用于眼科應(yīng)用的醌基一氧化氮供體化合物本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防青光眼和高眼壓癥的式(I)的一氧化氮供體化合物。本發(fā)明還涉及包含式(I)的一氧化氮供體化合物和一種或多種用于治療和/或預(yù)防青光眼和高眼壓癥的其它活性成分的組合產(chǎn)品。青光眼、包括正常眼壓性青光眼和高眼壓青光眼是一種特征在于由于不可逆的視神經(jīng)損傷所引起的視野逐漸損失的眼疾病，如果不加治療，可能導(dǎo)致完全失明。當(dāng)眼睛內(nèi)的液體(房水)的產(chǎn)生和排出失衡使眼壓增加至不健康的水平時，就會出現(xiàn)高眼壓青光眼。相反，盡管眼壓保持在合理的低水平，也會發(fā)生正常眼壓性青光眼。在一種形式的原發(fā)性開角青光眼(POAG)中，視野的損失與患病眼中持續(xù)增加的眼壓有關(guān)。此外，沒有視野損失的眼壓升高被認為是這種形式的POAG的早期階段的征兆。正常眼壓性青光眼是一種慢性進行性視神經(jīng)病變，其導(dǎo)致典型的視神經(jīng)頭變化、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層缺陷和特征性的視野缺陷。此外，前房角是開放的，并且眼壓值在統(tǒng)計學(xué)正常范圍內(nèi)(低于22mmHg)(Lee等人,1998；綜述參閱Hoyng和Kitazawa2002)。有證據(jù)表明，通過降低眼壓治療正常眼壓性青光眼能減緩青光眼的進程。至少需要使眼壓降低30％以引起這種疾病的有利的改變。除了這兩種主要類型的青光眼外，其它疾病也可導(dǎo)致眼壓的升高，即，繼發(fā)性青光眼，包括葡萄膜炎后的青光眼和類固醇性青光眼?，F(xiàn)有技術(shù)中的青光眼治療在于通過給予可減少眼內(nèi)房水產(chǎn)生或增加液體排出的藥物來降低眼壓，如β受體阻滯劑、α受體激動劑、膽堿能劑、碳酸酐酶抑制劑或前列腺素類似物。常規(guī)用于治療青光眼的藥物有多種副作用。局部β受體阻滯劑顯示嚴重的肺副作用、抑郁、疲勞、混亂、陽痿、脫發(fā)、心力衰竭和心動過緩。局部α受體激動劑有相當(dāng)高的過敏或毒性反應(yīng)發(fā)生率；局部膽堿能劑(縮瞳劑)會引起視覺的副作用。與口服碳酸酐酶抑制劑相關(guān)的副作用包括疲勞、厭食、抑郁、感覺異常和血清電解質(zhì)異常(TheMerckManualofDiagnosisandTherapy,第17版,M.H.Beers和R.BerkowEditors,Sec.8,Ch.100)。最后，用于治療青光眼的局部前列腺素類似物(比馬前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素和烏諾前列酮)可以產(chǎn)生眼部的副作用，如增加虹膜的色素沉著、眼部刺激、結(jié)膜充血、虹膜炎、葡萄膜炎和黃斑水腫(Martindale,第33版,p.1445)。黃斑疾病、如年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫是失明的主要原因。目前用于治療黃斑疾病的藥物是甾體類抗炎藥，如去炎松縮丙酮或氟輕松。然而，玻璃體內(nèi)注射去炎松會伴有多種眼部并發(fā)癥、包括眼壓升高。眼壓升高是眼部手術(shù)如玻璃體切除術(shù)、玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)、視網(wǎng)膜脫離手術(shù)、全視網(wǎng)膜光凝術(shù)后常見的一種術(shù)后并發(fā)癥。眾所周知，眼內(nèi)的一氧化氮(NO)在某些生理過程如調(diào)節(jié)房水動力學(xué)、血管張力、視網(wǎng)膜神經(jīng)傳遞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的凋亡、光傳導(dǎo)和眼部免疫反應(yīng)中起重要作用，另一方面，NO的過度產(chǎn)生與許多眼部疾病有關(guān)。美國專利4590207公開了用于治療和/或預(yù)防眼內(nèi)高壓和青光眼的包含單硝酸異山梨酯作為活性成分的眼科溶液。美國專利申請2002/0168424公開了一氧化氮(NO)供體如硝基血管擴張藥如米諾地爾、硝酸甘油、L-精氨酸、二硝酸異山梨酯或硝普鹽與環(huán)鳥苷3’,5’一磷酸(cGMP)特異性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑如枸櫞酸西地那非的混合物用于治療青光眼或高眼壓癥的用途。所公開的組合可促進系統(tǒng)性血管舒張、視神經(jīng)血流量的增加、小梁網(wǎng)、鞏膜靜脈竇和葡萄膜鞏膜流出渠道組織的擴張、房水引流的增加，從而降低哺乳動物眼睛的眼內(nèi)壓(IOP)。有機硝酸酯用于治療心臟疾病已經(jīng)使用了一個世紀以上，然而，已知治療用的經(jīng)典有機硝酸酯如硝酸甘油、二硝酸異山梨酯或5-單硝酸異山梨酯在反復(fù)給藥時會發(fā)生耐受并失去其活性。即使藥物血漿濃度升高，仍然出現(xiàn)硝酸酯耐受，這反映了血管敏感性對先前的治療水平降低。這可通過在給藥方案中包含無硝酸酯的時期來防止或減少。因此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供用于治療和/或預(yù)防高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的有效治療劑。令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一氧化氮供體可降低眼壓，并且出現(xiàn)的耐受性顯著低于現(xiàn)有技術(shù)中描述的一氧化氮供體。還驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的一氧化氮供體還額外具有有益的抗炎和抗氧化性能，這些性能與遞送一氧化氮協(xié)同地在促進對于房水通過小梁網(wǎng)流出的調(diào)控、細胞修復(fù)和保護中發(fā)揮作用。本發(fā)明涉及用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體其中R1選自H、甲基、甲氧基；R3選自H、甲基、甲氧基；或者R1和R3一起形成–CH＝CH-CH＝CH-；R2是H、甲基；n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)；Q選自：其中m是0至6的整數(shù)；優(yōu)選m是0至3的整數(shù)；p是0至1的整數(shù)；X是O、S或者是-CHONO2，條件是當(dāng)X是-CHONO2時，則m是0。在本發(fā)明的一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體是式(Ia)所示的化合物其中R1選自H、甲基、甲氧基；R3選自H、甲基、甲氧基；或者R1和R3一起形成–CH＝CH-CH＝CH-；R2是H、甲基；n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)；m是0至6的整數(shù)；優(yōu)選m是0至3的整數(shù)；p是0至1的整數(shù)；X是O、S或者是-CHONO2，條件是當(dāng)X是–CHONO2時，則m是0。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體是式(Ia)所示的化合物其中R1選自H、甲基、甲氧基；R3選自H、甲基、甲氧基；或者R1和R3一起形成–CH＝CH-CH＝CH-；R2是H、甲基；n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)；m是0至6的整數(shù)；優(yōu)選m是0至3的整數(shù)；p是0。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體是式(Ia)所示的化合物其中R1選自H、甲基、甲氧基；R3選自H、甲基、甲氧基；或者R1和R3一起形成–CH＝CH-CH＝CH-；R2是H、甲基；n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)；m是0至6的整數(shù)；優(yōu)選m是0至3的整數(shù)；p是1；X是O。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體是式(Ib)或者(Ic)所示的化合物其中:n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)；m是0至6的整數(shù)；優(yōu)選m是0至3的整數(shù)；p是0至1的整數(shù)；X是O、S或者是-CHONO2，條件是當(dāng)X是-CHONO2時，則m是0。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體是式(Ib)或者(Ic)所示的化合物其中n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)；m是0至6的整數(shù)；優(yōu)選m是0至3的整數(shù)；p是0。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體是式(Ib)或者(Ic)所示的化合物其中n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)；m是0至6的整數(shù)；優(yōu)選m是0至3的整數(shù)；p是1和X是O或者S。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體是式(Id)或者(Ie)所示的化合物其中:n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)；m是0至6的整數(shù)；優(yōu)選m是0至3的整數(shù)；p是0至1的整數(shù)；X是O、S或者是-CHONO2，條件是當(dāng)X是-CHONO2時，則m是0。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體是式(Id)或者(Ie)所示的化合物其中n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)；m是0至6的整數(shù)；優(yōu)選m是0至3的整數(shù)；p是0。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體是式(Id)或者(Ie)所示的化合物其中n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)；m是0至6的整數(shù)；優(yōu)選m是0至3的整數(shù)；p是1且X是O或者S。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物是式(If)所示的化合物其中n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)；m是0至6的整數(shù)；優(yōu)選m是0至3的整數(shù)；p是0。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體是式(If)所示的化合物其中n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)；m是0至6的整數(shù)；優(yōu)選m是0至3的整數(shù)；p是1；X是O、S或者是-CHONO2，條件是當(dāng)X是-CHONO2時，則m是0。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體是式(Ig)或者(Ih)所示的化合物其中:n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體是式(Ii)、(Il)或者(Im)所示的化合物其中n是0至10的整數(shù)；優(yōu)選n是0至6的整數(shù)。本發(fā)明的另一個實施方案提供了選自下列的用于治療高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的式(I)化合物：此外，本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、黃斑變性、炎癥性視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎的式(I)化合物。本發(fā)明的另一個實施方案涉及用于治療由眼眶水腫、術(shù)后并發(fā)癥、眼內(nèi)炎癥、瞳孔阻塞或特發(fā)性原因引起的高眼壓的式(I)化合物。本發(fā)明還涉及包含式(I)的一氧化氮供體和一種或多種選自下列的其它活性成分的組合物：α腎上腺素能受體激動劑、β受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類似物、非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥。適當(dāng)?shù)摩聊I上腺素能受體激動劑的實例是溴莫尼定、阿可樂寧、可樂定。適當(dāng)?shù)摩率荏w阻滯劑的實例是噻嗎洛爾、卡替洛爾、倍他洛爾、左布諾洛爾。適當(dāng)?shù)奶妓狒敢种苿┑膶嵗嵌嘧舭?、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺、雙氯非那胺、醋甲唑胺。適當(dāng)?shù)那傲邢偎仡愃莆锏膶嵗潜锐R前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、烏諾前列酮和他氟前列素。非甾體抗炎藥的實例是溴芬酸、氟比洛芬、萘普生、酮洛芬。甾體抗炎藥的實例是地塞米松、氟西奈德、曲安奈德、布地奈德、潑尼松龍。本發(fā)明的另一個實施方案是用于治療和/或預(yù)防高眼壓青光眼、正常眼壓性青光眼、繼發(fā)性青光眼和高眼壓癥的以上所述的組合物。本發(fā)明的另一個實施方案涉及用于治療和/或預(yù)防繼發(fā)性青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、炎癥性視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎的以上所述的組合物。本發(fā)明的另一個實施方案涉及用于治療由眼眶水腫、術(shù)后并發(fā)癥、眼內(nèi)炎癥、瞳孔阻塞或特發(fā)性原因引起的高眼壓的以上所述的組合物。本發(fā)明的另一個實施方案提供了用于局部、眼周或眼內(nèi)給藥的包含至少一種式(I)的一氧化氮供體和至少一種眼科可接受的成分和/或眼科可接受的載體的藥物制劑。本發(fā)明的另一個實施方案提供了用于局部、眼周或眼內(nèi)給藥的包含至少一種式(I)的一氧化氮供體和一種或多種選自α腎上腺素能受體激動劑、β受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類似物、非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥的其它活性成分以及至少一種眼科可接受的成分和/或眼科可接受的載體的藥物制劑。本發(fā)明的化合物和組合物的優(yōu)選給藥途徑是局部或玻璃體內(nèi)給藥。本發(fā)明的化合物和組合物可以以溶液劑、混懸劑或乳劑(分散液)的形式局部應(yīng)用。用于本發(fā)明的化合物還可以通過眼周給藥，并且可以配制成用于眼周給藥的溶液或混懸液。用于眼周給藥的制劑通常是眼周注射劑或手術(shù)沖洗液。眼周給藥是指向眼睛附近的組織給藥，例如向眼眶內(nèi)的眼球周圍的組織或空間給藥。眼周給藥可以通過注射、沉積或任何其它安置方式來進行。本發(fā)明的化合物和組合物可以配制成用于眼內(nèi)給藥的溶液或混懸液。用于眼內(nèi)給藥的組合物通常是眼內(nèi)注射劑組合物或手術(shù)沖洗液?！把劭瓶山邮艿摹背煞质侵冈谄漕A(yù)期應(yīng)用的濃度下和預(yù)期使用的時間內(nèi)不會造成任何明顯的眼損傷或眼部不適的成分。增溶劑和穩(wěn)定劑應(yīng)當(dāng)是非反應(yīng)性的?！把劭瓶山邮艿摹陛d體是指不會與化合物發(fā)生反應(yīng)并且適于對患者給藥的任何物質(zhì)或物質(zhì)的組合。本發(fā)明的一氧化氮供體通常以約0.001到約10.0％重量/體積的量包含在本文所述的局部、眼周或眼內(nèi)制劑中。優(yōu)選的濃度范圍為約0.1到約5.0％w/v。所進行的試驗表明，式(I)化合物表現(xiàn)出與單硝酸異山梨酯相當(dāng)?shù)难苁鎻埢钚?。此外，與使用單硝酸異山梨酯所觀察到的結(jié)果相比，它們表現(xiàn)出明顯更低的耐受性和/或副作用。式(I)化合物可以按照以下所述的一般合成方法和實施例進行合成。1.式(I)化合物其中n、R1、R2和R3如以上所定義且Q是式(II)的基團其中p是0且m如以上所定義，可通過硝化化合物(V)來合成其中Y是鹵素原子或者Y是-OH。當(dāng)Y是鹵素原子時，硝化劑可以是例如文獻中已知的AgNO3的乙腈溶液。當(dāng)Y是OH時，將化合物(V)利用作為硝化劑的乙酸酐和HNO3或三氟甲磺酸酐和四烷基硝酸銨鹽的混合物在堿例如吡啶、二甲基吡啶、2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶的存在下硝化?；蛘?，還可將羥基首先轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酰基或甲苯磺?；蛉谆撬狨セ鶊F，然后利用適當(dāng)?shù)南趸瘎├缫阎姆椒ㄋ耐榛跛徜@和硝酸鈉硝化。其中的Y、n、m、R1、R2和R3如以上所定義的式(V)化合物是文獻中已知的，或者從文獻中所述的方法制備(DuveauD.Y.Bioor&MedChemistry2010,18,6429-6441)。1.1或者，其中的n、R1、R2和R3如以上所定義且Q是式(II)的基團的式(I)化合物其中p是0且m如以上所定義，可通過將化合物(VI)與式(VII)HOOC-(CH2)n-(CH2)m-CH2ONO2的羧酸在過二硫酸的鹽諸如銨鹽或者鉀鹽和AgNO3的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲T如乙腈或者乙腈/水中在回流下，按照Breyer,S.和同事在ChemMedChem,2009,4(5),761-768中所述的方法或者通過DuveauD,Y等人在Bioor&MedChemistry2010,18,6429-6441中所述的方法或者當(dāng)兩個基團R1和R3一起形成-CH＝CH-CH＝CH-時通過Kayashima,Tomoko等人在Bioor&MedChemistry,201018(10),6305-6309中所述的方法反應(yīng)來制備?；衔?VII)是文獻中已知的或者它們可通過相應(yīng)的式(VIIa)HOOC-(CH2)n-(CH2)mCH2-OH的羥基酸或者式(VIIb)HOOC-(CH2)n-(CH2)mCH2-Hal的鹵代酸的硝化反應(yīng)通過已知的反應(yīng)來得到?；衔?VIIa)和(VIIb)是可購買的或者從已知的方法制備。其中的R2是H或甲基且R1和R3是甲氧基、或者R1和R3一起形成-CH＝CH-CH＝CH-的化合物(VI)是可購買的。其中的R1和R2和R3是甲基的化合物(VI)是文獻中已知的并且可從可購買的化合物制備(參見例如DuveauD.Y.Bioor&MedChemistry2010,18,6429-6441)和實施例2)。其中的R2是甲基且R1和R3不同并且是甲基或甲氧基的化合物(VI)是文獻中已知的，并且可從可購買的化合物制備(參見例如DuveauD.Y.Bioor&MedChemistry2010,18,6429–6441)。2.其中的n、R1、R2和R3如以上所定義且Q是式(II)的基團的式(I)化合物其中p是1且X是O，可通過將化合物(VIII)與式(IX)Hal-(CH2)m-ONO2的鹵代-烷基-硝酸酯按照以下流程所描述的在堿的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲T如乙腈、甲苯、DMF中在25至100℃下反應(yīng)來制備，正如文獻中已知的關(guān)于Williamson反應(yīng)所述的那樣。[化合物(VIII)可按照以上關(guān)于化合物(V)(其中Y是–OH)所述的方法來制備]。2.1或者，式(I)化合物可通過以下方法制備：化合物(I)可通過將式(VIII)化合物與式(X)的保護的鹵代-烷基-醇(其中PG是羥基保護基例如二甲基-叔丁基甲硅烷基或其它甲硅烷基衍生物、三苯甲基或者芐基)在堿的存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲T如乙腈、甲苯、DMF中在25至100℃下反應(yīng)來制備，正如文獻中已知的關(guān)于Williamson反應(yīng)所述的那樣。將形成的醌衍生物(XI)通過用文獻中已知的方法脫保護以及硝化而轉(zhuǎn)化成式(I)化合物。式(VIII)化合物是文獻中已知的或者從文獻中所述的方法制備(DuveauD.Y.Bioor&MedChemistry2010,18,6429–6441)。3.其中的n、R1、R2和R3如以上所定義且Q是式(II)的基團的式(I)化合物其中m是0、p是1且X是–CHONO2，可通過將化合物(VI)在過二硫酸的鹽例如銨鹽或鉀鹽和AgNO3的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇├缫译婊蛞译?水中在回流下按照Breyer,S和同事在ChemMedChem,2009,4(5),761-768中關(guān)于簡單羧酸所述的方法或者通過DuveauD,Y等人在Bioor&MedChemistry2010,18,6429-6441中所述的方法或者當(dāng)兩個基團R1和R3一起形成-CH＝CH-CH＝CH-時通過Kayashima,Tomoko等人在Bioor&MedChemistry,201018(10),6305-6309中所述的方法反應(yīng)來制備。化合物(XV)是文獻中已知的，或者可通過相應(yīng)的式(XVI)HOOC-(CH2)n-CH＝CH2的不飽和酸的硝化反應(yīng)通過已知的反應(yīng)，例如通過直接用I2和AgNO3硝化、或者首先將式(XVI)的不飽和酸轉(zhuǎn)化成二醇(XVII)HOOC-(CH2)n-CHOH-CH2OH、然后用HNO3和乙酸酐硝化來制備。4.其中的n、R1、R2和R3如以上所定義且Q是式(II)的基團的式(I)化合物其中p是1且X是S，可按照以下流程所述的方法制備：其中Z是鹵素原子或–O-甲磺酰基或者–O-甲苯磺?；襊G1是羥基保護基例如二甲基-叔丁基甲硅烷基或者其它的甲硅烷基衍生物或三苯甲基?；衔?I)通過將化合物(XII)與式(XIII)的硫醇化合物用已知的方法反應(yīng)來制備，這取決于Y的含義。將形成的醌衍生物(XIV)通過已知的脫保護/硝化方法轉(zhuǎn)化成式(I)化合物?；衔?XII)是文獻中已知的，或者從文獻中描述的方法制備(DuveauD.Y.Bioor&MedChemistry2010,18,6429–6441)。5.其中的n、R1、R2和R3如以上所定義且Q是式(III)的基團的式(I)化合物可按照以下所述的方法制備：其中R1、R2、R3、n如以上所定義且PG2是氧保護基例如甲基或-boc基團。首先將化合物(XVIII)利用例如NaBH4或連二亞硫酸鹽按照文獻中所述的方法還原成苯酚(參見例如DuveauD.Y.Bioor&MedChemistry2010,18,6429–6441)。將化合物(XIX)的羥基進行保護，然后用PCC或其它適當(dāng)?shù)拇佳趸瘎┭趸扇?。將?XX)用化合物MeM(XXIII)利用已知的方法烷基化，其中M是基團-Li或–Mg且Hal是鹵素原子。然后將醇(XXI)用已知的方法硝化，并且將化合物(XXII)通過已知的方法脫保護。6.其中的n、R1、R2和R3如以上所定義且Q是式(IV)的基團的式(I)化合物可按照以下流程所述的方法制備：將化合物(XXIV)氧化成化合物(XXV)，然后通過已知的方法乙烯基化以得到化合物(XXVI)。化合物(XXVII)通過經(jīng)典的Williamson反應(yīng)得到并通過已知的復(fù)分解過程轉(zhuǎn)化成呋喃衍生物(XXVIII)?；衔?XXX)通過化合物(XXVIII)的羥基化和硝化反應(yīng)來制備?；衔?I)通過化合物(XXX)的水解和重新氧化來得到。其中的R1、R2和R3如以上所定義的化合物(XXIV)是文獻中已知的，或者通過已知的方法制備。實施例110-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(6))的合成方法A將干燥的含有2-(10-羥基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基環(huán)己-2,5-二烯-1,4-二酮(7g,20.7mmol)、2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(6.37g,31mmol,1.5eq)和四丁基硝酸銨(7.5g,24.8mmol,1.2eq)的二氯甲烷(250mL)溶液的500mL圓底燒瓶冷卻至-70℃并在攪拌下滴加三氟甲磺酸酐(4mL,24.8mmol,1.2eq)的二氯甲烷(30mL)溶液的過程中維持該溫度。將反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌2小時，然后加熱至室溫。將反應(yīng)混合物用H2O洗滌。將有機相用無水硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。將殘余物通過柱色譜純化(SNAP340，從4/6乙酸乙酯/正己烷至60/40乙酸乙酯/正己烷的梯度體系)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(6.0g,75％)。方法B步驟1:10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)癸基甲磺酸酯的合成向2-(10-羥基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基環(huán)己-2,5-二烯-1,4-二酮(2.0g,5.91mmol)和三乙胺(0.9mL,6.5mmol,1.1eq)的干燥CH2Cl2(20mL)溶液中在0℃下加入甲磺酰氯(505μL,6.5mmol,1.1eq)的CH2Cl2(5mL)溶液，然后加入DMAP(10mg)。將溶液在室溫下放置16小時，然后依次用水、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。將殘余物通過柱色譜純化(SNAP100，梯度體系：從20/80乙酸乙酯/正己烷至40/60乙酸乙酯/正己烷，10CV)得到橙色固體狀標(biāo)題化合物(2.21g,91％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.22(t,J＝6.6,2H),3.99(s,6H),3.00(s,3H),2.44(t,J＝7.2,2H),2.01(s,3H),1.81–1.66(m,2H),1.31(m,14H)。步驟2:10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯的合成向攪拌著的10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)癸基甲磺酸酯(2.21g,5.3mmol)的BuOAc/MeCN(3:1,5mL)溶液中加入四丁基硝酸銨(0.32g,1.06mmol,0.2eq)和硝酸鈉(0.68g,7.95mmol,1.5eq)。將溶液在80℃下加熱18小時，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋。將有機層萃取，用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜純化(SNAP100，梯度體系：從40/60乙酸乙酯/正己烷至60/40乙酸乙酯/正己烷)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(1.81g,89％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.44(t,J＝6.6,2H),3.98(s,6H),2.43(d,J＝7.2,2H),2.01(s,3H),1.77–1.63(m,2H),1.31(m,14H)13CNMR(75MHz,CDCl3)δ184.40,183.92,144.73,144.66,142.35,138.62,74.24,61.10,29.59,29.25,29.19,28.98,28.53,26.47,26.12,25.50,11.97。實施例25-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)戊基硝酸酯(化合物(1))的合成步驟1:2,3,5-三甲基-對-苯醌的合成向三甲基-對苯二酚(1.5g；6.57mmol)、I2(0.08g；0.33mmol)和H2O230％水溶液(0.33ml；2.90mmol)的冷卻至0℃的MeOH(20ml)溶液中加入濃H2SO4(0.33ml；0.93mmol)。將溶液在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌2小時，然后用Et2O(50ml)和H2O(50ml)稀釋。兩相分離并將水相用Et2O(50ml)萃取。將合并的有機層用NaS2O3飽和溶液(50ml)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器，SNAP100g柱，Hex/EtAc95:5，10CV)得到0.70g(收率:71％)橙色固體狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.54(s,1H),2.12–1.92(m,9H)。步驟2:6-(硝基氧基)己酸的合成向6-溴己酸(0.50g；2.56mmol)的CH3CN(10ml)溶液中加入AgNO3(0.52g；3.07mmol)。將溶液在微波中在122℃下加熱20分鐘。將鹽濾出并蒸發(fā)溶劑。加入EtOAc并再次將鹽濾出，蒸發(fā)溶劑得到0.40g(收率:80％)澄清油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.46(t,J＝6.6,2H),2.39(t,J＝7.3,2H),1.91-1.60(m,4H),1.56–1.38(m,2H)。步驟3:5-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)戊基硝酸酯的合成向在75℃下加熱的2,3,5-三甲基-對-苯醌(0.94g,6.28mmol)、6-(硝基氧基)己酸(1.12g,6.28mmol)和AgNO3(1.28g,7.54mmol)的CH3CN(50ml)溶液中滴加K2S2O8(2.04g,7.54mmol)的H2O(50ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌5小時，然后將其冷卻至室溫并倒入H2O(50ml)中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X30ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器，SNAP100g柱，Hex/EtOAc97:3，10cv，Hex/EtOAc95:53CV)得到390mg(收率:22％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.45(m,2H),2.48(t,J＝7.2,2H),2.11-1.92(m,9H),1.87–1.66(m,2H),1.53–1.35(m,4H)。實施例35-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)戊基硝酸酯(化合物(2))的合成向在75℃下加熱的2,3-二甲氧基-5-甲基-對-苯醌(0.93g,5.12mmol)、6-(硝基氧基)己酸(0.93g,5.12mmol)(按照實施例2,步驟2的描述制備)和AgNO3(1.04g,6.14mmol)的CH3CN(50ml)溶液中滴加K2S2O8(1.66g,6.14mmol)的H2O(50ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌5小時，然后將其冷卻至室溫并倒入H2O(50ml)中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X30ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器，SNAP100g柱，EtOAc的Hex溶液，從5％至40％，10CV)得到130mg(收率:8％)橙色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.53-4.59(m,2H),3.98(s,6H),2.55-2.38(m,2H),2.02(s,3H),1.87-1.64(m,2H),1.52–1.37(m,4H)。實施例45-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氫萘-2-基)戊基硝酸酯(化合物(12))的合成向在75℃下加熱的2-甲基-1,4-萘醌(1.06g,6.15mmol)、6-(硝基氧基)己酸(0.93g,5.12mmol)和AgNO3(0.88mg,5.13mmol)的CH3CN(50ml)溶液中滴加K2S2O8(1.66g,6.15mmol)的H2O(50ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌5小時，然后冷卻至室溫并倒入H2O(50ml)中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X30ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器，SNAP100g柱，Hex:EtOAc95:5，5CV和90:10，5CV)得到760mg(收率:48％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.19–8.02(m,2H),7.77–7.62(m,2H),4.53-4.38(m,2H),2.75-2.53(m,2H),2.20(s,3H),1.88-1.66(m,4H),1.64-1.41(m,4H)。實施例5:體外抗氧化劑活性(TBARS試驗)在大鼠肝細胞中進行NADPH-誘導(dǎo)的膜脂的脂質(zhì)過氧化之后，通過可見光譜檢測2-硫代巴比妥酸反應(yīng)性物質(zhì)(TBARS)來評價化合物(6)(公開于實施例1)和化合物(23)(公開于實施例19)和參比抗氧化劑化合物的抗氧化性能。來自雄性Wistar大鼠(200-250g)的肝微粒體膜通過在HEPES/蔗糖緩沖液(10mM,250mM,pH7.4)中差速離心(8000g,20分鐘；120000g,1小時)來制備并保存在-80℃下。在37℃下、在含有微粒體膜(2mg蛋白/mL)、抗壞血酸鈉(100μM)和待測化合物的DMSO溶液的Tris-HCl/KCl(100mM/150mM,pH7.4)中孵育。通過加入ADP-FeCl3和NADPH(方法A)或2.5μMFeSO4(方法B)引發(fā)脂質(zhì)過氧化(按照BoschiD.等人，J.Med.Chem.2006,49:2886-2897所述的方法)。在5、15和30分鐘從孵育混合物取樣并用三氯乙酸(TCA)10％w/v處理。脂質(zhì)過氧化通過用分光光度法(543nm)測定主要由丙二醛(MDA)組成的TBARS來評價。TBARS濃度(以nmol/mg蛋白質(zhì)表達)通過插值法用MDA標(biāo)準曲線得到。待測化合物的抗氧化活性利用孵育30分鐘之后所得到的數(shù)值，以相對于參照樣品的TBARS生成抑制百分數(shù)的形式進行評價。IC50值通過非線性回歸分析計算得到。結(jié)果報告于表1，表明化合物(6)(IC50＝2μM)和(23)(IC50＝1.4μM)以濃度依賴型方式抑制TBARS的生成，其效力(IC50＝2μM)優(yōu)于眾所周知的抗氧化劑化合物如阿魏酸或咖啡酸、依達拉奉或褪黑激素?！旆椒˙；*在1mM濃度下測試；aChegaev,K.等人，J.Med.Chem.2009,52:574–578:bChegaev,K.等人，J.PinealRes.2007,42:371–385實施例6:體外NO-介導(dǎo)的活性實施例1公開的化合物(6)誘導(dǎo)體外血管舒張的能力(它是NO釋放的功能標(biāo)記)在甲氧胺-預(yù)收縮的兔主動脈環(huán)上進行評價。使用雄性新西蘭兔或雄性SpragueDawley(SD)的胸主動脈。將主動脈立即置于Krebs-HEPES緩沖液中(pH7.4；組成(mM):NaCl130.0,KCl3.7,NaHCO314.9,KH2PO41.2,MgSO4·7H2O1.2,葡萄糖11.0,HEPES10.0,CaCl2·2H2O1.6)。除去結(jié)締組織并將主動脈切成環(huán)狀片段(長度為4-5mm)。將每個環(huán)置于填充有用95％O2和5％CO2充氣的Krebs-HEPES緩沖液(37℃)的5mL組織浴中，連接到與BIOPACMP150System相連的力傳感器(GrassFT03)上以測定等長張力。將制成品在靜息張力2g(對于兔主動脈)和1g(對于大鼠主動脈)下平衡1小時，每15分鐘更換緩沖液。然后，通過與90mMKCl(3次)接觸進行刺激，中間進行洗滌。兔主動脈：平衡后，將兔主動脈用甲氧胺(3μM)亞極量預(yù)收縮，并且當(dāng)收縮穩(wěn)定時，加入乙酰膽堿(ACh,3μM)。對Ach的舒張反應(yīng)顯示存在功能內(nèi)皮。沖洗后，將主動脈環(huán)用甲氧胺3μM亞極量預(yù)收縮。當(dāng)?shù)玫椒€(wěn)態(tài)水平的收縮時，在功能內(nèi)皮的存在下得到待測化合物(0.01-100μM)的累積濃度-響應(yīng)曲線。大鼠主動脈：平衡后，將大鼠主動脈用KCl(90mM)預(yù)收縮，并且當(dāng)收縮穩(wěn)定時，加入乙酰膽堿(ACh,0.01-100μM)獲得累積濃度-響應(yīng)曲線。沖洗后，將主動脈環(huán)再次用KCl(90mM)預(yù)收縮。當(dāng)?shù)玫椒€(wěn)態(tài)水平的收縮時，得到待測化合物(0.01-100μM)的累積濃度-響應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)分析：將結(jié)果以平均值±SEM的形式給出。血管反應(yīng)以舒張百分比的形式表達并且對濃度繪圖。離體的主動脈對不同的血管舒張劑的敏感性以引起50％最大響應(yīng)的濃度(EC50)形式表達。將響應(yīng)以EC50和Emax(最大血管舒張作用)值來量化，所述的值通過非線性曲線擬合利用GraphPad軟件從濃度-響應(yīng)曲線得到?；衔?6)引發(fā)濃度-依賴型舒張，EC50＝4.7±0.2μM，在最高測試濃度100μM下得到89±1％舒張。實施例7:化合物6和5-單硝酸異山梨酯(5-ISMN)對大鼠L-NAME-誘導(dǎo)的高血壓的影響為了評價體內(nèi)NO-依賴型活性，將化合物(6)在L-NAME誘導(dǎo)的NO-喪失的大鼠模型中評估其降低收縮壓(SBP)的效力并與5-ISMN相比較。將得自HarlanItaly(Correzzana,意大利米蘭)的禁食雄性SD大鼠(250-300g,n＝3-5/組)用待測化合物或溶媒(DMSO:Methocel1％2/98v/v)通過管飼法口服給藥，總體積為4ml/kg。在各個時間點(1、3、6和24小時)將動物用100(3mg/kg，肌肉內(nèi)給藥)深度麻醉。然后，將壓力導(dǎo)管(SambaSensors,HarvardApparatus,UK)引入頸總動脈以進行中央血壓測量。將壓力傳感器連接到個人電腦上，以進行壓力跟蹤的實時監(jiān)測。10分鐘的基礎(chǔ)記錄后，將L-NAME(50mg/kg)腹膜內(nèi)給藥并監(jiān)測對SBP的影響。當(dāng)SBP穩(wěn)定(5分鐘沒有變化)時，停止記錄。為進一步確認功能活性是NO-依賴型的，按照實施例12中所述的方法在每個時間點測定血液中15N-亞硝酸鹽的含量。表2所報告的結(jié)果表明，將L-NAME50mg/kg腹膜內(nèi)注射給麻醉大鼠時誘導(dǎo)收縮壓(SBP)升高約70mmHg(從129±5至197±9mmHg)。當(dāng)口服給藥時，參比的NO-供體5-ISMN(30mg/kg)抵消L-NAME誘導(dǎo)的高血壓直至治療后的3小時，而化合物(6)(100mg/kg)誘導(dǎo)了更持久的效果，在單次口服給藥6小時內(nèi)在大鼠中阻止了SBP的升高，這表明有效的且延長的全身性NO釋放。令人驚奇地是，即使化合物(6)與5-ISMN相比釋放的NO較少，正如表2中15N-亞硝酸鹽血液含量所顯示的那樣，也能夠?qū)ρ獕寒a(chǎn)生可比的功效。實施例8:體內(nèi)耐受性評價為了研究化合物(6)是否誘導(dǎo)硝酸酯耐受性(正如對于大多數(shù)屬于硝酸酯類的藥物所觀察到的那樣)，將實施例7所述的L-NAME-誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型進行反復(fù)的口服給藥。將大鼠用溶媒、化合物(6)(100mg/kg)或5-ISMN(30mg/kg)口服治療5天。在5天的口服治療后，化合物(6)抵消L-NAME-誘導(dǎo)的高血壓。相反，在5天的治療之后，參比的硝酸酯5-ISMN不能保持其預(yù)防L-NAME-誘導(dǎo)的高血壓的效能，這表明硝酸酯耐受性的出現(xiàn)。在峰值效果下進行實驗(對于5-ISMN是1小時，對于化合(6)是3小時)，結(jié)果報告于表3。實施例9:離體耐受性評價為進一步研究對硝酸酯的耐受性，評價化合物(6)繼反復(fù)治療后與5-ISMN相比對血管的影響。血管對化合物自身的響應(yīng)在用化合物(6)(100mg/kg)口服治療5天的大鼠的離體主動脈上進行評價。血管的響應(yīng)按照實施例6所述的方法進行。用化合物(6)治療的動物的動脈顯示對化合物(6)的敏感度與僅用溶媒治療的動物的動脈相同。相反地，用參比的5-ISMN(30mg/kg)治療的動物的主動脈顯示與對照動脈相比對于5-ISMN的血管反應(yīng)降低，這證實了硝酸酯耐受性的出現(xiàn)。血管反應(yīng)在最后一次給藥之后的1小時(ISMN)或3小時(化合物(6))之后進行測定，可引起50％最大反應(yīng)的待測化合物的濃度(EC50)如表4所示。實施例10:內(nèi)皮功能障礙的評價內(nèi)皮依賴型血管舒張功能(血管對乙酰膽堿ACh的反應(yīng))在用化合物(6)(100mg/kg)或5-ISMN(30mg/kg)治療5天后進行評價。對Ach的放松反應(yīng)表示存在功能內(nèi)皮。血管反應(yīng)按照實施例6所述的方法進行。表5中報告的最大舒張效應(yīng)值(Emax)顯示化合物(6)未改變內(nèi)皮依賴型血管舒張，而5-ISMN引起對Ach的反應(yīng)下降。實施例116-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(15))的合成步驟1:7-(硝基氧基)庚酸乙酯的合成向7-溴庚酸乙酯(1.40g；6.00mmol)的CH3CN(20ml)溶液中加入AgNO3(1.23g；7.20mmol)。將溶液在微波中在120℃下加熱22分鐘。將鹽濾出并蒸發(fā)溶劑。加入EtOAc并將鹽再次濾出，蒸發(fā)溶劑得到1.3g(收率:100％)澄清油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.44(t,2H),4.13(q,2H),2.44–2.21(m,2H),1.82–1.54(m,4H),1.54–1.31(m,4H),1.31–1.16(m,3H)。步驟2:7-(硝基氧基)庚酸的合成向冷卻至4℃的7-(硝基氧基)庚酸乙酯(1.3g；6.0mmol)的溶液中滴加LiOH2M溶液(7.5ml；15,0mmol)。將溶液用在4℃下攪拌過夜，然后用HCl3N酸化至pH＝1并將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取(5X20ml)。將合并的有機層用Na2SO4干燥并濃縮得到0.91g(收率:79％)澄清油。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.45(t,2H),2.37(t,2H),1.84–1.54(m,4H),1.54–1.32(m,4H)。步驟3:6-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)己基硝酸酯的合成向在75℃下加熱的2,3,5-三甲基-對-苯醌(0.71g,4.71mmol)、7-(硝基氧基)庚酸(0.91g,4.71mmol)和AgNO3(0.80g,4.71mmol)的CH3CN(20ml)溶液中滴加K2S2O8(1.27g,4.71mmol)的H2O(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃攪拌3小時，然后將其冷卻至室溫并倒入H2O(20ml)。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X15ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex/EtOAc97:3,20cv)得到560mg(收率:40％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.44(t,2H),2.56-2.37(m,2H),2.01(s,9H),1.81–1.64(m,2H),1.50-1.37(m,6H)。實施例124-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丁基硝酸酯(化合物(3))的合成步驟1:5-(硝基氧基)戊酸乙酯的合成向5-溴戊酸乙酯(0.63g；3.00mmol)的CH3CN(10ml)溶液中加入AgNO3(0.61g；3.6mmol)。將溶液在微波中在120℃下加熱22分鐘。將鹽濾出并蒸發(fā)溶劑。加入EtOAc并將鹽再次濾出，蒸發(fā)溶劑得到0.55g(收率:96％)澄清油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.53–4.38(m,2H),4.14(q,2H),2.45–2.24(m,2H),1.85–1.64(m,4H),1.26(q,3H)。步驟2:5-(硝基氧基)戊酸的合成向在4℃下冷卻的5-(硝基氧基)戊酸乙酯(0.55g；2.87mmol)的溶液中滴加LiOH2N溶液(4.0ml；7.50mmol)。將溶液在4℃下攪拌過夜，然后用HCl3N酸化至pH＝1并將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取(5X15ml)。將合并的有機層用Na2SO4干燥并濃縮得到0.47g(收率:100％)澄清油。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.47(t,2H),2.54–2.37(m,2H),1.94–1.63(m,4H)。步驟3:4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丁基硝酸酯的合成向在75℃下加熱的2,3,5-三甲基-對-苯醌(0.50g,3.34mmol)、5-(硝基氧基)戊酸(0.47g,2.87mmol)和AgNO3(0.57g,3.34mmol)的CH3CN(20ml)溶液中滴加K2S2O8(1.08g,4.01mmol)的H2O(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后將其冷卻至室溫并倒入H2O(20ml)。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X15ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex/EtOAc97:3,15cv)得到220mg(收率:24％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.47(t,2H),2.61–2.44(m,2H),2.01(s,9H),1.86–1.68(m,2H),1.61–1.42(m,2H)。實施例135-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)戊烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(10))的合成步驟1:己-5-烯酸4-硝基苯酯的合成向冷卻至0℃的4-硝基苯酚(2.0g；14.38mmol)和5-己烯酸(1.7ml；14.38mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中分批加入二甲基氨基丙基N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(3.3g,17.26mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.35g；2.88mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后用5％NaH2PO4溶液(30ml)、H2O(20ml)和鹽水洗滌(20ml)。將有機層用Na2SO4干燥并濃縮得到3.2g(定量收率)棕色油狀標(biāo)題化合物，其不經(jīng)任何進一步純化即可使用。步驟2:5,6-二(硝基氧基)己酸4-硝基苯酯的合成向在-10℃下冷卻的己-5-烯酸4-硝基苯酯(1.0g；4.25g)的CH3CN(20ml)溶液中加入AgNO3(0.87g；5.1mmol)和I2(1.3g；5.1mmol)。將混合物在-10℃下攪拌20分鐘，然后加入AgNO3(1.3g；7.65mmol)并將混合物在75℃下加熱24小時。將鹽濾出并蒸發(fā)溶劑。加入EtOAc(30ml)，將鹽再次過濾并蒸發(fā)溶劑得到1.1g標(biāo)題化合物，其不經(jīng)任何進一步純化即可使用。步驟3:5,6-二(硝基氧基)己酸的合成向在0℃下冷卻的5,6-二(硝基氧基)己酸4-硝基苯酯(1.1g；3.04mmol)的THF/EtOH(2:1；15ml)溶液中滴加NaOH2N(4.6ml；9.12mmol)。將溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后除去溶劑。將CH2Cl2(10ml)和H2O(10ml)加入到殘余物中，加入發(fā)煙HCl至pH＝1。兩相分離并將有機相用CH2Cl2萃取(2x10ml)。將合并的有機層用Na2SO4干燥并濃縮得到470mg標(biāo)題化合物，其不經(jīng)任何進一步純化即可使用。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.40-5.19(m,1H),4.83-4.68(m,1H),4.57-4.40(m,1H),2.54–2.35(m,2H),1.94–1.66(m,4H)。步驟4:5-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)戊烷-1,2-二基二硝酸酯的合成向在75℃下加熱的2,3,5-三甲基-對-苯醌(0.29g,1.96mmol)、5,6-二(硝基氧基)己酸(0.47g,1.96mmol)和AgNO3(0.33g,1.96mmol)的CH3CN(10ml)溶液中滴加K2S2O8(0.53g,1.96mmol)的H2O(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后將其冷卻至室溫并倒入H2O(10ml)。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X10ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex/EtOAc90:10,15cv)得到266mg(收率:39％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.46–5.25(m,1H),4.82-4.67(m,1H),4.57-4.39(m,1H),2.53(t,2H),2.08-1.95(m,9H),1.89–1.66(m,2H),1.66–1.45(m,2H)。實施例143-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丙基硝酸酯(化合物(8))的合成步驟1:4,5-二甲氧基-2-甲基三環(huán)[6.2.1.02,7]十一烷-4,9-二烯-3,6-二酮的合成向2,3-二甲氧基-5-甲基-對-苯醌(4.0g,21.96mmol)的冰乙酸(100mL)溶液中加入新蒸餾的環(huán)戊二烯(2.8mL,32.94mmol,1.5eq)并將溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液冷卻至0℃并加入冰/水。將水相用3MNaOH水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到深紅色油狀標(biāo)題化合物(5.4g,收率:98％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.16(dd,J＝5.6,2.9,1H),6.01(dd,J＝5.6,2.8,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.42(s,1H),3.08(s,1H),2.83(d,J＝3.9,1H),2.07(d,J＝12.6,3H),1.71–1.62(m,1H),1.54(dt,J＝9.2,1.6,1H)。步驟2:2-烯丙基-4,5-二甲氧基-7-甲基三環(huán)[6.2.1.02,7]-十一烷-4,9-二烯-3,6-二酮的合成向冷卻至0℃的攪拌著的粗產(chǎn)物4,5-二甲氧基-2-甲基三環(huán)[6.2.1.02,7]十一烷-4,9-二烯-3,6-二酮(5.4g)的干燥THF(100mL)溶液中分批加入叔丁醇鉀(4.0g,32.9mmol,1.5eq)。反應(yīng)液變成深紅色并在該溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后緩慢加入烯丙基溴(2.9mL,35.1mmol,1.6eq)的干燥THF(30mL)溶液。將反應(yīng)液攪拌2小時，然后加入水(30mL)。將水相用酸化至pH2并將溶液用Et2O萃取(3x50mL)。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(Biotage儀器,SNAP340柱,EtOAc的Hex溶液，從20％至40％，10CV)得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(4.22g,收率:67％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.05(d,J＝6.1,2H),5.90–5.69(m,1H),5.10(s,1H),5.05(dd,J＝3.6,2.1,1H),3.94–3.87(m,5H),3.12(d,J＝1.6,1H),3.05–2.99(m,1H),2.70(dd,J＝14.5,7.6,1H),2.56(dd,J＝14.5,6.7,1H),1.76(m,1H),1.50(s,3H),1.49(s,1H)。步驟3:2-烯丙基-3-甲基-5,6-二甲氧基-1,4-苯醌的合成將2-烯丙基-4,5-二甲氧基-7-甲基三環(huán)[6.2.1.02,7]-十一烷-4,9-二烯-3,6-二酮(4.1g,14.22mmol)的甲苯(50mL)溶液加熱回流7小時。然后將溶液冷卻并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過快速色譜純化(Biotage儀器,SNAP340柱,EtOAc的Hex溶液，從20％至40％，10CV)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(4.22g,收率:67％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.83–5.65(m,1H),5.07(dd,J＝3.9,1.5,1H),5.02(dd,J＝3.6,1.6,1H),3.99(d,J＝1.1,5H),3.23(t,J＝6.7,2H),2.08–1.96(m,3H)。步驟4:1-烯丙基-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯的合成向攪拌著的2-烯丙基-3-甲基-5,6-二甲氧基-1,4-苯醌(27g,121.5mmol)和四丁基溴化銨(2.0g)的THF/水(1/1,各700mL)溶液中加入連二亞硫酸鈉(211g,1.215mol,10eq)。將反應(yīng)液攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃并加入NaOH(73g,15eq)。攪拌30分鐘后加入碘甲烷(100mL,1.215mol,10eq)并將反應(yīng)液在40℃下加熱過夜。將溶液用水(1L)稀釋并用Et2O萃取3次(每次500mL)。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,3SNAP340柱,EtOAc的Hex溶液，從5％至20％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(19.7g,收率:64％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.91(ddt,J＝16.0,10.2,5.8,1H),5.04–4.97(m,1H),4.92(dq,J＝17.1,1.8,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.38(dt,J＝5.8,1.8,2H),2.18(s,3H)。步驟5:1-(3-羥基丙基)-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯的合成向攪拌著的1-烯丙基-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯(6.8g,26.95mmol)的干燥THF(100mL)溶液中在0℃下加入0.5M9-BBN的THF溶液(108mL,53.9mmol,2eq)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌16小時。將溶液冷卻至0℃并同時加入3MNaOH水溶液(44.1mL)和30％H2O2水溶液(44.1mL)。將反應(yīng)液攪拌30分鐘，然后加入水和Et2O(150mL)并分離出有機層。將水相用Et2O萃取兩次(50mL)。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(Biotage儀器,SNAP340柱,EtOAc的Hex溶液，從30％至60％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(5.43g,收率:74％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.83(d,J＝4.7,3H),3.77(d,J＝6.6,3H),3.60–3.49(m,2H),2.71(t,J＝7.1,2H),2.40(t,J＝6.3,1H),2.17(s,3H),1.80–1.66(m,2H)。步驟6:3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基甲磺酸酯的合成向攪拌著的1-(3-羥基丙基)-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯(5.4g,20mmol)、Et3N(2.8mL,20.4mmol,1.02eq)和DMAP(0.2g)的干燥CH2Cl2(50mL)溶液中在0℃下滴加甲磺酰氯(2.31g,20.2mmol,1.01eq)并將反應(yīng)液在該溫度下攪拌5小時，然后用水稀釋。分離出有機層并依次用水、0.1MHCl水溶液、水洗滌。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.27(t,J＝6.4,1H),3.91(s,1H),3.89(s,1H),3.83(d,J＝4.8,2H),3.78(s,2H),3.02(s,1H),2.75–2.65(m,1H),2.17(s,2H),1.98–1.87(m,1H)。步驟7:3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基硝酸酯的合成將攪拌著的3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基甲磺酸酯(1.31g,3.77mmol)、四丁基硝酸銨(0.23g,0.75mmol,0.2eq)和硝酸鈉(0.43g,5.07mmol,1.5eq)在乙酸丁酯和乙腈的3/1混合物(10mL)中的溶液在90℃下加熱16小時，然后冷卻至室溫。將溶液用水稀釋并分離出有機層，用水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4儀器,SNAP100柱,EtOAc的正Hex溶液，從20％至30％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.73g,收率:45％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.47(t,J＝6.5,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.76–2.63(m,2H),2.16(d,J＝1.9,3H),1.98–1.82(m,2H)。步驟8:3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丙基硝酸酯(化合物(8))的合成向冷卻至0℃的3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基硝酸酯(0.294g,0.929mmol)的乙腈/水1:1(10mL)溶液中加入CAN(1.16g,2.05mmol,2eq)。3小時后，將溶液用H2O/EtOAc稀釋并分離出有機層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4儀器,SNAP100柱,EtOAc的nHex溶液，從20％至30％，10CV)得到橙色油狀標(biāo)題化合物(0.198g,收率:74％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.47(t,J＝6.3,2H),4.03–3.94(m,6H),2.65–2.53(m,2H),2.03(s,3H),1.94–1.79(m,2H)。實施例156-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(16))的合成向在75℃下加熱的2,3-二甲氧基-5-甲基-對-苯醌(1.04g,5.72mmol)、7-(硝基氧基)庚酸(1.10g,5.72mmol)和AgNO3(0.97g,5.72mmol)的CH3CN(50ml)溶液中滴加K2S2O8(1.55g,5.72mmol)的H2O(50ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后將其冷卻至室溫并倒入H2O(50ml)。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X30ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,EtOAc的Hex溶液，從5％至50％，10CV)得到125mg(收率:7％)紅色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.50-4.38(m,2H),3.96(s,6H),2.54-2.36(m,2H),2.01(s,3H),1.83–1.64(m,2H),1.52–1.31(m,6H)。實施例164-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丁基硝酸酯(化合物(4))的合成向在75℃下加熱的2,3-二甲氧基-5-甲基-對-苯醌(0.54g,2.95mmol)、5-(硝基氧基)戊酸(0.48g,2.95mmol)和AgNO3(0.50g,2.95mmol)的CH3CN(15ml)溶液中滴加K2S2O8(0.96g,3.54mmol)的H2O(15ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后將其冷卻至室溫并倒入H2O(10ml)。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X10ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,EtOAc的Hex溶液，從5％至40％，15CV)得到90mg紅色油(收率:10％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.47(t,2H),3.99(s,6H),2.61–2.42(m,2H),2.03(s,3H),1.86–1.69(m,2H),1.60–1.41(m,2H)。實施例1711-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)十一烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(17))的合成步驟1:10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)癸醛的合成向冷卻至-78℃的草酰氯(1.0mL,11.82mmol,2eq)的干燥二氯甲烷(40mL)溶液中在5分鐘內(nèi)加入DMSO(1.68mL,23.64mmol,4eq)。在該溫度下攪拌10分鐘后在5分鐘內(nèi)加入艾地苯醌(2.0g,5.91mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。繼續(xù)攪拌5分鐘后加入Et3N(6.6mL,47.28mmol,8eq)并將反應(yīng)液攪拌1小時，然后升溫至室溫。加入水并將有機層萃取，依次用0.1MHCl水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,EtOAc的Hex溶液，從20％至40％、10CV)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(1.68g收率:84％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.76(d,J＝1.6,1H),3.99(s,6H),2.42(dt,J＝9.0,4.4,4H),2.01(s,3H),1.68–1.58(m,2H),1.35-1.21(m,18H)。步驟2:2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(十一-10-烯基)環(huán)己-2,5-二烯-1,4-二酮的合成向攪拌著的甲基三苯基溴化(860mg,2.4mmol,1.2eq.)的干燥THF溶液中在0℃下加入1M二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰的THF溶液(2.5mL,2.6mmol,1.3eq.)。攪拌30分鐘后加入10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)癸醛(672mg,2.0mmol)。溶液變成綠色，然后變成棕色。然后加入水終止反應(yīng)并用HCl1M酸化至pH4。將溶液用Et2O萃取(3*20mL)。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,EtOAc的Hex溶液，從15％至40％，10CV)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(132mg收率:10％)。步驟3:11-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)十一烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(17)的合成向冷卻至-15℃的攪拌著的2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(十一-10-烯基)環(huán)己-2,5-二烯-1,4-二酮(130mg,0.39mmol)和硝酸銀(660mg,0.39mmol,1eq)的乙腈溶液中加入碘(100mg,0.39mmol,1eq)。將反應(yīng)液在該溫度下攪拌30分鐘，然后加入硝酸銀(660mg,0.39mmol,1eq)并將溶液在40℃下加熱8小時。將溶液冷卻并加入鹽水。攪拌30分鐘后加入EtOAc并濾出沉淀物。分離出有機層并用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,EtOAc的Hex溶液，從15％至40％，10CV)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(71mg收率:40％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.27(ddt,J＝10.0,6.7,3.3,1H),4.74(dt,J＝12.8,2.9,1H),4.47(ddd,J＝12.8,6.7,4.2,1H),3.99(s,6H),2.45(t,J＝7.2,2H),2.01(s,3H),1.81–1.61(m,2H),1.50–1.19(m,14H)。實施例1811-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)十一烷-2-基硝酸酯(化合物(18))的合成步驟1:2-(10-羥基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基苯-1,4-二醇的合成步驟2:叔-丁基2-(10-羥基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亞苯基二碳酸酯的合成向攪拌著的2-(10-羥基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基苯-1,4-二醇(1g,2.94mmol)和Et3N(0.9mL,6.47mmol,2.2eq)的干燥THF(40mL)溶液中在0℃下加入Boc2O(1.34g,6.17mmol,2.1eq)的干燥THF(5mL)溶液。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后用H2O/EtOAc稀釋。分離出有機層并用HCl0.1M、水、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,EtOAc的Hex溶液，從20％至40％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.26g,收率:79％)。步驟3:叔-丁基2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-氧代癸基)-1,4-亞苯基二碳酸酯的合成向攪拌著的、冷卻至0℃的叔-丁基2-(10-羥基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亞苯基二碳酸酯(900mg,1.66mmol)的干燥CH2Cl2溶液中加入PCC(0.54g,2.5mmol,1.5eq)并將反應(yīng)液在該溫度下攪拌6小時。然后濾出固體并用CH2Cl2洗滌。將有機層用水、HCl1M、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP50柱,EtOAc的Hex溶液，從15％至30％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(640mg,收率:71％)。步驟4:叔-丁基2-(10-羥基十一烷基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亞苯基二碳酸酯的合成向冷卻至-78℃的攪拌著的叔-丁基2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-氧代癸基)-1,4-亞苯基二碳酸酯430mg,0.835mmol)的干燥THF(10mL)溶液中緩慢加入3M甲基碘化鎂的Et2O溶液(0.4mL,1.2mmol,1.2eq)并將反應(yīng)液在該溫度下攪拌1小時，然后返回至室溫。將溶液通過加入水終止反應(yīng)，然后加入1MHCl水溶液以溶解鎂鹽。加入EtOAc并將有機層萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,EtOAc的Hex溶液，從10％至30％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(364mg,收率:79％)。步驟5:叔-丁基2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-(硝基氧基)十一烷基)-1,4-亞苯基二碳酸酯的合成向攪拌著的、冷卻至-78℃的叔-丁基2-(10-羥基十一烷基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亞苯基二碳酸酯(310mg,0.561mmol)、四丁基硝酸銨(180mg,5.89mmol,1.05eq)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(126mg,0.617mmol,1.1eq)的干燥CH2Cl2溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.1mL,5.89mmol,1.1eq)并將反應(yīng)液在-78℃下攪拌1小時，然后返回至室溫。然后將溶液用水終止反應(yīng)并分離出有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,EtOAc的Hex溶液，從20％至30％，10CV)得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(126mg,收率:21％)。步驟6:11-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)十一烷-2-基硝酸酯(化合物(18))的合成將叔-丁基2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-(硝基氧基)十一烷基)-1,4-亞苯基二碳酸酯(250mg,0.416mmol)的EtOAc(10mL)溶液用4MHCl的二惡烷溶液(0.41mL,1.66mmol,3eq)處理并在室溫下攪拌過夜。將溶液蒸發(fā)至干，然后用Et2O稀釋，加入Ag2O(192mg,0.832mmol,2eq)并將反應(yīng)液攪拌2小時。濾出銀鹽并將殘余物通過快速色譜純化兩次(BiotageSP4,SNAP100柱,EtOAc的Hex溶液，從20％至40％，10CV)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(94mg,收率:52％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.06(dd,J＝12.6,6.3,1H),3.99(s,6H),2.45(t,J＝7.2,2H),2.01(s,3H),1.76–1.46(m,6H),1.45–1.20(m,18H)。實施例193-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丙烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(9))的合成步驟1:2-烯丙基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亞苯基叔-丁基二碳酸酯的合成向攪拌著的2-烯丙基-5,6-二甲氧基-3-甲基苯-1,4-醌(1.2g,5.4mmol)的EtOH(20mL)溶液中分批滴加硼氫化鈉(0.51g,13.5mmol,2.5eq)并將反應(yīng)液攪拌30分鐘。將溶液冷卻至0℃并通過加入水小心地終止反應(yīng)。加入EtOAc并分離出有機層，用水、鹽水洗滌，過濾并蒸發(fā)。然后將殘余物用的干燥THF(20mL)稀釋，然后加入Et3N(2.26mL,16.2mmol,3eq)和Boc2O(3.5g,16.2mmol,3eq)的THF溶液。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后用水、HCl1M、水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,EtOAc的n-Hex溶液，從10％至20％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.27g,收率:55％)。步驟2:2-(2,3-二(硝基氧基)丙基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亞苯基叔-丁基二碳酸酯的合成向攪拌著的、冷卻至-15℃的2-烯丙基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亞苯基叔-丁基二碳酸酯(500mg,1.18mmol)和硝酸銀(200mg,1.18mmol,1eq)的乙腈(15mL)溶液中加入碘(300mg,1.18mmol,1eq)并將溶液在該溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下30分鐘。加入硝酸銀(200mg,1.18mmol,1eq)并將反應(yīng)液在室溫下攪拌16小時。加入鹽水并將反應(yīng)液攪拌30分鐘。將所形成的鹽濾出，用EtOAc洗滌并將形成的溶液用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀釋。分離出有機層并用鹽水洗滌，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,EtOAc的正己烷溶液，從10％至30％，10CV)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(361mg,收率:56％)。步驟3:3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丙烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(9))的合成將2-(2,3-二(硝基氧基)丙基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-亞苯基叔-丁基二碳酸酯(360mg,6.56mmol)的Et2O溶液用4MHCl的二惡烷(0.5mL)溶液處理過夜。然后將溶液濃縮至干并直接通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,EtOAc的正己烷溶液，從20％至40％，10CV)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(31mg,收率:13％)。質(zhì)譜(EI),m/z348.25(M+H)+(C12H14N2O10理論值347.24)實施例203-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丙氧基)丙基硝酸酯(化合物(14))的合成步驟1:1-[3-(烯丙基氧基)丙基]-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯的合成向攪拌著的烯丙基醇(0.10g,1.72mmol,1.2eq)的干燥THF溶液中加入氫化鈉(0.046g,90％的礦物油分散液,1.4eq)，10分鐘后加入3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基甲磺酸酯(0.5g,1.43mmol)和催化量的15-冠-5。將反應(yīng)液在70℃下加熱過夜，然后蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4儀器,柱SNAP100,EtOAc的Hex溶液，從15％至30％，8CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.415g,收率:93％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.94(ddd,J＝22.6,10.7,5.5,1H),5.29(dd,J＝17.2,1.2,1H),5.17(dd,J＝10.4,1.2,1H),4.00(d,J＝5.5,2H),3.90(s,6H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.49(t,J＝6.5,2H),2.65(dd,J＝9.0,6.5,2H),2.17(s,3H),1.82–1.69(m,2H)。步驟2:2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]丙醇的合成向攪拌著的1-[3-(烯丙基氧基)丙基]-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯(0.415g,1.34mmol)的干燥THF溶液中在0℃下加入0.5M9-BBN的THF溶液(2.9mL,1.2eq)并將溶液在室溫下攪拌18小時。將溶液冷卻至0℃并同時加入3MNaOH水溶液(2.2mL)和30％H2O2水溶液(2.2mL)。30分鐘后，將有機層用Et2O(30mL)和水(50mL)稀釋并分離出有機層。將水相用Et2O萃取兩次(30mL)。將合并的有機層用H2O、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,柱SNAP100,EtOAc的Hex溶液，從20％至50％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.165g,收率:37％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.81(m,5H),3.78(s,3H),3.64(t,J＝5.7,2H),3.48(t,J＝6.4,2H),2.68–2.58(m,2H),2.16(s,3H),1.91–1.80(m,2H),1.80–1.64(m,3H)。步驟3:2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]乙基硝酸酯的合成向冷卻至-78℃的2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]丙醇(162mg,0.493mmol)、四丁基硝酸銨(158mg,0.518mmol,1.1eq)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(106mg,0.518mmol,1.1eq)的干燥二氯甲烷(5mL)溶液中緩慢加入三氟甲磺酸酐(87μL,0.518mmol,1.1eq)。將溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后返回至室溫。然后將溶液用水終止反應(yīng)。分離出有機層并用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,柱SNAP50,EtOAc的Hex溶液，從20％至40％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.05472g,收率:29％)和淺紅色油狀的化合物14(0.036g,收率:21％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.68–4.58(m,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.76–3.69(m,2H),3.51(t,J＝6.4,2H),2.64(dd,J＝8.9,6.7,2H),2.17(s,3H),1.81–1.68(m,2H)。步驟4:3-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丙氧基)丙基硝酸酯(化合物(14))的合成向2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]乙基硝酸酯(54mg,0.144mmol)在水和乙腈的1/1混合物(2mL)中的溶液中在0℃下加入硝酸鈰銨(CAN,0.171g,0.303mmol,2.1eq)。將反應(yīng)液攪拌3小時，然后用水和EtOAc稀釋。分離出有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP25g柱,nHex/EtOAc8/2至7/3,8CV)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(37mg,收率:74％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.57(t,J＝6.4,2H),3.99(s,3H),3.99(s,3H),3.49(t,J＝6.0,2H),3.42(t,J＝6.2,2H),2.58–2.49(m,2H),2.02(s,3H),1.97(dd,J＝12.3,6.2,2H),1.74–1.61(m,2H)。實施例212-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丙氧基)乙基硝酸酯(化合物(20))的合成步驟1:((2-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基)乙氧基)甲烷三基)三苯的合成向攪拌著的3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙-1-醇(0.54g,2.0mmol)的干燥DMF溶液中在0℃下加入氫化鈉(90％的礦物油溶液,0.057g,2.4mmol,1.2eq)和催化量的15-冠-5。將反應(yīng)液攪拌15分鐘，然后加入[(2-碘乙氧基)(二苯基)甲基]苯(0.83g,2.0mmol,1eq)并將反應(yīng)液在80℃下加熱過夜。然后在室溫下加入水和Et2O(各20mL)并分離出有機層。將水相用Et2O萃取兩次并將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,柱SNAP100,EtOAc的Hex溶液，從10％至30％，10CV)得到油狀標(biāo)題化合物(0.25g,收率:22％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.56–7.43(m,6H),7.34–7.16(m,12H),3.91(s,3H),3.89(s,2H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.64(t,J＝5.1,2H),3.55(t,J＝6.4,2H),3.25(t,J＝5.1,2H),2.69(dd,J＝9.1,6.7,2H),2.19(s,3H),1.84–1.70(m,2H)。步驟2:2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]乙醇的合成將((2-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基)乙氧基)甲烷三基)三苯(0.25g,0.449mmol)和吡啶對甲苯磺酸鹽(56mg,0.224mmol,0.5eq)在CHCl3/MeOH的1/1混合物中的溶液攪拌過夜。然后將溶液蒸發(fā)至干并通過快速色譜純化(BiotageSP4,柱SNAP50,EtOAc的Hex溶液，從20％至40％，10CV)得到油狀標(biāo)題化合物(0.121g,收率:86％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.74(dd,J＝8.6,4.5,2H),3.58–3.54(m,2H),3.51(t,J＝6.4,2H),2.67(dd,J＝8.5,6.9,2H),2.21(t,J＝4.5,1H),2.17(s,3H),1.83–1.71(m,2H)。步驟3:2-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基)乙基硝酸酯向冷卻至-78℃的2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]乙醇(0.121g,0.385mmol)、四丁基硝酸銨(134mg,0.435mmol,1.1eq)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(106mg,0.518mmol,1.1eq)的干燥二氯甲烷(5mL)溶液中緩慢加入三氟甲磺酸酐(87μL,0.518mmol,1.1eq)。將溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后返回至室溫。然后將溶液用水終止反應(yīng)。分離出有機層并用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,柱SNAP50,EtOAc的Hex溶液，從20％至40％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.072g,收率:37％)和淺紅色油狀化合物14(0.036g,收率:21％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.67–4.59(m,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.76–3.68(m,2H),3.51(t,J＝6.4,2H),2.64(dd,J＝8.9,6.7,2H),1.81–1.68(m,2H)。步驟4:2-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丙氧基)乙基硝酸酯(化合物(20))向2-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙氧基]乙基硝酸酯(72mg,0.144mmol)在水和乙腈1/1混合物(2mL)中的溶液中在0℃下加入硝酸鈰銨(CAN,237mg,0.42mmol,2.1eq)。將反應(yīng)液攪拌3小時，然后用水和EtOAc稀釋。分離出有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP25g柱,nHex/EtOAc8/2至7/3,8CV)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(52mg,收率:79％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.64–4.55(m,2H),3.99(s,6H),3.72–3.64(m,2H),3.48(t,J＝6.1,2H),2.55(t,J＝7.6,2H),2.03(s,3H),1.76–1.63(m,2H)。實施例226-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丙硫基)己基硝酸酯(化合物(21))的合成步驟1:S-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基]硫代乙酸酯的合成向3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基甲磺酸酯(按照實施例7,步驟1-6的描述合成)(3.0g；8.6mmol)的DMF(30ml)溶液中加入硫代乙酸鉀(2.0g；17.2mmol)和NaI(0.26g:1.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入H2O(30ml)和EtOAc(30ml)。兩相分離并將有機層用EtOAc萃取(2x20ml)。將合并的有機層用H2O(5x20ml)、鹽水(20ml)洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮得到2.8g(收率:100％)澄清油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.93-3.86(m,6H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.00–2.88(m,2H),2.69-2.58(m,2H),2.32(s,3H),2.15(s,3H),1.82–1.66(m,2H)。步驟2:3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙烷-1-硫醇的合成向S-[3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙基]硫代乙酸酯(0.10g；0.30mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入3滴25wt.％甲醇鈉的MeOH溶液。將溶液在室溫下攪拌15分鐘，然后用IR-120H離子交換樹脂終止反應(yīng)。將樹脂濾出并蒸發(fā)溶劑得到80mg(收率:92％)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.96-3.87(m,6H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.73–2.64(m,2H),2.64-2.52(m,2H),2.17(s,3H),1.84–1.70(m,2H)。步驟3:6-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙硫基)己-1-醇的合成向在0℃下冷卻的3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙烷-1-硫醇(0.59g；2.06mmol)和6-溴-1-己醇(0.32μl；2.47mmol)的DMF(10ml)溶液中加入Cs2CO3(0.80g；2.47mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入H2O(10ml)和EtOAc(10ml)。兩相分離并將水相用EtOAc萃取(2x10ml)。將合并的有機層用H2O(5x10ml)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,EtOAc的Hex溶液，從9％至60％，10CV)得到590mg(收率:74％)澄清油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.96-3.86(m,6H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.71-3.58(m,3H),2.73-2.62(m,2H),2.62-2.47(m,4H),2.17(s,3H),1.66–1.48(m,4H),1.51–1.27(m,4H)。步驟4:6-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙硫基)己基硝酸酯的合成向在N2氣氛下并在-78℃下冷卻的6-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙硫基)己-1-醇(0.59g；1.53mmol)、Et4NNO3(0.35g；1.83mmol)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(0.38g；1.83mmol)的干燥CH2Cl2(25ml)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.30ml；1.83mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。將混合物在-78℃下攪拌3小時，然后加入飽和NH4Cl溶液(10ml)并將混合物加熱至室溫。兩相分離并將水相用CH2Cl2萃取(20ml)。將合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP25g柱,Hex/EtOAc94:6,10CV)得到108mg(收率:16％)澄清油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.45(t,2H),3.95-3.86(m,6H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.75–2.62(m,2H),2.62–2.48(m,4H),2.17(s,3H),1.82–1.67(m,4H),1.49–1.37(m,4H)。步驟5:6-(3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)丙硫基)己基硝酸酯的合成向6-(3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙硫基)己基硝酸酯(0.18g；0.41mmol)的CH3CN:H2O1:1(8ml)溶液中加入硝酸鈰銨(0.58g；1.02mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入H2O(5ml)和Et2O(10ml)。兩相分離并將水相用Et2O萃取(10ml)。將合并的有機層用H2O(10ml)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP25g柱,EtOAc的Hex溶液，從5％至50％，10CV)得到90mg(收率:55％)橙色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.45(t,2H),4.05-3.94(m,6H),2.63–2.44(m,6H),2.04(s,3H),1.81–1.51(m,6H),1.51–1.35(m,4H)。實施例2310-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氫萘-2-基)癸基硝酸酯(化合物(13))的合成步驟1:11-(硝基氧基)十一酸的合成向11-溴十一酸(1.50g；5.65mmol)的CH3CN(20ml)溶液中加入AgNO3(1.15g；6.78mmol)。將溶液在微波中在120℃下加熱22分鐘。將鹽濾出并蒸發(fā)溶劑。加入EtOAc并將鹽再次濾出，蒸發(fā)溶劑得到1.3g(收率:100％)澄清油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.50-4.36(m,2H),2.35(t,2H),1.81–1.54(m,4H),1.48–1.21(m,12H)。步驟2:10-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氫萘-2-基)癸基硝酸酯的合成向在75℃下加熱的2-甲基-1,4-萘醌(0.97g,5.65mmol)、11-(硝基氧基)十一酸(1.3g,5.65mmol)和AgNO3(0.96mg,5.65mmol)的CH3CN(50ml)溶液中滴加K2S2O8(1.83g,6.77mmol)的H2O(50ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌5小時，然后冷卻至室溫并倒入H2O(50ml)。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X30ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP100g柱,Hex:EtOAc95:5,10CV)得到419mg(收率:20％)黃色油狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(EI),m/z374.18(M+H)+(C21H27NO5理論值373.45)實施例244-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氫萘-2-基)丁基硝酸酯(化合物(22))的合成向在75℃下加熱的2-甲基-1,4-萘醌(0.63g,3.68mmol)、5-(硝基氧基)戊酸(按照實施例4,步驟2和3的描述合成)(0.60g,3.68mmol)和AgNO3(0.62g,3.68mmol)的CH3CN(20ml)溶液中滴加K2S2O8(1.20g,4.41mmol)的H2O(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后冷卻至室溫并倒入H2O(20ml)。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X15ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc97:3,24CV)得到260mg(收率:24％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.15-7.99(m,2H),7.77–7.61(m,2H),4.50(t,2H),2.79–2.57(m,2H),2.20(s,3H),1.93–1.74(m,2H),1.74–1.49(m,2H)。實施例256-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氫萘-2-基)己基硝酸酯(化合物(23))的合成向在75℃下加熱的2-甲基-1,4-萘醌(0.98g,5.72mmol)、7-(硝基氧基)庚酸(按照實施例3,步驟2和3的描述合成)(1.1g,5.72mmol)和AgNO3(0.97g,5.72mmol)的CH3CN(25ml)溶液中滴加K2S2O8(1.55g,5.72mmol)的H2O(25ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后冷卻至室溫并倒入H2O(25ml)。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X20ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP100g柱,Hex:EtOAc97:3,15CV)得到990mg(收率:54％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.16–7.98(m,2H),7.78–7.58(m,2H),4.45(t,2H),2.73-2.55(m,2H),2.22(s,3H),1.86-1.62(m,2H),1.57–1.38(m,4H)。實施例263-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氫萘-2-基)丙基硝酸酯(化合物(24))的合成步驟1:化合物A的合成向攪拌著的甲萘醌(6.89g,40mmol)的乙酸溶液中加入新蒸餾的環(huán)戊二烯(5mL,60mmol,1.5eq)并將反應(yīng)液攪拌2天。然后將溶液倒入水/冰中并用EtOAc萃取(2x200mL)。將合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(7.76g,收率:78％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.07–7.96(m,2H),7.72–7.63(m,2H),6.09(dd,J＝5.6,2.9,1H),5.90(dd,J＝5.6,2.8,1H),3.51(d,J＝18.4,1H),3.21(s,1H),3.05(d,J＝3.8,1H),1.80–1.71(m,1H),1.60–1.51(m,3H)。步驟2:化合物B的合成向攪拌著的、冷卻至0℃的粗產(chǎn)物A(步驟1)(5.4g)的干燥THF(100mL)溶液中滴加叔丁醇鉀(4.0g,32.9mmol,1.5eq)。反應(yīng)液變成深紅色并在該溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后緩慢加入烯丙基溴(2.9mL,35.1mmol,1.6eq)的干燥THF(30mL)溶液。將反應(yīng)液攪拌2小時，然后加入水(30mL)。將水相酸化至pH2并將溶液用Et2O萃取(3x50mL)。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(Biotage儀器,SNAP340柱,EtOAc的Hex溶液，從20％至40％，10CV)得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(4.22g,收率:67％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.97–7.85(m,2H),7.73–7.62(m,2H),6.08–6.03(m,2H),5.67(ddt,J＝17.1,10.1,7.0,1H),5.35(ddd,J＝13.8,11.8,1.5,1H),5.00(dd,J＝23.0,5.9,2H),3.25(d,J＝1.6,1H),3.19–3.11(m,1H),2.82(dd,J＝14.5,7.2,1H),2.58(dd,J＝14.5,6.9,1H),1.88(t,J＝8.4,1H),1.59–1.54(m,3H)。步驟3:2-烯丙基-3-甲基萘醌的合成將B(步驟2)(0.67g,2.4mmol)的甲苯溶液在120℃下加熱5小時。減壓蒸發(fā)溶劑并將殘余物用己烷/Et2O結(jié)晶得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(480mg,收率:94％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.17–8.02(m,2H),7.75–7.64(m,2H),5.84(ddt,J＝16.4,10.1,6.3,1H),5.08(ddt,J＝13.7,12.5,6.3,2H),3.42(d,J＝6.2,2H),2.16(s,3H)。步驟4:2-烯丙基-1,4-二甲氧基-3-甲基萘的合成向攪拌著的2-烯丙基-3-甲基萘醌(8.0g,37.7mmol)和四丁基氯化銨(0.5g)的THF/水(1/1,各500mL)溶液中緩慢加入連二亞硫酸鈉(65.6g,377mmol,10eq)。將反應(yīng)液在該溫度下攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃并分批加入碳酸鈉(22.6g,565mmol,15eq)。10分鐘后加入碘甲烷(46mL,754mmol,20eq)并將溶液在40℃下加熱過夜。然后將溶液用水(200mL)稀釋并用Et2O萃取(3x300mL)。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,2xSNAP340g柱,nHex:EtOAc95/5至85/15，10CV)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(7.5g,收率:82％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.12–8.00(m,2H),7.57–7.40(m,2H),6.15–5.91(m,1H),5.05(dd,J＝10.2,1.7,1H),4.91(dd,J＝17.2,1.8,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.64(dt,J＝5.4,1.7,2H),2.39(s,3H)。步驟5:3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙-1-醇的合成向冷卻至0℃的2-烯丙基-1,4-二甲氧基-3-甲基萘(7.5g,30.95mmol)的干燥THF(300mL)溶液中滴加0.5M9-BBN的THF溶液(124mL,62mmol,2eq)并將溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液冷卻至0℃并同時加入3MNaOH水溶液(81mL)和30％H2O2水溶液(81mL)。攪拌60分鐘后，將有機層用Et2O(300mL)和水(500mL)稀釋并分離出有機層。將水相用Et2O萃取兩次(300mL)。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,柱SNAP340,EtOAc的Hex溶液，從20％至50％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(5.62g,收率:70％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.14–8.01(m,1H),7.77–7.65(m,1H),4.53(td,J＝6.3,2.8,1H),2.84–2.70(m,1H),2.19(d,J＝13.2,2H),1.94(tt,J＝17.6,8.8,1H)。步驟6:3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙基甲磺酸酯的合成向冷卻至0℃的3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙-1-醇(5.6g,21.51mmol)、Et3N(3.6mL,25.8mmol,1.2eq)和DMAP(0.2g)的干燥CH2Cl2(70mL)溶液中滴加甲磺酰氯(5.04g,23.6mmol,1.1eq)的CH2Cl2(20mL)溶液。將反應(yīng)液在室溫下攪拌6小時，然后用水(100mL)稀釋。分離出有機層并用水、HCl0.1M、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,柱SNAP340,EtOAc的Hex溶液，從20％至50％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(5.62g,收率:70％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.11–7.93(m,2H),7.54–7.39(m,2H),4.31(t,J＝6.3,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.02(s,3H),2.97–2.89(m,2H),2.39(s,3H),2.11–1.96(m,2H)。步驟7:3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙基硝酸酯的合成將3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙基甲磺酸酯(650mg,1.92mmol)、四丁基硝酸銨(117mg,0.38mmol,0.2eq)和硝酸鈉(151mg,2.3mmol,1.2eq)在乙酸丁酯和乙腈的1/1混合物(10mL)中的溶液在90℃下加熱過夜。然后將溶液冷卻，用水稀釋。分離出有機層并用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100g柱,nHex/EtOAc80/20至40/60，10CV)得到澄清油狀標(biāo)題化合物(500mg,收率:89％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.08–7.97(m,2H),7.53–7.41(m,2H),4.53(td,J＝6.5,2.7,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.99–2.86(m,2H),2.41(s,3H),2.06–1.93(m,2H)。步驟8:3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氫萘-2-基)丙基硝酸酯(化合物21)的合成向3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙基硝酸酯(500mg,1.63mmol)在水和乙腈的1/1混合物(10mL)中的溶液中在0℃下加入硝酸鈰銨(CAN,1.94g,3.43mmol,2.1eq)。將反應(yīng)液攪拌3小時，然后用水和EtOAc稀釋。分離出有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100g柱,nHex/EtOAc8/2至7/3,8CV)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(231mg,收率:89％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.15–8.01(m,2H),7.80–7.61(m,2H),4.53(td,J＝6.3,2.8,2H),2.86–2.65(m,2H),2.29–2.11(m,3H),2.08–1.84(m,2H)。實施例273-(3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氫萘-2-基)丙氧基)丙基硝酸酯(化合物(25))的合成步驟1:2-[3-(烯丙基氧基)丙基]-1,4-二甲氧基-3-甲基萘的合成向3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙-1-醇(實施例21,步驟5)(900mg,3.46mmol)的冷卻至0℃的DMF溶液中滴加氫化鈉(90％的礦物油溶液,110mg,4.15mmol,1.2eq)。15分鐘后加入烯丙基溴(0.36mL,4.15mmol,1.2eq)和15-冠-5(0.1mL)并將反應(yīng)液在90℃下加熱過夜。將溶液用水終止反應(yīng)并加入EtOAc。分離出有機層并用水和鹽水洗滌。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100g柱,nHex/EtOAc85/15至7/3,8CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(750mg,收率:72％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.12–7.95(m,2H),7.52–7.39(m,2H),6.06–5.86(m,1H),5.31(ddd,J＝17.2,3.3,1.6,1H),5.19(dd,J＝10.4,1.5,1H),4.02(dt,J＝5.5,1.4,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.55(t,J＝6.4,2H),2.99–2.81(m,2H),2.43(s,3H),1.88(tt,J＝12.7,6.4,2H)。步驟2:3-[3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙氧基]丙-1-醇的合成向2-[3-(烯丙基氧基)丙基]-1,4-二甲氧基-3-甲基萘(1.5g,4.99mmol)的干燥THF(40mL)溶液中滴加0.5M9-BBN的溶液(26mL,13mmol,2.2eq)并將溶液在室溫下攪拌過夜，然后冷卻至0℃。加入3M氫氧化鈉水溶液(8.2mL,25mmol,5eq)和30％H2O2水溶液(8.2mL,5eq)。將反應(yīng)液攪拌30分鐘，然后用水和Et2O稀釋。分離出有機層并將水層用Et2O萃取3次(10mL)。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100g柱,nHex/EtOAc7/3至5/5，8CV)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(510mg,收率:32％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.09–7.97(m,2H),7.50–7.40(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.82(dd,J＝10.9,5.4,2H),3.66(t,J＝5.7,2H),3.53(t,J＝6.3,2H),2.93–2.84(m,2H),2.55(t,J＝5.5,1H),2.42(s,3H),1.92–1.80(m,4H)。步驟3:3-[3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙氧基]丙基硝酸酯的合成向在N2氣氛下并在-78℃下冷卻的3-[3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙氧基]丙-1-醇(0.51g,1.60mmol)、Bu4NNO3(0.586g,1.92mmol,1.2eq)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(0.362g,1.76mmol)的干燥CH2Cl2(20ml)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.29ml,1.76mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時，然后加入NH4Cl飽和溶液(10ml)并將混合物加熱至室溫。兩相分離并將水相用CH2Cl2萃取(20ml)。將合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,Hex/EtOAc80/20至60/40，10CV)得到澄清油狀標(biāo)題化合物(354mg,收率:60％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.11–7.97(m,2H),7.51–7.39(m,2H),4.60(td,J＝6.5,3.0,2H),3.89(d,J＝4.9,3H),3.87(s,3H),3.58–3.45(m,4H),2.88(dd,J＝8.9,6.8,2H),2.42(s,3H),2.06–1.96(m,3H),1.91–1.75(m,2H)。步驟4:3-(3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氫萘-2-基)丙氧基)丙基硝酸酯(化合物(25)的合成向攪拌著的、冷卻至0℃的3-[3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙氧基]丙基硝酸酯(354mg,0.971mmol)在水和乙腈1:1混合物(10mL)中的溶液中加入硝酸鈰銨(1.15g,2.04mmol,2.1eq)。將反應(yīng)液在0℃下攪拌3小時，然后用水和EtOAc稀釋。分離出有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,Hex/EtOAc80/20至60/40，10CV)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(275mg,收率:85％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(dt,J＝6.0,3.1,2H),7.74–7.64(m,2H),4.54(td,J＝6.4,3.0,2H),3.49(dd,J＝10.5,6.0,4H),2.79–2.65(m,2H),2.21(s,3H),1.94(p,J＝6.2,2H),1.85–1.68(m,2H)。實施例283-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氫萘-2-基)丙烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(27)的合成步驟1:3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙烷-1,2-二醇的合成將攪拌著的2-烯丙基-1,4-二甲氧基-3-甲基萘(2.42g,10mmol)的溶液加入到ADmix(7gAdmixα和7gAdmixβ)在水和tBuOH的1/1混合物(各50mL)中的溶液中。將溶液在室溫下攪拌16小時并將溶液用水/EtOAc稀釋(各20mL)。緩慢加入連二亞硫酸鈉(3.6g)，攪拌30分鐘后，將有機層萃取，用水、鹽水洗滌，過濾并蒸發(fā)。將殘余物在Et2O中結(jié)晶過夜得到白色固體狀標(biāo)題化合物(2.03g,73％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.11–7.97(m,1H),7.54–7.45(m,1H),3.97–3.91(m,2H),3.88(d,J＝7.8,2H),3.70–3.56(m,1H),3.56–3.43(m,1H),3.06(d,J＝7.0,1H),2.77(d,J＝5.7,0H),2.62(dd,J＝11.8,6.5,0H),2.44(s,2H)。步驟2:3-(3-甲基-1,4-二氧代-1,4-二氫萘-2-基)丙烷-1,2-二基二硝酸酯(化合物(27))的合成向3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-2-萘基)丙烷-1,2-二醇(0.59g,1.53mmol)、Bu4NNO3(0.73g,1.83mmol,2.4eq)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(0.38g,1.83mmol)的干燥CH2Cl2(25ml)溶液中在N2氣氛下在-78℃下冷卻下滴加三氟甲磺酸酐(0.30ml；1.83mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。將混合物在-78℃下攪拌3小時，然后加入NH4Cl飽和溶液(10ml)并將混合物加熱至室溫。兩相分離并將水相用CH2Cl2萃取(20ml)。將合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,Hex/EtOAc80/20至60/40，10CV)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(51mg,收率:15％)。質(zhì)譜(EI),m/z360.18(M-Na)+(C14H12N2O8理論值337.25)。實施例296-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(28))的合成步驟1:3,5-二甲基-2-甲氧基-對-苯醌的合成該標(biāo)題化合物按照文獻(Bioorganic&MedicinalChemistry18(2010)6429–6441)中所述的方法合成，用2,6-二甲基-對-苯醌作為原料，將其用乙酸酐和三氟化硼-乙醚14在40℃下處理得到1,2,4-三乙酰氧基-3,5-二甲基苯，收率92％。然后將1,2,4-三乙酰氧基-3,5-二甲基苯用氫氧化鈉和硫酸二甲酯在甲醇中在23℃下處理以得到3,5-二甲基-1,2,4-三甲氧基苯，收率82％。最后將3,5-二甲基-1,2,4-三甲氧基苯用二乙酸碘苯(PIDA)氧化以得到3,5-二甲基-2-甲氧基-對-苯醌，收率65％。步驟2:6-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(28))的合成向在75℃下加熱的3,5-二甲基-2-甲氧基-對-苯醌(0.52g,3.12mmol)、7-(硝基氧基)庚酸(按照實施例3,步驟2和3的描述合成)(0.6g,3.12mmol)和AgNO3(0.53g,3.12mmol)的CH3CN(55ml)溶液中滴加K2S2O8(1.00g,3.74mmol)的H2O(55ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后冷卻至室溫并倒入H2O(55ml)中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X35ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc95:5,10CV)得到150mg(收率:15％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.52-4.57(m,2H),3.95(s,3H),2.56-2.57(m,2H),2.00(s,3H),1.94(s,3H),1.81–1.62(m,2H),1.52-1.32(m,6H)。實施例306-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(29))的合成步驟1:3,6-二甲基-2-甲氧基-對-苯醌的合成該標(biāo)題化合物按照文獻(Bioorganic&MedicinalChemistry18(2010)6429–6441)所述的方法合成，利用2,5–二甲基-對-苯醌作為原料，將其用乙酸酐和三氟化硼-乙醚在40℃下處理得到1,2,4-三乙酰氧基-3,6-二甲基苯，收率92％。然后將1,2,4-三乙酰氧基-3,6-二甲基苯用氫氧化鈉和硫酸二甲酯在甲醇中在23℃下處理以得到3,6-二甲基-1,2,4-三甲氧基苯，收率82％。最后將3,6-二甲基-1,2,4-三甲氧基苯用二乙酸碘苯(PIDA)氧化以得到3,6-二甲基-2-甲氧基-對-苯醌，收率65％。步驟2:6-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)己基硝酸酯的合成向在75℃下加熱的3,6-二甲基-2-甲氧基-對-苯醌(0.52g,3.12mmol)、7-(硝基氧基)庚酸(按照實施例3,步驟2和3的描述合成)(0.6g,3.12mmol)和AgNO3(0.53g,3.12mmol)的CH3CN(55ml)溶液中滴加K2S2O8(1.00g,3.74mmol)的H2O(55ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后冷卻至室溫并倒入H2O(55ml)中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X35ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc95:5,10CV)得到140mg(收率:14％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.52-4.57(m,2H),3.95(s,3H),2.56-2.57(m,2H),2.00(s,3H),1.94(s,3H),1.81–1.62(m,2H),1.52-1.32(m,6H)。實施例3110-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(30))的合成向在75℃下加熱的3,6-二甲基-2-甲氧基-對-苯醌(0.52g,3.12mmol)、11-(硝基氧基)十一酸(按照實施例18,步驟1的描述合成)(0.48g,2.89mmol)和AgNO3(0.49g,2.89mmol)的CH3CN(15ml)溶液中滴加K2S2O8(0.94g,3.47mmol)的H2O(15ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后冷卻至室溫并倒入H2O(15ml)中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X20ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc97:3,10CV)得到350mg(收率:33％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.51-4.37(m,2H),3.95(s,3H),2.55-2.36(m,2H),2.03(s,3H),1.94(s,3H),1.80–1.63(m,2H),1.48-1.16(m,14H)。實施例3210-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(31))的合成向在75℃下加熱的3,5-二甲基-2-甲氧基-對-苯醌(0.67g,4.03mmol)、11-(硝基氧基)十一酸(按照實施例18,步驟1合成)(1.00g,4.03mmol)和AgNO3(0.68g,4.03mmol)的CH3CN(25ml)溶液中滴加K2S2O8(1.31g,4.83mmol)的H2O(25ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后冷卻至室溫并倒入H2O(25ml)中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X30ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc97:3,10CV)得到460mg(收率:31％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.51-4.37(m,2H),3.95(s,3H),2.55-2.36(m,2H),2.03(s,3H),1.94(s,3H),1.80–1.63(m,2H),1.48-1.16(m,14H)。實施例338-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(32))的合成步驟1:9-溴壬酸的合成向在0℃下冷卻的9-溴-1-壬醇(1.50g,6.72mmol)的丙酮(27ml)溶液中加入NaHCO3飽和溶液(9ml)、NaBr(0.14g,1.34mmol)和2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基-游離基(TEMPO)(0.10g,0.67mmol)。然后分批滴加三氯異氰尿酸(3.1g,13.44mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌3小時，然后在0℃下冷卻并緩慢加入2-丙醇(8ml)。將混合物在0℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后濾出白色沉淀物并將混合物減壓濃縮。將H2O(10ml)和CH2Cl2(10ml)加入到殘余物中。兩相分離并將水相用CH2Cl2萃取(2x10ml)。將合并的有機層用Na2SO4干燥并濃縮得到1.60g(收率:100％)白色固體狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO)δ3.49(t,2H),2.23–2.08(m,2H),1.84–1.68(m,2H),1.57–1.14(m,10H)。步驟2:9-(硝基氧基)壬酸的合成向9-溴壬酸(1.60g；6.72mmol)的CH3CN(30ml)溶液中加入AgNO3(1.53g；8.96mmol)。將溶液在微波中在120℃下加熱22分鐘。將鹽濾出并蒸發(fā)溶劑。加入EtOAc并將鹽再次濾出，蒸發(fā)溶劑得到1.45g(收率:98％)澄清油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.50-4.37(m,2H),2.41–2.29(m,2H),1.79–1.54(m,4H),1.44–1.25(m,8H)。步驟3:8-(4-甲氧基-2,5-二甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯的合成向在75℃下加熱的3,6-二甲基-2-甲氧基-對-苯醌(0.54g,3.26mmol)、9-(硝基氧基)壬酸(0.72g,3.26mmol)和AgNO3(0.55g,3.26mmol)的CH3CN(20ml)溶液中滴加K2S2O8(1.06g,3.91mmol)的H2O(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后冷卻至室溫并倒入H2O(20ml)中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X25ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc97:3,15CV)得到300mg(收率:25％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.52-4.39(m,2H),4.01(s,3H),2.46(t,2H),2.05(s,3H),1.95(s,3H),1.84–1.65(m,2H),1.49-1.23(d,10H)。實施例348-(5-甲氧基-2,4-二甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(19))的合成向在75℃下加熱的3,5-二甲基-2-甲氧基-對-苯醌(0.54g,3.26mmol)、9-(硝基氧基)壬酸(0.72g,3.26mmol)(按照實施例35,步驟2和3的描述合成)和AgNO3(0.55g,3.26mmol)的CH3CN(20ml)溶液中滴加K2S2O8(1.06g,3.91mmol)的H2O(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后冷卻至室溫并倒入H2O(20ml)中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X25ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex:EtOAc97:3,15CV)得到80mg(收率:7％)黃色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.52-4.39(m,2H),4.01(s,3H),2.46(t,2H),2.05(s,3H),1.95(s,3H),1.84–1.65(m,2H),1.49-1.23(d,10H)。實施例3510-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(5))的合成向在75℃下加熱的2,3,5-三甲基-對-苯醌(0.95g,6.33mmol)、11-(硝基氧基)十一酸(按照實施例18,步驟1的描述合成)(1.39g,5.65mmol)和AgNO3(0.96g,5.65mmol)的CH3CN(50ml)溶液中滴加K2S2O8(1.83g,6.77mmol)的H2O(50ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后將其冷卻至室溫并倒入H2O(50ml)中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X30ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex/EtOAc97:3,15cv)得到600mg(收率:27％)橙色油狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(EI),m/z352.19(M+H)+(C19H29NO5理論值351.44)實施例368-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(33))的合成向在75℃下加熱的2,3-二甲氧基-5-甲基-對-苯醌(0.774g,4.01mmol)、9-(硝基氧基)壬酸(0.90g,4.01mmol)(按照實施例28,步驟2和3的描述合成)和AgNO3(0.68g,4.01mmol)的CH3CN(25ml)溶液中滴加K2S2O8(1.30g,4.81mmol)的H2O(25ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后將其冷卻至室溫并倒入H2O(50ml)中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X30ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex/EtOAc9:1，15CV)得到80mg(收率:6％)紅色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.50-4.36(m,2H),3.99(s,6H),2.53-2.36(m,2H),2.01(s,3H),1.81–1.62(m,2H),1.45–1.26(m,10H)。實施例378-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(34))的合成向在75℃下加熱的2,3,5-三甲基-對-苯醌(0.49g,3.27mmol)、9-(硝基氧基)壬酸(0.72g,3.27mmol)(按照實施例28,步驟2和3的描述合成)和AgNO3(0.55g,3.27mmol)的CH3CN(20ml)溶液中滴加K2S2O8(1.06g,3.92mmol)的H2O(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌3小時，然后將其冷卻至室溫并倒入H2O(50ml)中。將產(chǎn)物用EtOAc萃取(2X30ml)。將合并的有機層用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP1儀器,SNAP50g柱,Hex/EtOAc97:3,10cv)得到195mg(收率:17％)橙色油狀標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.51-4.39(m,2H),2.53-2.41(m,2H),2.02(s,9H),1.80–1.65(m,2H),1.47–1.27(m,10H)。實施例382-[2-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯-1-基)乙基]-4-(硝基氧基)四氫呋喃-3-基硝酸酯(化合物(35))的合成步驟1:3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙醛的合成向攪拌著的、冷卻至0℃的1-(3-羥基丙基)-2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯(4.0g,14.8mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入吡啶氯鉻酸鹽(4.8g,22.2mmol,1.5eq)并將反應(yīng)液在室溫下攪拌6小時。將溶液在硅藻土床上過濾并蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP340柱,nHex/EtOAc從15％至30％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(3.28g,收率:83％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.82(t,J＝1.4,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),2.90(dd,J＝9.9,5.7,2H),2.64–2.55(m,2H),2.16(s,3H)。步驟2:5-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)戊-1-烯-3-醇的合成向冷卻至-78℃的3-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)丙醛(1.00g,3.72mmol)的干燥THF(20mL)溶液中加入1M乙烯基溴化鎂的THF溶液(5mL,5mmol,1.3eq)。將反應(yīng)液在-78℃下攪拌1小時，然后通過加入水終止反應(yīng)。加入EtOAc并分離出有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc80/20至55/45，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.76g,收率:69％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.94(ddt,J＝17.2,10.6,5.4,1H),5.76(ddd,J＝17.7,10.3,7.5,1H),5.34–5.13(m,4H),4.12–4.04(m,1H),3.92–3.89(m,4H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),2.64(qdd,J＝13.1,10.8,5.8,2H),2.16(s,3H),1.83–1.59(m,2H)。步驟3:2-[3-(烯丙基氧基)戊-4-烯基]-3,4,5,6-四甲氧基-1-甲基苯的合成向攪拌著的、冷卻至-10℃的5-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)戊-1-烯-3-醇(0.76g,2.57mmol)的干燥THF(10mL)溶液中滴加40％NaHMDS的THF溶液(0.565g,3.08mmol,1.2eq)。將反應(yīng)液攪拌5分鐘，然后加入15-冠-5(51μL,0.26mmol,0.1eq)和烯丙基溴(0.26g,3.08mmol,1.2eq)。將溶液在室溫下攪拌過夜并加入水和EtOAc。分離出有機層并用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc，從15％至35％，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.65g,收率:75％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.94(ddt,J＝17.2,10.6,5.4,1H),5.76(ddd,J＝17.2,10.3,7.5,1H),5.34–5.20(m,3H),5.16(ddd,J＝10.4,3.1,1.4,1H),4.14–4.03(m,1H),3.90(d,J＝2.2,4H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),2.64(qdd,J＝13.1,10.8,5.8,2H),2.16(s,3H),1.83–1.59(m,2H)。步驟4:2-[2-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙基]-2,5-二氫呋喃的合成向脫氣的2-[3-(烯丙基氧基)戊-4-烯基]-3,4,5,6-四甲氧基-1-甲基苯(0.65g,1.93mmol)的干燥CH2Cl2(6mL)溶液中加入第一代Grubbs催化劑(0.153g,0.19mmol,0.05eq)并將溶液攪拌回流2小時。將溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc，從10％至25％，8CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.52g,收率:87％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.95–5.89(m,1H),5.85(ddd,J＝6.3,3.7,2.3,1H),4.89(dd,J＝6.7,3.0,1H),4.78–4.59(m,2H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.66(qdd,J＝13.0,10.0,6.3,2H),2.17(s,3H),1.79–1.61(m,2H)。步驟5:2-[2-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙基]四氫呋喃-3,4-二醇的合成向Admixβ(5.44g,1.4g/mmol)在水/tBuOH的1:1混合物(各20mL)中的溶液中加入2-[2-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙基]-2,5-二氫呋喃(1.2g,3.9mmol)和甲磺酰胺(74mg,0.2eq)。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后用水/EtOAc稀釋。向溶液中加入連二亞硫酸鈉(1.2g)并繼續(xù)攪拌30分鐘。分離出有機層并將水層用EtOAc萃取(20mL)。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc，從40％至90％，12CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.16g,收率:87％)。未將兩種非對映體分離。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.70(s,1H),4.41(td,J＝11.9,5.4,1H),4.28–4.05(m,6H),3.93–3.71(m,28H),3.71–3.56(m,2H),3.16(d,J＝5.3,1H),2.81–2.55(m,7H),2.18(2s,6H),1.93–1.71(m,4H)。步驟6:2-[2-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代環(huán)己-1,4-二烯-1-基)乙基]-4-(硝基氧基)四氫呋喃-3-基硝酸酯向攪拌著的、冷卻至-78℃的外消旋的2-[2-(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯基)乙基]四氫呋喃-3,4-二醇(1.15g,3.36mmol)、Bu4NNO3(2.35g,7.7mmol,2.2eq)和2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(1.51g,7.35mmol,2.05eq)的干燥CH2Cl2(40mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.21mL,7.2mmol,2.0eq)的干燥CH2Cl2(5mL)溶液。將溶液在-78℃下攪拌1小時，然后在30分鐘內(nèi)返回至室溫。將溶液通過加入NH4Cl飽和溶液(5mL)終止反應(yīng)并分離出有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,EtOAc/nHex:25/75至60/40，12CV)得到紅色油狀標(biāo)題化合物(153mg,收率:11％)。僅分離得到非對映體1。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.60(dd,J＝10.8,7.9,1H),5.21–5.12(m,1H),4.38(dd,J＝10.9,6.0,1H),4.00(s,5H),3.97–3.85(m,2H),2.73–2.50(m,2H),2.03(s,3H),1.97–1.81(m,1H),1.73(ddd,J＝19.9,11.4,7.2,1H)。實施例392-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]-3,4-二-硝基氧基-四氫-呋喃(化合物(36)和(37))的合成步驟1:3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-丙醛的合成向攪拌著的、冷卻至0℃的3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-丙-1-醇(4.3g,16.5mmol)的干燥DCM溶液中加入吡啶氯鉻酸鹽(5.34g,24.8mmol,1.5eq)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌5小時，然后在硅藻土床上過濾。將濾液減壓蒸發(fā)并將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP340柱,nHex/EtOAc85/15至70/30，8CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.76g,收率:41％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),8.09–7.92(m,2H),7.54–7.40(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.19–3.03(m,2H),2.80–2.62(m,2H),2.38(s,3H)。步驟2:5-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-戊-1-烯-3-醇的合成向冷卻至-78℃的3-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-丙醛(1.76g,6.82mmol)的干燥THF(40mL)溶液中加入1M乙烯基溴化鎂的THF溶液(18mL,18mmol,2.6eq)。將反應(yīng)液在-78℃下攪拌1小時，然后通過加入水終止反應(yīng)。加入EtOAc并分離出有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc80/20至55/45，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.65g,收率:85％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(dtd,J＝10.4,6.8,3.4,3H),7.56–7.40(m,3H),5.90(ddd,J＝17.1,10.5,5.5,1H),5.26(dt,J＝17.2,1.5,1H),5.10(dd,J＝10.5,1.4,1H),4.10–3.99(m,1H),3.98–3.89(m,4H),3.87(s,4H),3.05–2.85(m,3H),2.43(s,3H),1.83–1.73(m,2H)。步驟3:2-(3-烯丙基氧基-戊-4-烯基)-1,4-二甲氧基-3-甲基-萘的合成向攪拌著的、冷卻至-10℃的5-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-戊-1-烯-3-醇(1.65g,5.76mmol)的干燥THF(40mL)溶液中加入40％二-三甲基甲硅烷基氨化鈉的THF溶液(3.81mL,8.17mmol,1.4eq)。攪拌10分鐘后加入15-冠-5(0.127g,0.58mmol,0.1eq)和烯丙基溴(0.99g,8.17mmol,1.2eq)并將反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜。然后將溶液用水稀釋并用EtOAc萃取(2x20mL)。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc:80/20至65/35，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.89g,收率:40％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.15–7.92(m,2H),7.51–7.37(m,2H),5.97(ddt,J＝17.2,10.6,5.4,1H),5.79(ddd,J＝17.5,10.3,7.5,1H),5.36–5.13(m,4H),4.11(dddd,J＝8.1,5.1,4.3,2.7,2H),3.95–3.78(m,8H),2.98–2.77(m,2H),2.42(s,3H),1.95–1.66(m,2H)。步驟4:2-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]-2,5-二氫-呋喃的合成將2-(3-烯丙基氧基-戊-4-烯基)-1,4-二甲氧基-3-甲基-萘(0.889g,2.73mmol)和第一代Grubbs催化劑(99mg,0.121mmol,0.05eq)的溶液加熱回流2小時，然后冷卻至室溫并蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc:85/15至65/35，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.749g,收率:92％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.10–7.96(m,2H),7.52–7.39(m,2H),5.95(dd,J＝6.2,1.7,1H),5.91–5.81(m,1H),5.03–4.89(m,1H),4.82–4.57(m,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.01–2.77(m,2H),2.42(s,3H),1.92–1.69(m,2H)。步驟5:2-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]-四氫-呋喃-3,4-二醇的合成向ADmixβ(3.5g,1.4g/mmol底物)在水和tBuOH的1:1混合物(各7.5mL)中的溶液中加入2-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]-2,5-二氫-呋喃(0.749g,2.5mmol)和甲磺酰胺(14mg,0.15mmol,0.2eq)。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜，然后用水和EtOAc稀釋。將溶液用焦亞硫酸鈉(2.3g)小心地終止反應(yīng)并繼續(xù)攪拌30分鐘。分離出有機層并用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,nHex/EtOAc:60/40至10/90，10CV)得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.68g,收率:82％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(ddt,J＝5.7,3.5,2.6,2H),7.46(dt,J＝9.9,3.2,2H),4.41(dd,J＝11.7,5.5,1H),4.28–4.05(m,3H),3.97–3.80(m,8H),3.75(dd,J＝9.5,5.3,1H),3.65(dt,J＝12.5,5.4,1H),2.93(qdd,J＝13.2,9.1,5.9,2H),2.46–2.41(m,3H),2.00–1.80(m,2H)。步驟6:2-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]-3,4-二-硝基氧基-四氫-呋喃的合成向攪拌著的、冷卻至-78℃的外消旋的2-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]-四氫-呋喃-3,4-二醇(200mg,0.602mmol)、Bu4NNO3(404mg,1.32mmol,2.2eq)和2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(271mg,1.32mmol,2.2eq)的干燥CH2Cl2(10mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(205μL,1.25mmol,2.1eq)的干燥CH2Cl2(3mL)溶液。將溶液在-78℃下攪拌1小時并在30分鐘內(nèi)返回至室溫。將溶液通過加入NH4Cl飽和溶液(5mL)終止反應(yīng)并分離出有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化(BiotageSP4,SNAP100柱,EtOAc/nHex:25/75至60/40，12CV)得到:F1:紅色油狀的化合物36(34mg,收率:14％)1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J＝8.6,5.1,2H),7.72(dd,J＝5.6,3.3,2H),5.71–5.57(m,1H),5.30–5.16(m,1H),4.40(dd,J＝11.0,6.0,1H),4.01(td,J＝7.8,4.0,1H),3.93(dd,J＝11.0,4.4,1H),2.92–2.66(m,2H),2.22(s,3H),2.08–1.91(m,2H),1.91–1.72(m,1H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δ185.01,184.53,145.56,143.91,133.53,133.52,132.11,132.04,126.35,126.29,81.03,77.87,77.85,77.61,68.87,31.27,22.98,12.62。和第二種非對映體F2:淺黃色固體狀的化合物37(30mg,收率:13％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.13–8.05(m,2H),7.75–7.68(m,2H),5.74–5.65(m,2H),4.22–4.09(m,3H),4.07–4.00(m,1H),2.87(ddd,J＝12.7,9.0,6.8,1H),2.78–2.66(m,1H),2.23(s,3H),1.93–1.82(m,2H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δ185.02,184.63,145.59,144.13,133.53,133.48,132.12,132.03,126.30,79.03,78.89,78.81,67.80,27.45,23.41,12.61。實施例40在高滲鹽水誘導(dǎo)的兔子眼內(nèi)壓(IOP)增加中降低眼內(nèi)壓的活性這種高眼壓動物模型用于評估一些本發(fā)明化合物、噻嗎洛爾、多佐胺和5-單硝酸異山梨酯的降低眼內(nèi)壓(IOP)的活性。測試的化合物:-化合物(6)、(20)和(25)-噻嗎洛爾和多佐胺，它們是治療青光眼和高眼壓癥的常用藥物。-單硝酸異山梨酯(5-ISMN)，它是常用的一氧化氮供體藥物。噻嗎洛爾、多佐胺和5-ISMN作為參比化合物進行測試。實驗中使用體重為1.8-2.0Kg的成年雄性新西蘭大白兔。在注射高滲鹽水前(基礎(chǔ)值)和注射30、60、120和240分鐘后用Tono-PenXL測量眼內(nèi)壓。在注射高滲鹽水后，立即以滴眼液的形式灌輸載體(5％cremophor-EL；0.3％DMSO,0.2mg/mlBAK的PBS溶液,pH6.0)和所有溶解于載體中的測試化合物。眼睛被隨機分配到不同的治療組。載體和測試化合物以所需劑量直接灌輸?shù)浇Y(jié)膜袋中。在每組的壓力測量臨進行前，在每只眼中灌輸一滴0.4％鹽酸奧布卡因(Novesine,Sandoz)。結(jié)果如表6所示，測試化合物降低眼壓的活性用相對于載體和相對于基礎(chǔ)眼內(nèi)壓而言，局部給藥后60分鐘和120分鐘時眼內(nèi)壓的變化來表示。如表6所示，本發(fā)明化合物的降低眼壓的效果與噻嗎洛爾相當(dāng)并且高于多佐胺。此外，在灌輸2小時后，用本發(fā)明化合物治療的組中，降低眼壓的效果高于用噻嗎洛爾、多佐胺和5-ISMN治療的組，顯示本發(fā)明化合物相對于參比化合物而言具有延長的降低眼壓的效果。實驗結(jié)果表明，使用本發(fā)明的化合物獲得了很強的降低眼壓的效果以及長時間的作用。實施例41在正常眼壓的新西蘭兔中降低眼內(nèi)壓(IOP)的活性測試的化合物:-化合物(6)-噻嗎洛爾，它是治療青光眼和高眼壓癥的常用藥物。-單硝酸異山梨酯(5-ISMN)，它是常用的一氧化氮供體藥物。噻嗎洛爾、多佐胺和5-ISMN作為參比化合物進行測試。實驗中使用體重為1.8-2.0Kg的成年雄性新西蘭大白兔。在局部應(yīng)用前(基礎(chǔ)值)和應(yīng)用后的不同時間點(30、60、120、240和300分鐘)用眼壓計30CLASSICTM測量眼內(nèi)壓。以滴眼液的形式將載體(5％cremophor-EL；0.3％DMSO,0.2mg/mlBAK的PBS溶液,pH6.0)或溶解于載體中的測試化合物灌輸?shù)浇Y(jié)膜袋中。眼睛被隨機分配到不同的治療組。在每組的壓力測量臨進行前，在每只眼中灌輸一滴0.4％鹽酸奧布卡因(Novesine,Sandoz)。結(jié)果如表7所示，降低眼壓的活性用相對于載體和相對于基礎(chǔ)眼內(nèi)壓而言，局部給藥后30、60、120和300分鐘時眼內(nèi)壓的變化來表示。實驗結(jié)果表明，灌輸本發(fā)明化合物5小時后，其降低眼壓的活性仍保持，并且用本發(fā)明化合物治療的組中降低眼壓的效果高于用噻嗎洛爾和5-ISMN治療的組，顯示本發(fā)明化合物相對于參比化合物而言具有延長的降低眼壓的效果。實驗結(jié)果表明，使用本發(fā)明化合物獲得了長時間的降低眼壓的效果。