作接枝基體。在所述接枝共聚物中，聚亞烷基二醇與乙烯醇聚合物的重量比通常為1:0.2-1:10，優(yōu)選為1:0.5-1:6的范圍。可以水解最高達(dá)乙酸乙烯酯-聚亞烷基二醇接枝共聚物的乙酸酯基團(tuán)的15%。適當(dāng)?shù)?，根?jù)本發(fā)明使用的聚乙烯醇-聚亞烷基接枝共聚物的根據(jù)Fikentscher的K值為10-200，優(yōu)選20-100（在25℃下，在乙酸乙酯中的1%比強(qiáng)度溶液(strengthbyweightsolution)中測(cè)定）。在一種實(shí)施方案中，聚乙烯醇-聚亞烷基接枝共聚物的乙烯基聚合物鏈為具有如下通式結(jié)構(gòu)的聚乙烯醇鏈-(CH2-CH(OH))n-和具有如下通式結(jié)構(gòu)的聚亞烷基二醇鏈HO-(CH2-CH2-O)m-H,其中Σn為250-1000，特別是650-850；并且m為100-500，特別是200-300。符號(hào)"n"代表單個(gè)聚乙烯醇鏈的重復(fù)單元數(shù)，并且Σn意在表示乙烯醇重復(fù)單元總數(shù)/聚乙烯醇-聚亞烷基接枝共聚物分子。優(yōu)選的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，例如KollicoatIR（可獲自BASFAG,Ludwigshafen,Germany）由約75%(w/w)聚乙烯醇(PVA)單元和約25%(w/w)聚乙二醇(PEG)單元和任選0.3%(w/w)硅膠組成，硅膠可以改善接枝共聚物的流動(dòng)性質(zhì)。這樣的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物包括粘度為20%(w/w)水溶液中約90mPa·s-約140mPa·s，特別是約115mPa·s的那些；以及數(shù)均分子量為約45,000道爾頓的那些。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物與N-乙烯基內(nèi)酰胺的一種或多種熱塑性聚合物的重量比為約1:1-約1:8，特別是約1:2-約1:5。本文中描述的固體分散體產(chǎn)品可以相對(duì)于所述產(chǎn)品總重量包含約1至最高達(dá)60%(w/w)，例如最高達(dá)40%(w/w),最高達(dá)30%(w/w),最高達(dá)20%(w/w)或約1至約10%(w/w)的一種或多種活性劑。特別地，本文中所描述的固體分散體產(chǎn)品中所包含的一種或多種活性劑可以選自藥學(xué)上的活性劑、美容上的活性劑和營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑。本發(fā)明尤其可用于水不溶性或水難溶性（或“親脂性”）化合物。當(dāng)化合物在25℃下在水中的溶解度小于1g/100ml時(shí)，認(rèn)為它們是水不溶性或水難溶性的。合適的藥學(xué)上的活性成分的實(shí)例包括但不限于：止痛劑和抗炎藥如芬太尼、消炎痛、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、非諾洛芬、乙酰水楊酸、酪洛芬、納布美通、撲熱息痛、吡羅昔康、美洛昔康、曲馬朵，和COX-2引發(fā)劑如塞來(lái)昔布和羅非考昔；心律失常藥如普魯卡因胺、奎尼丁和戊脈安；抗菌劑和抗原蟲(chóng)劑如阿莫西林、氨芐青霉素、芐星青霉素、芐青霉素、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢羅齊、頭孢呋辛酯、頭孢氨芐、氯霉素、氯喹、環(huán)丙沙星、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、強(qiáng)力霉素(doxyxycline)、紅霉素、氟氯西林鈉、鹵泛群、異煙肼、硫酸卡那霉素、潔霉素、甲氟喹、米諾環(huán)素、萘夫西林鈉、萘啶酸、新霉素、諾氟沙星(nortloxacin)、氧氟沙星、苯唑青霉素、青霉素V鉀、磺胺多辛乙胺嘧啶(pyrimethamine-sulfadoxime)和鏈霉素；阻凝劑如華法林；抗抑郁藥如阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、度硫平、多慮平、氟西汀、瑞波西汀、安咪奈丁、司來(lái)吉蘭、吉吡隆、丙咪嗪、碳酸鋰、米安色林、米那普、去甲替林、帕羅西汀、舍曲林、和3-[2-[3,4-二氫苯并呋喃[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；抗糖尿病藥如格列苯脲和二甲雙胍；抗癲癇藥如卡馬西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、普里米酮、噻加賓、托吡酯、丙戊酰胺和氨己烯酸；抗真菌劑如兩性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制霉菌素、特比萘芬和伏立康唑；抗組胺藥如阿司咪唑、桂利嗪、賽庚啶、脫羰乙氧基氯雷他定、非索非那定、氟桂利嗪、左卡巴斯汀、氯雷他定、諾思咪唑、奧沙米特、異丙嗪和特非那定；抗高血壓藥如卡托普利、依那普利、酮色林、賴諾普利、米諾地爾、哌唑嗪、雷米普利、利血平、特拉唑嗪和替米沙坦；抗毒蕈堿劑如硫酸阿托品和東莨菪堿?？鼓[瘤劑和抗代謝物如鉑化合物，如順鉑和卡鉑；紫杉烷類(lèi)如紫杉醇和多西他賽；tecans如喜樹(shù)堿、伊立替康和拓?fù)涮婵担婚L(zhǎng)春花生物堿如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春地辛(vindecine)、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱；核苷衍生物和葉酸拮抗劑如5-氟尿嘧啶、卡培它濱、吉西他濱、巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、克拉屈濱和甲氨蝶呤；烷基化劑如氮芥，例如環(huán)磷酰胺、瘤可寧、恩比興、異環(huán)磷酰胺、美法侖，或亞硝基脲，例如卡莫司汀、環(huán)己亞硝脲，或其他烷基化劑，例如白消安、達(dá)卡巴嗪、甲基芐肼、噻替哌；抗生素如道諾霉素、阿霉素、伊達(dá)比星、表柔比星、爭(zhēng)光霉素、更生霉素和絲裂霉素；HER2抗體如曲妥單抗；足葉草莓素衍生物如依托泊苷和替尼泊苷；法尼西基轉(zhuǎn)移酶引發(fā)劑；蒽醌衍生物如米托蒽醌(mitoxantron)；抗偏頭痛藥如阿尼地坦、那拉曲坦和舒馬曲坦；抗帕金森病藥如甲磺酸溴隱亭、左旋多巴和司來(lái)吉蘭；安定藥、安眠藥和鎮(zhèn)靜劑如阿普唑侖、丁螺環(huán)酮、利眠寧、氯丙嗪、氯氮平、安定、三氟噻噸、氟非那嗪、氟胺安定、9-羥利培酮、氯羥去甲安定、馬扎派汀、奧氮平、去甲羥基安定、哌咪清、酰胺哌丁苯、吡拉西坦、普馬嗪、利培酮、selfotel、思瑞康、舍吲哚、舒必利、羥基安定、氨砜噻噸、三唑侖、三氟哌多、齊拉西酮和唑吡坦；抗中風(fēng)劑如魯貝魯唑、魯貝魯唑氧化物、利魯唑、阿替加奈、依利羅地和瑞馬酰胺；止咳藥如右美沙芬和左羥丙哌嗪(laevodropropizine)；抗病毒藥如阿昔洛韋、更昔洛韋、洛韋胺、替韋拉平、齊多夫定、拉米夫定、齊多夫定/拉米夫定、地達(dá)諾新、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、洛匹那韋、安普那韋、奈韋拉平、依法韋侖、地拉夫定、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、阿德福韋和羥基脲；Β-腎上腺受體阻斷劑如阿替洛爾、卡維地洛、美托洛爾、奈必洛爾和心得安；心肌收縮藥如氨力農(nóng)、洋地黃毒苷、地高辛和甲氰吡酮；皮質(zhì)類(lèi)固醇如二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍、強(qiáng)的松和去炎松；消毒劑如洗必泰；利尿劑如乙酰唑胺、呋塞米、氫氯噻嗪和異山梨醇；酶；腸胃病藥如甲氰米胍、西沙必利、氯波必利、地芬諾酯、多潘立酮、法莫替丁、蘭索拉唑、洛哌丁胺、洛哌丁胺氧化物、美沙拉嗪、胃復(fù)安、莫沙必利、尼扎替丁、去甲西沙必利、奧沙拉秦、奧美拉唑、泮托拉唑、吡帕拉唑、普盧卡比利、雷貝拉唑、雷尼替丁、利多格和柳氮磺胺吡啶；止血?jiǎng)┤绨被核?；HIV蛋白酶抑制化合物如利托那韋、洛匹那韋、茚地那韋、沙奎那韋、5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)苯基甲基己?；?(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4-基酰胺、1-萘氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S,3S)3-氨基-2-羥基-4-丁?；?,3-噻唑烷-4-叔丁酰胺、5-異喹啉氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S,3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰基-1,3-噻唑烷-4-叔丁酰胺、[1S-[1R-(R-),2S*])-N'-[3-[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2羥基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁烷二酰胺、安瑞那韋；DMP-323；DMP-450；奈非那韋、阿扎那韋、替拉那韋、帕里那韋、地瑞納韋、RO033-4649、氟沙那韋、P-1946、BMS186,318、SC-55389a；BILA1906BS、替拉那韋；脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑如阿托伐他汀、非諾貝特、非諾貝特酸、洛伐他汀、普伐他汀、普羅布考和辛伐他汀；局部麻醉藥如苯佐卡因和利諾卡因；麻醉性鎮(zhèn)痛藥如丁丙諾啡、可待因、右嗎拉胺、二氫可待因、氫可酮、氧可酮和嗎啡；擬副交感神經(jīng)藥和抗癡呆藥如AIT-082、依斯的明、加蘭他敏、美曲膦酯、米拉美林、新斯的明、毒扁豆堿、塔克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、沙克美林、他沙利定、呫諾美林、美金剛和拉扎貝胺；多肽和蛋白質(zhì)如抗體、貝卡普勒明、環(huán)孢霉素、他克莫司、紅細(xì)胞生成素、免疫球蛋白和胰島素；性激素如雌激素：共軛雌激素、乙炔雌激素、炔雌醇甲醚、雌甾二醇、雌三醇、雌酮、孕激素、乙酸氯地孕酮、乙酸環(huán)丙孕酮、17-脫乙酰炔諾肟酯、去甲孕烯、地諾孕素、地屈孕酮、雙乙酸炔諾醇、孕二烯酮、3-酮基去氧孕烯、左炔諾孕酮、炔雌烯醇、乙酸甲羥孕酮、甲地孕酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、異炔諾酮、炔諾肟酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、孕酮和醋炔醚；刺激劑如西地那非、伐地那非；血管舒張藥如氨氯地平、丁咯地爾、亞硝酸戊酯、地爾硫卓、雙嘧達(dá)莫、三硝酸甘油酯、二硝酸異山梨酯、利多氟嗪、嗎多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可堿和季戊四醇四硝酸酯；其N(xiāo)-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其水合物、其溶劑化物、其立體化學(xué)異構(gòu)體形式、和其多晶形物。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括通?？梢酝ㄟ^(guò)采用合適的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸處理活性成分的堿形式所獲得的酸加成鹽形式。通過(guò)采用合適的有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿處理包含酸性質(zhì)子的活性成分可以轉(zhuǎn)化成其無(wú)毒金屬或胺加成鹽形式。術(shù)語(yǔ)“加成鹽”也包括活性成分能夠形成的水合物和溶劑加成物形式。這樣的形式的實(shí)例為水合物、醇化物等。活性成分的N-氧化物形式包括其中一個(gè)或數(shù)個(gè)氮原子氧化成所謂的N-氧化物的那些活性成分。術(shù)語(yǔ)“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義了活性成分可以具有的所有可能的立體異構(gòu)形式。特別地，立體中心可以具有R-或S-構(gòu)型，并且含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的活性成分可以具有E-或Z-構(gòu)型。本文中所描述的固體分散體產(chǎn)品還可以包含至少一種塑化劑，例如5-20%(w/w)的至少一種塑化劑。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“塑化劑”包括能夠塑化包含在固體分散體產(chǎn)品中的聚合物的所有化合物。塑化劑應(yīng)該能夠降低一種或多種聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或軟化點(diǎn)，從而使得在熱熔體擠出期間獲得更低的加工溫度、擠出機(jī)扭矩和壓力。塑化劑通常也降低了聚合物熔體的粘度，從而使得在熱熔體擠出期間獲得更低的加工溫度和擠出機(jī)扭矩?？捎糜诒景l(fā)明中的塑化劑包括，以示例形式并不限于低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、小有機(jī)分子、具有脂族羥基的低分子量多元醇、酯型塑化劑、二甘醇、聚（丙二醇）、多嵌段聚合物、單嵌段聚合物和聚（乙二醇）。這樣的塑化劑可以為乙二醇、丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯代乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇和其他的聚（乙二醇）化合物、單丙二醇單異丙醚、丙二醇單乙醚、乙二醇單乙醚、二甘醇單乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、羥乙酸乙酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯(acetyltriethylcitrate)、檸檬酸三丁酯和羥乙酸烯丙酯。所有這樣的塑化劑為可從如Aldrich或SigmaChemicalCo.的來(lái)源商購(gòu)。PEG基塑化劑可商購(gòu)或可以通過(guò)各種方法制備，如Poly(ethyleneglycol)Chemistry中所公開(kāi)的：BiotechnicalandBiomedicalApplications(J.M.Harris編著;PlenumPress,NY)，其教導(dǎo)以引用的方式并入本文。實(shí)例包括數(shù)均分子量為600-6,000道爾頓，特別是1,000-2,000道爾頓的聚乙二醇。在制劑中所使用的塑化劑的量將取決于其組成、物理性質(zhì)、對(duì)待塑化的聚合物的效果、與制劑的其他組分的相互作用、溶解治療化合物的能力或在制備藥學(xué)上的制劑中考慮的其他因素。存在于制劑中的塑化劑的量影響其性質(zhì)。舉例而言，當(dāng)塑化劑為PEG時(shí)，其含量將通常不超過(guò)所述制劑的約40%(w/w)。各種添加劑可以包含在本發(fā)明的制劑中，例如潤(rùn)滑劑、填料、崩解劑、防腐劑或穩(wěn)定劑如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑和對(duì)抗微生物侵襲的穩(wěn)定劑、染料如偶氮染料、有機(jī)或無(wú)機(jī)顏料如鐵氧化物或二氧化鈦、或天然來(lái)源的染料、pH調(diào)節(jié)劑以及改變或掩蓋制劑的味道和/或氣味的化合物如甜味劑、調(diào)味劑和香味劑。固體分散體產(chǎn)品的基體由一種或多種聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物；一種或多種N-乙烯基內(nèi)酰胺的熱塑性聚合物和任選存在的塑化劑形成。特別優(yōu)選所述固體分散體產(chǎn)品中的一種或多種活性劑以基本上非晶態(tài)存在。這包含其中一種或多種活性劑的非晶區(qū)域基本散布在基體中的狀態(tài)，和其中一種或多種活性劑為分子地分散于基體中的狀態(tài)或者在該狀態(tài)下在構(gòu)成多組分體系的至少一種聚合物相中，基體由相分離的多組分體系組成。當(dāng)聚合物相中的一種或多種活性劑的所述分散體使得活性劑和聚合物的體系在整體上為化學(xué)和物理均勻或均一時(shí)，這樣的固體分散體將被稱為“固溶體”或“分子分散體”。分子分散體的狀態(tài)對(duì)應(yīng)于活性劑在聚合物相中的最大可能的均勻化。已知的分析方法可以用于研究這樣的固體分散體的狀態(tài)，所述分析方法例如差示掃描量熱法(DSC)或廣角X射線散射測(cè)量（WAXS測(cè)量）?；痉蔷B(tài)的DSC分析測(cè)量缺少熔化峰，其在結(jié)晶純物質(zhì)下發(fā)生并通常為吸熱的。鑒定基本非晶態(tài)的另一種可能性是強(qiáng)度的降低和/或WAXS分析中不存在典型的X射線衍射信號(hào)。固體分散體產(chǎn)品的制備可以通過(guò)將一種或多種活性劑、一種或多種N-乙烯基內(nèi)酰胺的藥學(xué)上可接受的熱塑性聚合物、以及一種或多種藥學(xué)上可接受的聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物共混；加熱共混物以獲得均勻熔體；并使熔體固化以獲得固體分散體產(chǎn)品。應(yīng)該廣義地理解術(shù)語(yǔ)“熔體”和“熔化”。對(duì)于本文的目的，這些術(shù)語(yǔ)不僅是指從固態(tài)變成液態(tài)，還能夠指轉(zhuǎn)變成玻璃態(tài)或橡膠態(tài)，并且其中對(duì)于混合物的一種組分而言可以差不多均勻地包埋到其他組分中。在特別情況下，一種組分將熔化并且其他的一種或多種組分將溶于熔體中，從而形成溶液，其在冷卻后可以形成具有有利的溶解性的固體分散體。共混和加熱通常在裝了護(hù)套用于加熱的混合機(jī)或捏合機(jī)中進(jìn)行。用于制備本發(fā)明的制劑的優(yōu)選方法包括：(a)相對(duì)于混合物的總重量計(jì)，將一種或多種活性劑；10-90%(w/w)的至少一種N-乙烯基內(nèi)酰胺的藥學(xué)上可接受的熱塑性聚合物；和5-60%(w/w)的至少一種藥學(xué)上可接受的聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物共混；(b)加熱所述共混物以獲得均勻熔體；(c)迫使由此獲得的熔體通過(guò)一個(gè)或多個(gè)噴嘴；和(d)使熔體固化以獲得固體分散體產(chǎn)品?？梢栽谝粋€(gè)或多于一個(gè)適合這個(gè)目的的裝置如擠出機(jī)或捏合機(jī)擠出機(jī)中進(jìn)行步驟a)-c)。優(yōu)選地，所述共混物在擠出機(jī)的混合部分中經(jīng)歷混合作用。擠出機(jī)本身是已知的。擠出機(jī)包括在縱向上分割成數(shù)個(gè)部分的外殼或料筒。在擠出機(jī)的上游側(cè)，提供了開(kāi)口以用于進(jìn)料一種或多種活性劑、一種或多種N-乙烯基內(nèi)酰胺的藥學(xué)上可接受的熱塑性聚合物、一種或多種藥學(xué)上可接受的聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物和任何其他組分如本文中所描述的一種或多種塑化劑和/或添加劑。通常，進(jìn)料斗位于這個(gè)開(kāi)口處，從而通常為粉末形式的成分可以容易地進(jìn)料至擠出機(jī)的料筒中。料筒在輸送方向上在模頭處終止，分散體在模頭處排出。擠出機(jī)包括至少一個(gè)轉(zhuǎn)軸?？蛇x擇地，其可以包括兩個(gè)或最多達(dá)六個(gè)轉(zhuǎn)軸。所述軸可以是同向轉(zhuǎn)動(dòng)或逆向轉(zhuǎn)動(dòng)。位于鄰近軸上的加工元件緊密地相互嚙合。每個(gè)軸裝載多個(gè)加工元件，該加工元件在軸向上為一個(gè)置于另一個(gè)后面。加工元件限定了進(jìn)料部分和輸送部分、至少一個(gè)混合部分和排出部分。進(jìn)料部分和輸送部分位于最遠(yuǎn)處的上游，靠近擠出機(jī)的進(jìn)料斗，至少一個(gè)混合部分位于進(jìn)料部分和輸送部分的下游，并且排出部分位于最遠(yuǎn)處的下游，靠近擠出機(jī)的排出口。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“下游”是指材料在擠出機(jī)中輸送的方向，即輸送方向。進(jìn)料部分和輸送部分以及排出部分的加工元件通過(guò)螺桿式元件形成。優(yōu)選地，這些螺桿式元件形成具有進(jìn)料方向和等螺距的蝸桿。因此，在進(jìn)料部分和輸送部分中，將粉末進(jìn)料至擠出機(jī)中并在下游方向上輸送，例如以0.5-1.5h或0.5-1.0kg/h的進(jìn)料速率。在一個(gè)或多個(gè)混合部分中，通過(guò)混合或捏合將待加工的材料均勻化。通常已經(jīng)在捏合和塑化藥學(xué)上的混合物中使用槳葉方式或捏合塊。這些捏合塊由在圓周方向上以一定角度互相偏移的凸輪盤(pán)構(gòu)成。凸輪盤(pán)具有在擠出機(jī)中垂直于總體輸送方向的鄰接面。可選擇地，由包括源自螺桿式元件的混合元件的一個(gè)或多個(gè)加工元件限定一個(gè)或多個(gè)混合部分?！霸醋月輻U式元件的”混合元件意在指其基礎(chǔ)形狀為螺桿元件的基礎(chǔ)形狀的元件，但其已經(jīng)被改造從而其除了輸送效果之外還形成配混或混合效果。下面的螺桿式元件可以具有正螺紋（正向進(jìn)料，“向右旋轉(zhuǎn)的”）的螺桿元件，可以具有逆螺紋（負(fù)向進(jìn)料，“向左旋轉(zhuǎn)的”）螺桿元件或其組合。優(yōu)選的混合元件具有多個(gè)由轉(zhuǎn)動(dòng)進(jìn)入螺桿式元件的凹槽形成的同心環(huán)部分。因此，混合元件具有連續(xù)的螺桿螺紋，其僅由帶有環(huán)部分的轉(zhuǎn)動(dòng)凹槽中斷。有利地，混合元件包括環(huán)部分之間的螺桿部分，所述環(huán)部分首先引起壓力上升，其迫使物質(zhì)通過(guò)擠出機(jī)外殼和環(huán)部分之間的環(huán)狀間隙，伴隨著剪切作用和拉伸；然后壓力再次下降。擠出機(jī)軸可以進(jìn)一步包括一個(gè)或多于一個(gè)的逆螺紋部分，優(yōu)選排列在（最后的）混合部分后面并由逆螺紋元件限定。逆螺紋元件具有帶有相對(duì)于螺桿式元件的逆螺紋的螺桿，所述螺桿式元件可以排列在限定擠出機(jī)的總體輸送方向的進(jìn)料部分和輸送部分中。因此，逆螺紋元件以相對(duì)于擠出機(jī)的總體輸送方向的反方向輸送材料，并用于形成足夠的背壓以使獲得期望程度的混合和/或均勻化。逆螺紋元件設(shè)計(jì)為裝填擠出機(jī)中輸送的材料。因此，其還可以被稱為背壓元件。使進(jìn)料至擠出機(jī)的物質(zhì)熔化，以使熔體均勻化并將活性劑充分地分散或優(yōu)選為溶解在基體中?！叭刍笔侵皋D(zhuǎn)變成液態(tài)或橡膠態(tài)，在這樣的狀態(tài)下，一種組分可以均勻地包埋在另一種中。熔化通常涉及加熱到高于聚合物的軟化點(diǎn)。通常，最高熔體溫度在70-200℃，例如110-190℃，優(yōu)選不高于160℃，例如不高于140℃的范圍內(nèi)。加熱擠出機(jī)外殼以由進(jìn)料至擠出機(jī)的物質(zhì)形成熔體。將理解為工作溫度也將由擠出機(jī)的類(lèi)型或所使用的擠出機(jī)內(nèi)的構(gòu)造類(lèi)型確定。熔化、混合和溶解擠出機(jī)中的組分所需要的一部分能量可以通過(guò)加熱元件提供，而擠出機(jī)中的材料的摩擦和剪切也可以為混合物提供大量能量并有助于形成組分的均勻熔體。為了獲得活性劑的均勻分布和充分程度的分散，將熔體保持在熔體擠出機(jī)的加熱料筒中足夠長(zhǎng)的時(shí)間。從擠出機(jī)中排出的擠出物為從膏狀到粘稠狀的范圍。在使擠出物固化之前，擠出物可以直接成形為幾乎任何期望的形狀。擠出物的成形通常可以通過(guò)具有其表面上互相匹配的凹部(depression)的兩個(gè)反向旋轉(zhuǎn)的輥的壓延機(jī)進(jìn)行。寬范圍的片劑形式可以通過(guò)使用具有不同形式的凹部的輥獲得。如果輥在其表面上不具有凹部，則能夠形成膜?？蛇x擇地，通過(guò)注塑將擠出物模塑成期望的形狀?？蛇x擇地，或者在固化之前（熱切）或之后（冷切）使擠出物經(jīng)歷型材擠出并切成片。任選地，將從這樣的熔體擠出過(guò)程獲得的固體分散體產(chǎn)品研磨或磨碎成顆粒。然后可以將顆粒壓實(shí)。壓實(shí)是指其中將包含顆粒的粉末塊在高壓下濃縮從而獲得低孔隙率的壓實(shí)物例如片劑的過(guò)程。壓實(shí)粉末塊通常在壓片機(jī)中完成，更具體地在兩個(gè)移動(dòng)的沖床之間之間的鋼模頭中完成。對(duì)于口服給藥的本發(fā)明的制劑，可以使用各種劑型包括液體或半固體形式，如乳劑、微乳劑和懸浮液，以及固體形式如粒劑、膠囊、丸劑、粉劑或片劑。乳劑和微乳劑可以是水包油或油包水型，并含有分散體或分散相形式的本發(fā)明的制劑。這些乳劑或微乳劑可以通過(guò)存在已知用于這個(gè)目的的乳化劑來(lái)穩(wěn)定。顆粒由本發(fā)明制劑的固體顆粒組成，每個(gè)顆粒代表粉粒的附聚物。優(yōu)選在壓實(shí)顆粒中使用潤(rùn)滑劑。合適的潤(rùn)滑劑選自聚乙二醇（例如Mw為1,000-6,000）、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酯鈉等。可以為使用者提供單劑量制品，例如包裝在小包（小袋）、紙包或小瓶中的顆粒，或要求合適的規(guī)格的多劑量制品。然而，在很多情況下，這樣的顆粒不代表實(shí)際的藥物形式，而是在制造特定藥物形式中的中間體，例如待壓實(shí)成片劑的片劑顆粒、待包裝到硬明膠膠囊中的膠囊顆?；驔_劑或用于在攝入前放在水中的口服懸浮液的顆粒。作為膠囊，通常將本發(fā)明的制劑包裝到由兩個(gè)裝配在一起的片構(gòu)成的硬殼或軟質(zhì)的一片閉合殼（其形狀和尺寸可以變化）中。同樣可以將本發(fā)明的制劑嵌入或包封或包埋在合適的聚合物中的基體即微膠囊和微球粒中。硬膠囊和軟膠囊主要由明膠構(gòu)成，而后者具有合適含量的塑化物質(zhì)如甘油或山梨醇。硬明膠膠囊用于承裝具有固體稠度例如粒劑、粉劑或丸劑的本發(fā)明制劑。軟明膠膠囊特別適合用于具有半固體稠度并且如果要求的話也具有粘稠液體稠度的制劑。丸劑為粒度范圍為直徑約0.5-2mm的本發(fā)明的顆粒制劑。具有窄粒度分布優(yōu)選0.8-1.2mm和基本上圓形形狀都是優(yōu)選的。片劑是特別用于口服使用的固體制品。本發(fā)明范圍內(nèi)的“口服給藥”的含義特別是術(shù)語(yǔ)“經(jīng)口”或“攝取”的含義，因此片劑用于活性劑在胃腸道中的吸收或作用。特定的實(shí)施方案是包衣片劑、分層片劑、層壓片劑、具有改進(jìn)釋放的活性劑的片劑、骨架片劑、泡騰片劑、咀嚼片劑或丸劑。本發(fā)明制劑通常包含至少一部分必需的片劑賦形劑如粘合劑、填料、助流劑和潤(rùn)滑劑以及崩解劑。如果需要的話，本發(fā)明制劑的片劑還包含其他合適的賦形劑，例如幫助制片的賦形劑如潤(rùn)滑劑和助流劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋁和硬脂酸鈣、滑石和硅酮、動(dòng)物脂肪或植物脂肪，尤其是氫化形式和在室溫下是固體的那些。包衣片劑另外包含合適的包衣材料，例如具有包衣助劑的膜衣劑，尤其是下文提到的那些。包衣片劑尤其包括糖衣片劑和膜衣片劑。粉劑是粒度通常小于1mm的本發(fā)明制劑的細(xì)分散固體。關(guān)于粒劑的上文敘述相應(yīng)地應(yīng)用。相比于不包含一種或多種聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物而代替地包含等量的一種或多種N-乙烯基內(nèi)酰胺聚合物的固體分散體，本文中描述的固體分散體產(chǎn)品顯示出所包含的一種或多種活性劑延緩釋放到周?chē)暮橘|(zhì)中?；钚詣墓腆w分散體產(chǎn)品的釋放可以根據(jù)第<711>章DissolutionofUnitedStatesPharmacopeia(USP33,2010)，在37℃的溫度下并以50rpm的攪拌速度使用USP裝置2（槳葉）和500ml溶解介質(zhì)測(cè)定?？梢越柚贖PLC和UV/Vis光度測(cè)量法檢測(cè)一種或多種溶解的活性劑。80%的來(lái)自本文中所描述的固體分散體的一種或多種活性劑（包含20%(w/w)的一種或多種聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物例如聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物如KollicoatIR）的釋放可以消耗比來(lái)自不包含一種或多種聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物但包含等量的一種或多種N-乙烯基內(nèi)酰胺聚合物的固體分散體的長(zhǎng)至少10%，例如至少20%、至少40%、至少100%、并且最高達(dá)200%。80%的來(lái)自本文中所描述的固體分散體的一種或多種活性劑（包含40%(w/w)的一種或多種聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物例如聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物如KollicoatIR）的釋放可以消耗比來(lái)自不包含一種或多種聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物但包含等量的一種或多種N-乙烯基內(nèi)酰胺聚合物的固體分散體的長(zhǎng)至少50%，例如至少100%、至少150%、至少200%、至少300%、并且最高達(dá)1000%。使用一種或多種N-乙烯基內(nèi)酰胺的熱塑性聚合物與一種或多種聚乙烯醇-聚亞烷基二醇接枝共聚物的混合物使得獲得可以調(diào)節(jié)的粘度。實(shí)施例實(shí)施例1：固體分散體產(chǎn)品的制備具有表1-3中所示組成的固體分散體產(chǎn)品制備如下：通過(guò)使用轉(zhuǎn)子實(shí)驗(yàn)室攪拌機(jī)GT95(RotorLipsAG,Uetendorf,Switzerland)干混合表1中所給出的成分來(lái)制備藥學(xué)上的化合物、一種或多種聚合物和一種或多種賦形劑的共混物。然后，使用裝配有棒狀模頭(7mmx13mm)的雙螺桿擠出機(jī)(HaakePTW16mm,ThermoScientific,Karlsruhe,Germany)，在約130℃的擠出溫度下使所述成分熔化并對(duì)其加工。使用實(shí)驗(yàn)室壓延機(jī)使熔體棒直接成形為重量約225mg的單劑量單元(晶狀體(lentils))。表1：布洛芬固體分散體產(chǎn)品的組成*可獲自BASF。表2：非諾貝特固體分散體產(chǎn)品的組成*可獲自BASF。表3：撲熱息痛固體分散體產(chǎn)品的組成*可獲自BASF。此外，參照物固體分散體產(chǎn)品由表4中所示成分制備。參照物固體分散體產(chǎn)品如上文所描述的制備，然而，擠出溫度必須升高至約180℃以獲得均勻熔體。表4：參照物固體分散體產(chǎn)品的組成實(shí)施例2：固體分散體產(chǎn)品的藥物釋放特征分析根據(jù)第<711>章DissolutionofUnitedStatesPharmacopeia(第2版,2008-2009)，對(duì)在實(shí)施例1中制備的固體分散體產(chǎn)品的晶狀體分析藥物釋放。至此，使用USP裝置2（槳葉），在37℃的溫度下并以50rpm的攪拌速度將0.7g固體分散體產(chǎn)品與500ml溶解介質(zhì)（0.01MHCl，其用于包含撲熱息痛的固體分散體產(chǎn)品、磷酸緩沖劑pH7.2，其用于包含布洛芬的固體分散體產(chǎn)品、水中的0.05MSDS，其用于包含非諾貝特的固體分散體產(chǎn)品）混合。開(kāi)始攪拌后，5ml樣品消耗5、10、15、20、30、45、60、90、120和180min。通過(guò)HPLC和UV/Vis光度測(cè)量法，使用某個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)測(cè)定溶解于溶解介質(zhì)中的藥物的量。由于多次取樣，應(yīng)用體積校正。如圖1-6中所示例的，藥物布洛芬、非諾貝特或撲熱息痛從其中等于產(chǎn)品總重量的20%(w/w)的量的Kollidon被KollicoatIR替代的固體分散體產(chǎn)品的釋放明顯慢于從不含KollicoatIR的固體分散體的釋放。從其中等于產(chǎn)品總重量的40%(w/w)的量的Kollidon被KollicoatIR替代的固體分散體產(chǎn)品的藥物釋放速率甚至更低。實(shí)施例3：通過(guò)拉曼光譜儀分析固體分散體產(chǎn)品使用拉曼顯微鏡(Aramis型號(hào)，來(lái)自Horiba)，對(duì)實(shí)施例1中制備的固體分散體產(chǎn)品的樣品分析殘留藥物結(jié)晶度。至此，將待分析的固體分散體產(chǎn)品的擠出物晶狀體研磨以給出平面，然后通過(guò)拉曼光譜儀對(duì)其檢測(cè)。將一組所得的拉曼光譜（一個(gè)光譜用于固體分散體產(chǎn)品的各組分）平滑化、歸一化并校正基線，并用于建立評(píng)估各個(gè)組分的均勻性和分布的模型。結(jié)果示于表5中。表5：固體分散體產(chǎn)品的均勻性和結(jié)晶度