本發(fā)明要求于2013年12月23日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/919,901的優(yōu)先權(quán)，將所述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過援引方式并入本文中。

背景技術(shù)：

Hsp90是多種細(xì)胞功能中所涉及的蛋白質(zhì)家族，這些功能包括細(xì)胞對(duì)抗應(yīng)力的防御、突變蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性及功能、以及細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外因子的生長(zhǎng)反應(yīng)中所涉及的關(guān)鍵蛋白質(zhì)的構(gòu)象成熟。此外，Hsp90還已顯示出在多個(gè)腫瘤類型中過表達(dá)并且隨致癌轉(zhuǎn)變而變化。Hsp90抑制劑因此是藥物發(fā)現(xiàn)努力中高度尋求的目標(biāo)。

放射性標(biāo)記的Hsp90抑制劑可在臨床上用于與治療方案、診斷、以及患者監(jiān)測(cè)相關(guān)的多種應(yīng)用中。然而，當(dāng)前可供使用的用于將放射性同位素放置在Hsp90抑制劑化合物上的方法由于低產(chǎn)率和/或犧牲大量的貴重的放射性同位素的合成途徑而過于昂貴。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供，除其他之外，用于合成放射性標(biāo)記的化合物的新穎方法。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了具有式I的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、L、X、Y¹、Y²、Z¹、Z²、以及Z³中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于本文的種類和子類中。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了使用具有式I的化合物來提供放射性標(biāo)記的類似物的方法。

附圖說明

圖1描繪了純化的[¹³¹I]-化合物5(PU-H71)的HPLC特征曲線(profile)。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明涵蓋了以下認(rèn)識(shí)：測(cè)量Hsp90的具體形式的能力有利于患者選擇、治療、以及結(jié)果。例如，在癌癥情況中，存在“致癌Hsp90”物種，其豐度不僅由Hsp90表達(dá)指示，其可用于預(yù)測(cè)Hsp90抑制療法的靈敏度。測(cè)量此致癌Hsp90在腫瘤中的存在和/或豐度因此是一種預(yù)測(cè)患者對(duì)Hsp90療法的反應(yīng)的方法。使用標(biāo)記的Hsp90抑制劑有利于測(cè)量致癌Hsp90在多種腫瘤及腫瘤細(xì)胞中的豐度，如披露于國際專利公開號(hào)WO 2013/009655中的申請(qǐng)人的先前工作所顯示的。然而，申請(qǐng)人已經(jīng)示出，癌癥并非其中多種Hsp90物種的存在是相關(guān)的唯一情況。例如，神經(jīng)變性情況也展示出致病(即應(yīng)力特異性)Hsp90，其相對(duì)豐度可使用標(biāo)記的Hsp90抑制劑來測(cè)量(WO 2013/009655)。

目前的用于放射性標(biāo)記的方法的一個(gè)問題是放射性同位素是昂貴的，且在放射性標(biāo)記的化合物的合成期間的材料的損失是非常昂貴的。具體地，低產(chǎn)率的合成或平凡合成途徑經(jīng)常導(dǎo)致大量放射性同位素的損失。然而，放射性標(biāo)記的化合物的改進(jìn)的合成途徑可使此類化學(xué)工具的生產(chǎn)在經(jīng)濟(jì)上更加可行，如隨后的實(shí)例所顯示的。因此，在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了先前未知問題的鑒別，即在臨床前及臨床醫(yī)學(xué)二者中，合成標(biāo)記的化合物的開銷不利于放射性標(biāo)記的Hsp90抑制劑的生產(chǎn)和可用性。

在一個(gè)具體實(shí)例中，用于制備放射性標(biāo)記的PU-H71(化合物5，下文)的現(xiàn)有方法要求使用Boc保護(hù)的錫標(biāo)記的前體(3)，如在以下方案A中所示的。此中間體3可以在兩個(gè)步驟中提供放射性標(biāo)記的PU-H71(5)，如方案A(步驟c和d)中所示的。第一個(gè)步驟是放射性碘化(步驟c)，緊接著是去除Boc基團(tuán)(步驟d)。

方案A

錫烷前體3和標(biāo)記的化合物5的合成。試劑和條件：a.Et₃N，(Boc)₂O，CH₂Cl₂，室溫；b.Pd(PPh₃)₄，六甲基二錫，二噁烷，90℃；c.[¹²⁴l]-Nal，氯胺-T，50℃；d.6M HCl，50℃。

由于放射性同位素的成本是高的(即對(duì)于碘-124的成本為約250$/mCi)，產(chǎn)率的任何改進(jìn)對(duì)降低生產(chǎn)成本是極其有用的。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了通過移除當(dāng)前方法的第二個(gè)步驟(即，步驟d)將當(dāng)前的二步驟程序減少為單步驟來改進(jìn)標(biāo)記的Hsp90抑制劑的合成的方法。除了產(chǎn)生更一致的結(jié)果外，提供的方法具有較高的典型的分離產(chǎn)率并且需要較少的放射化學(xué)時(shí)間，導(dǎo)致顯著的每劑量的放射性標(biāo)記的化合物的成本節(jié)約。此類方法和其他方法在以下描述于在隨后的說明書和實(shí)例中。

在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種具有式I的化合物：

其中：

X是-CH₂-、-O-、或-S-；

Y¹和Y²獨(dú)立地是-CR^3a-或-N-；

Z¹、Z²、和Z³獨(dú)立地是-CH-或-N-；

R¹是氫或鹵素；

L是一個(gè)直鏈或支鏈的、任選取代的C_2-14脂肪族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳是任選地并且獨(dú)立地被–Cy-、–NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-C(O)N(O)-、-N(R)SO₂-、-SO₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、或-SO₂-替代，

每個(gè)–Cy-獨(dú)立地是一個(gè)任選取代的具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元的二價(jià)的、飽和的、部分不飽和的、或芳基環(huán)，或一個(gè)任選取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元的二價(jià)飽和的、部分不飽和的、或芳基二環(huán)；

R²是氫或一個(gè)任選取代的選自下組的基團(tuán)，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-6脂肪族基團(tuán)(C_1-6aliphatic)、苯基、3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)碳環(huán)基、具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基、7-至10-元飽和的或部分不飽和的二環(huán)碳環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的7-至10-元飽和的或部分不飽和的二環(huán)雜環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的7-至10-元二環(huán)雜芳基、或8-至10-元二環(huán)芳基；

每個(gè)R³獨(dú)立地是鹵素、–NO₂、–CN、–OR、–SR、–N(R)₂、-C(O)R、-CO₂R、–C(O)C(O)R、–C(O)CH₂C(O)R、–S(O)R、–S(O)₂R、–C(O)N(R)₂、-SO₂N(R)₂、-OC(O)R、–N(R)C(O)R、–N(R)N(R)₂、或任選取代的C_1-6脂肪族基團(tuán)或吡咯基；或

兩個(gè)R³基團(tuán)與其插入原子一起形成環(huán)A，其中環(huán)A是3-至7-元部分不飽和的碳環(huán)基、苯基、具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基、或6-元芳基；

R^3a是R³或氫；

R⁴是C_1-4烷基；

每個(gè)R獨(dú)立地是氫或一個(gè)任選取代的選自以下項(xiàng)的基團(tuán)：C_1-6脂肪族基團(tuán)、苯基、3-至7-元飽和的或部分不飽和的碳環(huán)基、具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、或具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基，或：

在同一個(gè)氮上的兩個(gè)R基團(tuán)與其插入原子一起形成一個(gè)任選取代的選自以下項(xiàng)的環(huán)：具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基、或具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基。

定義

本發(fā)明的化合物包括以上通常描述的那些，并且進(jìn)一步通過在此披露的類別、子類、以及物種說明。如在此所使用的，以下定義應(yīng)適用，除非另外指明。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素根據(jù)元素周期表，CAS版，化學(xué)和物理手冊(cè)(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版來鑒別。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述于“有機(jī)化學(xué)(Organic Chemistry)”，Thomas Sorrell，大學(xué)科學(xué)書籍(University Science Books)，索薩利托(Sausalito)：1999，以及“馬奇的高等有機(jī)化學(xué)(March’s Advanced Organic Chemistry)”，第5版，編輯：Smith,M.B.和March,J.，約翰威立國際出版公司(John Wiley&Sons)，紐約：2001，其全部?jī)?nèi)容通過援引方式并入本文中。

在此使用的縮寫具有它們?cè)诨瘜W(xué)和生物領(lǐng)域中的常規(guī)含義。在此列出的化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)式是根據(jù)化學(xué)領(lǐng)域中已知的化學(xué)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則構(gòu)筑的。

如在此所用的，術(shù)語“脂肪族”或“脂肪族基團(tuán)”意指完全飽和的或含有一或多個(gè)不飽和單元的直鏈的(即，無支鏈的)或支鏈的、取代的或未取代的烴鏈，或完全飽和的或含有一或多個(gè)不飽和單元、但并非芳香族的單環(huán)烴或二環(huán)烴(在此也稱為“碳環(huán)”、“環(huán)脂肪族”或“環(huán)烷基”)，其具有與分子的其余部分的單附接點(diǎn)。除非另外指明，脂肪族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂肪族碳原子。在一些實(shí)施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-5個(gè)脂肪族碳原子。在一些實(shí)施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂肪族碳原子。在一些實(shí)施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-3個(gè)脂肪族碳原子，并且在又其他實(shí)施例中，脂肪族基團(tuán)含有1-2個(gè)脂肪族碳原子。在一些實(shí)施例中，“環(huán)脂肪族”(或“碳環(huán)”或環(huán)烷基)是指完全飽和的或含有一或多個(gè)不飽和單元、但并非芳香族的單環(huán)C₃-C₆烴，其具有與分子的其余部分的單附接點(diǎn)。合適的脂肪族基團(tuán)包括，但不限于，直鏈或支鏈的、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基及其雜合物如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。

術(shù)語“雜原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一種或多種(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式或；雜環(huán)的可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N-取代的吡咯烷基中))。

術(shù)語“不飽和的”，如在此使用的，意指具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元的部分。

術(shù)語“亞烷基”是指二價(jià)烷基。“亞烷基鏈”是聚亞甲基基團(tuán)，即，–(CH₂)n–，其中n是正整數(shù)，優(yōu)選從1至6、從1至4、從1至3、從1至2、或從2至3。取代的亞烷基鏈?zhǔn)瞧渲幸粋€(gè)或多個(gè)亞甲基氫原子被取代基替代的聚亞甲基基團(tuán)。適合的取代基包括以下對(duì)于取代的脂肪族基團(tuán)描述的那些。

術(shù)語“鹵素”意指F、Cl、Br、或I。

單獨(dú)或作為較大部分(如以“芳烷基”、“芳烷氧基”、或“芳氧基烷基”)的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指具有總計(jì)五至10個(gè)環(huán)成員的單環(huán)和二環(huán)體系，其中該體系中的至少一個(gè)環(huán)是芳香族的并且其中該體系中的每個(gè)環(huán)含有三至七個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳環(huán)”互換地使用。在一些實(shí)施例中，8-10元二環(huán)芳基是任選取代的萘環(huán)。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，“芳基”是指芳環(huán)體系，該體系包括但不限于，苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基以及類似物，其可以帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。還包括在術(shù)語“芳基”的范圍內(nèi)的是，如在此使用的，其中芳香環(huán)與一或多個(gè)非芳香族環(huán)稠合的基團(tuán)，例如茚滿基、鄰苯二甲酰亞胺基、萘二甲酰亞胺基、菲啶基或四氫萘基、以及類似物。

單獨(dú)或作為較大部分(例如，“雜芳烷基”或“雜芳烷氧基”)的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”和“雜芳–(heteroar–)”是指以下基團(tuán)，這些基團(tuán)具有5至10個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選5、6或9個(gè)環(huán)原子、具有6、10或14個(gè)以環(huán)狀陣列共享的電子、并且除碳原子外具有從一至五個(gè)雜原子。雜芳基包括但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、以及蝶啶基。術(shù)語“雜芳基”和“雜芳–”，如在此使用的，還包括其中雜芳香環(huán)與一或多個(gè)芳基、環(huán)脂肪族或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中附接基團(tuán)或附接點(diǎn)位于該雜芳香環(huán)上。非限制性實(shí)例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可以是單環(huán)的或二環(huán)的。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳香族的”互換地使用，這些術(shù)語中的任一個(gè)包括任選取代的環(huán)。術(shù)語“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的烷基，其中該烷基以及雜芳基部分獨(dú)立地是任選取代的。

如在此所使用的，術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基團(tuán)”以及“雜環(huán)”可互換使用并且是指或者飽和的或部分不飽和的、且除碳原子外具有一或多個(gè)、優(yōu)選一至四個(gè)如以上所定義的雜原子的穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或7-至10-元二環(huán)雜環(huán)部分。在涉及雜環(huán)的環(huán)原子使用時(shí)，術(shù)語“氮”包括取代的氮。作為實(shí)例，在具有0-3個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的飽和的或部分不飽和的環(huán)中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或⁺NR(如在N-取代吡咯烷基中)。

雜環(huán)可在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處附接至其側(cè)基并且任何環(huán)原子可以被任選地取代。此類飽和的或部分不飽和的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于四氫呋喃基、四氫苯硫基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、二氮雜卓基、氧氮雜卓基(oxazepinyl)、硫氮雜卓基(thiazepinyl)、嗎啉基及奎寧環(huán)基。術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基環(huán)”、“雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclic group)”、“雜環(huán)部分”和“雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclic radical)”在此可互換地使用，并且還包括其中雜環(huán)基環(huán)與一或多個(gè)芳基、雜芳基或環(huán)脂肪族環(huán)稠合的基團(tuán)，例如二氫吲哚基、3H-吲哚基、色滿基、菲啶基或四氫喹啉基，其中附接基團(tuán)或附接點(diǎn)在該雜環(huán)基環(huán)上。雜環(huán)基可以是單環(huán)的或二環(huán)的。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指被雜環(huán)基取代的烷基，其中該烷基以及雜環(huán)基部分獨(dú)立地是任選取代的。

如在此使用的，術(shù)語“部分不飽和的”是指包括至少一個(gè)雙鍵或三鍵的環(huán)部分。術(shù)語“部分不飽和的”旨在涵蓋具有多個(gè)不飽和位點(diǎn)的環(huán)，但并非旨在包括如在此所定義的芳基或雜芳基部分。

如在此所描述的，本發(fā)明的化合物可以，當(dāng)指定時(shí)，含有“任選取代的”部分。通常，術(shù)語“取代的”，不論之前是否有術(shù)語“任選地”，意指指定部分的一或多個(gè)氫被適合的取代基替代。除非另外指明，“任選取代的”基團(tuán)可在該基團(tuán)的每個(gè)可取代位置處具有適合的取代基，并且當(dāng)在任何給定結(jié)構(gòu)中的多于一個(gè)位置可被多于一個(gè)選自指定基團(tuán)的取代基取代時(shí)，該取代基在每個(gè)位置處可以是相同或不同的。本發(fā)明所設(shè)想的取代基的組合優(yōu)選地是導(dǎo)致形成穩(wěn)定的或化學(xué)可行的化合物的那些。術(shù)語“穩(wěn)定的”如在此使用的，是指當(dāng)經(jīng)受容許其產(chǎn)生、檢測(cè)以及在某些實(shí)施例中其回收、純化、以及用于在此披露的一或多個(gè)目的的條件時(shí)，無實(shí)質(zhì)性變化的化合物。

“任選取代的”基團(tuán)的可取代碳原子上的適合的單價(jià)取代基獨(dú)立地是鹵素；–(CH₂)_0–4R°；–(CH₂)_0–4OR°；-O(CH₂)_0-4R°、–O–(CH₂)_0–4C(O)OR°；–(CH₂)_0–4CH(OR°)₂；–(CH₂)_0–4SR°；–(CH₂)_0–4Ph，其可以被R°取代；–(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1Ph，其可以被R°取代；–CH＝CHPh，其可以被R°取代；–(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1-吡啶基，其可以被R°取代；–NO₂；–CN；–N₃；-(CH₂)_0–4N(R°)₂；–(CH₂)_0–4N(R°)C(O)R°；–N(R°)C(S)R°；–(CH₂)_0–4N(R°)C(O)NR°₂；-N(R°)C(S)NR°₂；–(CH₂)_0–4N(R°)C(O)OR°；–N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°₂；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；–(CH₂)_0–4C(O)R°；–C(S)R°；–(CH₂)_0–4C(O)OR°；–(CH₂)_0–4C(O)SR°；-(CH₂)_0–4C(O)OSiR°₃；–(CH₂)_0–4OC(O)R°；–OC(O)(CH₂)_0–4SR–，SC(S)SR°；–(CH₂)_0–4SC(O)R°；–(CH₂)_0–4C(O)NR°₂；–C(S)NR°₂；–C(S)SR°；–SC(S)SR°，–(CH₂)_0–4OC(O)NR°₂；-C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CH₂C(O)R°；–C(NOR°)R°；-(CH₂)_0–4SSR°；–(CH₂)_0–4S(O)₂R°；–(CH₂)_0–4S(O)₂OR°；–(CH₂)_0–4OS(O)₂R°；–S(O)₂NR°₂；–(CH₂)_0–4S(O)R°；-N(R°)S(O)₂NR°₂；–N(R°)S(O)₂R°；–N(OR°)R°；–C(NH)NR°₂；–P(O)₂R°；–P(O)R°₂；–OP(O)R°₂；–OP(O)(OR°)₂；SiR°₃；–(C_1–4直鏈或支鏈的亞烷基)O–N(R°)₂；或–(C_1–4直鏈或支鏈的亞烷基)C(O)O–N(R°)₂，其中每個(gè)R°可如以下所定義的被取代并且獨(dú)立地是氫、C_1–6脂肪族基團(tuán)、–CH₂Ph、–O(CH₂)_0–1Ph、-CH₂-(5-6元雜芳基環(huán))、或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6-元飽和的、部分不飽和的或芳基環(huán)，或盡管以上定義，兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R°與其一個(gè)或多個(gè)插入原子一起形成具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-12-元飽和的、部分不飽和的或芳基單環(huán)或二環(huán)，其可如以下所定義的被取代。

R°(或通過兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R°與其插入原子一起形成的環(huán))上的適合的單價(jià)取代基獨(dú)立地是鹵素、–(CH₂)_0–2R^·、–(鹵代R^·)、–(CH₂)_0–2OH、–(CH₂)_0–2OR^·、–(CH₂)_0–2CH(OR^·)₂；-O(鹵代R^·)、–CN、–N₃、–(CH₂)_0–2C(O)R^·、–(CH₂)_0–2C(O)OH、–(CH₂)_0–2C(O)OR^·、–(CH₂)_0–2SR^·、–(CH₂)_0–2SH、–(CH₂)_0–2NH₂、–(CH₂)_0–2NHR^·、–(CH₂)_0–2NR^·₂、–NO₂、–SiR^·₃、–OSiR^·₃、-C(O)SR^·、–(C_1–4直鏈或支鏈的亞烷基)C(O)OR^·、或–SSR^·，其中每個(gè)R^·是未取代的，或當(dāng)之前有“鹵代”時(shí)是僅被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的，且獨(dú)立地選自C_1-4脂肪族基團(tuán)、–CH₂Ph、–O(CH₂)_0–1Ph、或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6-元飽和的、部分不飽和的或芳基環(huán)。R°的飽和碳原子上的適合的二價(jià)取代基包括＝O和＝S。

“任選取代的”基團(tuán)的飽和碳原子上的適合的二價(jià)取代基包括以下各項(xiàng)：＝O、＝S、＝NNR*₂、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)₂R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R*₂))_2–3O–、或–S(C(R*₂))_2–3S–，其中每次獨(dú)立出現(xiàn)的R*選自氫，可如以下所定義的取代的C_1-6脂肪族基團(tuán)，或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未取代的5-6-元飽和的、部分不飽和的或芳基環(huán)。鍵合到“任選取代的”基團(tuán)的鄰位可取代碳的適合的二價(jià)取代基包括：–O(CR*₂)_2–3O–，其中每次獨(dú)立出現(xiàn)的R*選自氫，可如以下所定義的取代的C1-6脂肪族基團(tuán)，或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未取代的5-6-元飽和的、部分不飽和的或芳基環(huán)。

R*的脂肪族基團(tuán)上的適合的取代基包括鹵素、–R^·、-(鹵代R^·)、-OH、–OR^·、–O(鹵代R^·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR^·、–NH₂、–NHR^·、–NR^·₂、或–NO₂，其中每個(gè)R^·是未取代的或當(dāng)之前有“鹵代”時(shí)是僅被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的，且獨(dú)立地是C_1-4脂肪族基團(tuán)、–CH₂Ph、–O(CH₂)_0–1Ph、或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6-元飽和的、部分不飽和的或芳基環(huán)。

“任選取代的”基團(tuán)的可取代氮上的適合的取代基包括或其中每個(gè)獨(dú)立地是氫，可如以下所定義的取代的C_1-6脂肪族基團(tuán)，未取代的-OPh或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未取代的5-6-元飽和的、部分不飽和的或芳基環(huán)，或盡管以上定義，兩次獨(dú)立出現(xiàn)的與其一個(gè)或多個(gè)插入原子一起形成具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的未取代的3-12-元飽和的、部分不飽和的或芳基單環(huán)或二環(huán)。

的脂肪族基團(tuán)上的適合的取代基獨(dú)立地是鹵素、–R^·、–(鹵代R^·)、–OH、–OR^·、–O(鹵代R^·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR^·、–NH₂、–NHR^·、–NR^·₂、或–NO₂，其中每個(gè)R^·是未取代的或當(dāng)之前有“鹵代”時(shí)是僅被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的，且獨(dú)立地是C_1-4脂肪族基團(tuán)、–CH₂Ph、–O(CH₂)_0–1Ph、或具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6-元飽和的、部分不飽和的或芳基環(huán)。

如在此使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指在可靠醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人類及低等動(dòng)物的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)以及類似物，且與合理效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，S.M.Berge等人在藥物科學(xué)雜志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19(通過援引方式并入本文)中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽。

在某些實(shí)施例中，化合物的中性形式是通過使鹽與堿或酸接觸并以常規(guī)的方式分離母體化合物來再生的。在一些實(shí)施例中，化合物的母體形式與各種鹽形式在某些物理特性(例如在極性溶劑中的溶解度)上不同。

除非另外說明，否則在此所描繪的結(jié)構(gòu)也意指包括結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如，對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象))形式；例如，每個(gè)不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)形、Z和E雙鍵異構(gòu)體以及Z和E構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明的化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)及幾何異構(gòu)(或構(gòu)象)混合物是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外說明，否則本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，除非另外說明，否則在此所描繪的結(jié)構(gòu)也意指包括不同之處僅為存在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的化合物。例如，具有包括用氘或氚替代氫或用¹³C-或¹⁴C-富集碳替代碳的本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，此類化合物是有用的，例如，作為分析工具、作為生物測(cè)定中的探針、或作為治療劑。

術(shù)語“氧代”如在此使用的，意指雙鍵鍵合至碳原子，由此形成羰基的氧。

本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解如在此所描述的合成方法利用多個(gè)保護(hù)基團(tuán)。通過術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”，如在此使用的，它是指遮蔽或封阻具體官能部分，例如，O、S、或N，如果希望的話，允許在多官能化合物中的另一反應(yīng)性位點(diǎn)處選擇性進(jìn)行反應(yīng)。合適的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域眾所周知的并且包括在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protecting Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，約翰威立國際出版公司，1999(其全部?jī)?nèi)容通過援引方式并入本文)中詳細(xì)描述的那些。在某些實(shí)施例中，保護(hù)基團(tuán)以良好產(chǎn)率選擇性反應(yīng)以產(chǎn)生對(duì)計(jì)劃反應(yīng)穩(wěn)定的受保護(hù)的底物；該保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選地是通過易于獲得的、優(yōu)選地?zé)o毒性的不攻擊其他官能團(tuán)的試劑選擇性可移除；該保護(hù)基團(tuán)形成可分離衍生物(更優(yōu)選不生成新立體中心)；且該保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選地將具有最小額外官能度以避免另外的反應(yīng)位點(diǎn)。如在此詳述的，可以利用氧、硫、氮、以及碳保護(hù)基團(tuán)。氨基保護(hù)基團(tuán)包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(Teoc)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基酯(Bpoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二環(huán)己基甲酰胺基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸4-硝基桂?；?Noc)、氨基甲酸N-羥基哌啶基酯、氨基甲酸烷基二硫基酯、氨基甲酸芐基酯(Cbz)、氨基甲酸對(duì)硝基芐基酯(p-nitobenzyl carbamate)、氨基甲酸對(duì)氯芐基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基磺?；一?、氨基甲酸2-(對(duì)甲苯磺?；?乙基酯、氨基甲酸2,4-二甲基硫基苯基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-三苯基磷基異丙基酯(Ppoc)、氨基甲酸間氯-對(duì)酰氧基芐基酯、氨基甲酸對(duì)(二羥基硼基)芐基酯、氨基甲酸間硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基芐基酯、氨基甲酸鄰硝基芐基酯、氨基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲基酯、N’-對(duì)甲苯磺?；被驶苌铩’-苯基氨基硫基羰基衍生物、氨基甲酸叔戊基酯、氨基甲酸對(duì)氰基芐基酯、氨基甲酸環(huán)己基酯、氨基甲酸環(huán)戊基酯、氨基甲酸對(duì)癸氧基芐基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基羰基乙烯基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸異莰基酯、氨基甲酸異丁基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、N-苯甲?；交滨；苌铩⒈郊柞０?、對(duì)苯基苯甲酰胺、鄰硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、鄰硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫胺酸衍生物、鄰硝基苯甲酰胺、鄰(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲酰亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-芐胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亞甲胺、N-亞芐胺、N-對(duì)甲氧基亞芐胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亞甲基)胺、N,N’-亞異丙基二胺、N-對(duì)硝基亞芐胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲胺、N-亞環(huán)己胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基次硼酸衍生物、N-硝基胺、N-亞硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫基膦酰胺(Mpt)、二烷基磷酰胺酯、二芐基磷酰胺酯、二苯基磷酰胺酯、苯次磺酰胺、鄰硝基苯次磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺、對(duì)甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、芐基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺以及苯甲酰甲基磺酰胺。示例性保護(hù)基團(tuán)在此詳述，然而，將了解，本發(fā)明不旨在限于這些保護(hù)基團(tuán)；相反，多種附加的等效保護(hù)基團(tuán)可使用上述準(zhǔn)則容易地鑒別且用于本發(fā)明的方法中。另外，Greene和Wuts(上文)描述了多種保護(hù)基團(tuán)。

術(shù)語“放射性標(biāo)記”，如在此使用的，是指包含至少一種元素的放射性同位素的部分。示例性的合適的放射性標(biāo)記包括但不限于在此描述的那些。在一些實(shí)施例中，放射性標(biāo)記是在正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)中使用的那個(gè)。在一些實(shí)施例中，放射性標(biāo)記是在單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(SPECT)中使用的那個(gè)。

符號(hào)除了當(dāng)用作描繪未知的或混合的立體化學(xué)的鍵時(shí)之外，表示化學(xué)部分與分子或化學(xué)式的其余部分的附接點(diǎn)。

化合物

如以上所描述的，在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種具有式I的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、L、X、Y¹、Y²、Z¹、Z²、以及Z³中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中。

在一些實(shí)施例中，X是–CH₂-。在一些實(shí)施例中，X是–S-。在其他實(shí)施例中，X是–O-。

在某些實(shí)施例中，Y¹是–CR^3a-。在某些實(shí)施例中，Y¹是–N-。

在某些實(shí)施例中，Y²是–CR^3a-。在某些實(shí)施例中，Y²是–N-。

在一些實(shí)施例中，R^3a是氫。

在某些實(shí)施例中，Z¹是–CH-。在某些實(shí)施例中，Z¹是–N-。

在某些實(shí)施例中，Z²是–CH-。在某些實(shí)施例中，Z²是–N-。

在某些實(shí)施例中，Z³是–CH-。在某些實(shí)施例中，Z³是–N-。

在一些實(shí)施例中，R¹是氫。在一些實(shí)施例中，R¹是鹵素。在一些實(shí)施例中，R¹是氟。

在一些實(shí)施例中，–L-R²包括被–NH-替代以形成仲胺的亞甲基。

在一些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_2-14脂肪族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳獨(dú)立地被–NR-替代，其中R不是–Boc保護(hù)基團(tuán)。在一些實(shí)施例中，-L-R²不包含Boc保護(hù)的仲胺。在一些實(shí)施例中，-L-R²不包含被酸不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的仲胺。在一些實(shí)施例中，-L-R²不包含受保護(hù)的仲胺。

在一些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、任選取代的C_2-14脂肪族基團(tuán)，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳是任選地并且獨(dú)立地被–Cy-、–NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-C(O)N(O)-、-N(R)SO₂-、-SO₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、或-SO₂-替代，

在一些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_2-14脂肪族基團(tuán)，其中該脂肪族基團(tuán)的一個(gè)亞甲基被–NH-替代以形成仲胺。在一些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_2-12脂肪族基團(tuán)，其中該脂肪族基團(tuán)的一個(gè)亞甲基被–NH-替代以形成仲胺。在一些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_2-10脂肪族基團(tuán)，其中該脂肪族基團(tuán)的一個(gè)亞甲基被–NH-替代以形成仲胺。在一些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_2-8脂肪族基團(tuán)，其中該脂肪族基團(tuán)的一個(gè)亞甲基被–NH-替代以形成仲胺。在一些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_2-6脂肪族基團(tuán)，其中該脂肪族基團(tuán)的一個(gè)亞甲基被–NH-替代以形成仲胺。在一些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_2-4脂肪族基團(tuán)，其中該脂肪族基團(tuán)的一個(gè)亞甲基被–NH-替代以形成仲胺。在一些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_6-14脂肪族基團(tuán)，其中該脂肪族基團(tuán)的一個(gè)亞甲基被–NH-替代以形成仲胺。在一些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_6-12脂肪族基團(tuán)，其中該脂肪族基團(tuán)的一個(gè)亞甲基被–NH-替代以形成仲胺。

在一些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_2-14脂肪族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳是任選地并且獨(dú)立地被–Cy-或–C(O)-替代。在一些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_2-8脂肪族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳是任選地并且獨(dú)立地被–Cy-或–C(O)-替代。在某些實(shí)施例中，L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_2-8脂肪族基團(tuán)，其中L的一個(gè)碳被–Cy-替代并且其中–Cy-是具有一個(gè)選自氮的雜原子的6-元飽和環(huán)。

在一些實(shí)施例中，-Cy-是具有0-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-8元二價(jià)的、飽和的、部分不飽和的或芳基環(huán)。在一些實(shí)施例中，-Cy-是具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-8元二價(jià)的、飽和環(huán)。在一些實(shí)施例中，-Cy-是具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的5-6元二價(jià)的、飽和環(huán)。在一些實(shí)施例中，-Cy-是二價(jià)哌啶基。

在一些實(shí)施例中，R²是氫。在其他實(shí)施例中，R²是任選取代的C_1-6脂肪族基團(tuán)。在一些實(shí)施例中，R²是任選取代的C_1-4脂肪族基團(tuán)。在一些實(shí)施例中，R²是C_1-4烷基。

在一些實(shí)施例中，R²是具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基。在一些實(shí)施例中，R²是具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基。在一些實(shí)施例中，R²是哌啶基。在一些實(shí)施例中，R²是吖丙啶基。

在一些實(shí)施例中，R²是3-至7-元飽和的或部分不飽和的單環(huán)碳環(huán)基。在一些實(shí)施例中，R²是環(huán)丙基。

在一些實(shí)施例中，-L-R²形成伯氨基-烷基。在一些實(shí)施例中，-L-R²形成仲烷基-氨基-烷基。

在一些實(shí)施例中，-L-R²是選自以下各項(xiàng)：

在一些實(shí)施例中，-L-R²是選自以下各項(xiàng)：

在一些實(shí)施例中，每個(gè)R³獨(dú)立地是鹵素、–CN、–OR、–SR、–N(R)₂、或任選取代的C_1-6脂肪族基團(tuán)。在一些實(shí)施例中，每個(gè)R³是–OR。在一些實(shí)施例中，Y¹和Y²中的一個(gè)或兩個(gè)是–CR^3a-并且存在R³的兩次出現(xiàn)。在一些實(shí)施例中，Y¹和Y²中的一個(gè)或兩個(gè)是–CR^3a-并且存在R³的一次出現(xiàn)。在一些實(shí)施例中，Y¹和Y²二者都是–N-并且存在R³的兩次出現(xiàn)。在一些實(shí)施例中，Y¹和Y²二者都是–N-并且存在R³的一次出現(xiàn)。

在一些實(shí)施例中，在帶有三烷基錫基團(tuán)的環(huán)上存在至少一個(gè)取代基，且此類取代基中的一個(gè)位于5’位置，其中環(huán)編號(hào)是如以下所描繪：

在一些實(shí)施例中，在帶有三烷基錫基團(tuán)的環(huán)上存在兩個(gè)取代基，位于4’和5’位置。在一些實(shí)施例中，這兩個(gè)取代基與其插入原子一起形成環(huán)A。

在某些實(shí)施例中，其中R³是–OR，R是C_1-6脂肪族基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，其中R³是–OR，R是甲基。

在一些實(shí)施例中，兩個(gè)R³基團(tuán)與其插入原子一起形成環(huán)A，其中環(huán)A是具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基，具有1-4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的5-至6-元雜芳基，或6-元芳基。在某些實(shí)施例中，環(huán)A是具有2個(gè)選自氧的雜原子的5-元部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基。在某些實(shí)施例中，環(huán)A是具有1個(gè)選自氧的雜原子的5-元部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基。在某些實(shí)施例中，環(huán)A是具有2個(gè)選自氧的雜原子的6-元部分不飽和的單環(huán)雜環(huán)基。在一些實(shí)施例中，環(huán)A是苯基。

在一些實(shí)施例中，兩個(gè)R³基團(tuán)與其插入原子一起形成環(huán)A，其中環(huán)A是3-至7-元部分不飽和的碳環(huán)基。在一些實(shí)施例中，環(huán)A是5-至6-元部分不飽和的碳環(huán)基。

在一些實(shí)施例中，R⁴是甲基。在一些實(shí)施例中，R⁴是乙基。在一些實(shí)施例中，R⁴是丁基。

在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物不是：

在某些實(shí)施例中，提供的化合物具有式I-a-1：

其中環(huán)A、R¹、R²、R⁴、L、Y¹、Y²、Z¹、Z²、Z³以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

在一些實(shí)施例中，提供的化合物具有式I-a：

其中R¹、R²、L、以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。在某些實(shí)施例中，化合物具有式I-a并且：

X是–CH₂-或–S-；

R¹是氫或鹵素；并且

L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_2-14脂肪族基團(tuán)其中一個(gè)或多個(gè)碳獨(dú)立地被–NR-替代，其中R不是–Boc保護(hù)基團(tuán)。

在一些實(shí)施例中，提供的化合物具有式I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、或I-j：

其中R¹、R²、R⁴、L、X、Y¹、Y²、Z¹、Z²、Z³以及R中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

在一些實(shí)施例中，提供的化合物具有式I-i：

其中R¹、R²、R⁴、L、以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

在某些實(shí)施例中，具有式I的化合物是選自表1中描繪的那些。

表1-示例性的具有式I的化合物

化合物的合成

本發(fā)明的化合物可以根據(jù)以下所述的方案合成。所描述的試劑和條件旨在是示例性的并且不是限制性的。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解的，多種類似物可通過改變合成反應(yīng)，例如使用不同的起始材料、不同的試劑以及不同的反應(yīng)條件(例如，溫度、溶劑、濃度，等等)制備。

將了解的是，可在每個(gè)后續(xù)步驟之前分離和/或純化方案A、B或C中描繪的任何中間體?？商娲?，方案A、B或C中描繪的任何中間體可以在后續(xù)步驟中利用而無需分離和/或純化。在本發(fā)明中考慮了此類步驟嵌套。

在一些實(shí)施例中，在此描述的化合物可以通過本領(lǐng)域中已知的任何手段純化。在一些實(shí)施例中，在此描述的化合物的純化包括過濾、層析、蒸餾、結(jié)晶、或其組合。在一些實(shí)施例中，層析包括高效液相層析(HPLC)。在一些實(shí)施例中，層析包括在包括適合的吸附劑介質(zhì)的套筒(cartridge)上的正相、反相、或離子交換洗脫。通過層析方法的純化典型地利用一種或多種溶劑，這些溶劑是熟練的技術(shù)人員已知的或通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定的。在一些實(shí)施例中，層析包括使用包含乙腈的洗脫溶劑的HPLC。在一些實(shí)施例中，層析包括使用包含乙醇的洗脫溶劑的HPLC。在一些實(shí)施例中，化合物5是通過在此段落中所描述的任何方法純化的。

在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于合成具有式I和I^L的化合物以及其中間體的方法。

在一些實(shí)施例中，此類方法是如在以下方案B中示出：

方案B

方法1

其中R^L是放射性標(biāo)記并且R¹、R²、R³、R⁴、L、RL、X、Y¹、Y²、Z¹、Z²、Z³中的每一個(gè)是如在此所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

具有式A的化合物是本領(lǐng)域中已知的并且熟練的技術(shù)人員將熟悉制備此類化合物的方法。具有式A的化合物的示例性合成是描述于國際專利申請(qǐng)公開WO/2008/005937、WO/2006/084030、WO/2007/134298、WO/2011/044394、WO/2012/138894、以及WO/2012/138896、美國專利8,586,605、以及美國專利公開號(hào)US/20100016586和US/20100292255中，所述申請(qǐng)的每一個(gè)的全部?jī)?nèi)容特此通過援引方式并入本文。

在步驟S-1，芳基碘化物A在適合的條件下反應(yīng)以提供具有式I的三烷基錫化合物。從芳基碘化物安置三甲基錫基團(tuán)的適合的條件是本領(lǐng)域中已知的并且被本披露考慮，包括在國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 2006084030和WO 2013009655和美國專利申請(qǐng)公開號(hào)US 2011312980中描述的那些。從芳基碘化物安置三丁基錫基團(tuán)的適合的條件也是本領(lǐng)域中已知的(參見，例如Qu等人，醫(yī)藥化學(xué)期刊(J.Med.Chem.)2007，50，2157-65；Farina,V.；Krishnamurthy,V.；Scott,W.J.施蒂勒反應(yīng)有機(jī)反應(yīng)(The Stille reaction.Org.React.)(美國新澤西州霍博肯(Hoboken,NJ,U.S.))1997，50.)且被本發(fā)明考慮。然而，不像現(xiàn)有方法，步驟S-1不在L-R²的仲胺上使用保護(hù)基團(tuán)，如果此類仲胺存在的話。在一些實(shí)施例中，適合的條件包括催化劑。在一些實(shí)施例中，催化劑是鈀催化劑。在某些實(shí)施例中，催化劑是Pd(PPh₃)₄。在一些實(shí)施例中，催化劑是PdCl₂(CH₃CN)₂。在一些實(shí)施例中，催化劑是Pd(PPh₃)₂Br₂。

在某些實(shí)施例中，步驟S-1采用適合的溶劑。適合于在步驟S-1使用的溶劑的實(shí)例包括極性溶劑(例如，醚、DMF)、芳香族烴(例如，甲苯)、或其組合。在一些實(shí)施例中，溶劑是或包含二噁烷或THF(四氫呋喃)。在一些實(shí)施例中，溶劑是或包含二噁烷。在一些實(shí)施例中，溶劑是或包含DMF。在一些實(shí)施例中，溶劑是或包含甲苯。

在一些實(shí)施例中，步驟S-1是在約25℃-150℃的溫度下進(jìn)行的。在一些實(shí)施例中，溫度是約60℃-110℃。在一些實(shí)施例中，溫度是約90℃。

在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種包括以下步驟的方法：

a)提供一種具有式A的芳基碘化物化合物：

其中R¹、R²、R³、L、Y¹、Y²、Z¹、Z²、Z³以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式；并且

b)使該具有式A的芳基碘化物在適合的條件下反應(yīng)以提供一種具有式I的三烷基錫化合物：

其中R⁴是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

在步驟S-2，具有式I的化合物可以被轉(zhuǎn)化為放射性標(biāo)記的化合物IL。從三烷基錫安置放射性標(biāo)記的適合的條件是本領(lǐng)域中已知的并且被本披露考慮，包括在國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 2006084030和WO 2013009655和美國專利申請(qǐng)公開號(hào)US 2011312980中描述的那些。然而，不像現(xiàn)有方法，步驟S-2不在L-R²的仲胺上使用保護(hù)基團(tuán)，如果此類仲胺存在的話。在一些實(shí)施例中，適合的方法包括任選地在一種適合的溶劑中混合放射性標(biāo)記試劑與具有式I的化合物。在一些實(shí)施例中，放射性標(biāo)記試劑是[¹³¹I]-NaI溶液。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種包括以下步驟的方法：

a)提供一種具有式I的三烷基錫化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、L、Y¹、Y²、Z¹、Z²、Z³以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式；并且

b)使該具有式I的三烷基錫化合物在適合的條件下反應(yīng)以提供一種具有式I^L的化合物：

其中R^L是一種放射性標(biāo)記。

在某些實(shí)施例中，R^L是或包含一種選自下組的原子，該組由以下各項(xiàng)組成：¹³¹I、¹²⁵I、¹²⁴I、¹²³I、¹¹C、¹⁵O、¹³N、¹⁹F和¹⁸F。在一些實(shí)施例中，R^L是¹²⁴I。

在一些實(shí)施例中，提供的合成方法是如在以下方案C中示出：

方案C

其中：

–L-R^2’包括被–NH-替代以形成仲胺的亞甲基，并且其中該仲胺是被適合的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的；并且

R¹、R²、R³、R⁴、L、Y¹、Y²、Z¹、Z²、Z³以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

在步驟S-3，芳基碘化物A是在適合的保護(hù)基團(tuán)條件下反應(yīng)以提供一種具有式B的芳基碘化物，其中R²的仲胺是被合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)以形成R^2’。適合的氨基保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域眾所周知的并且包括在Greene(上文)中詳細(xì)描述的那些。適合的單保護(hù)的胺包括但不限于，芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙基胺、酰胺、以及類似物。適合的單保護(hù)的氨基部分的實(shí)例包括叔丁基氧基羰基氨基(-NHBOC)、乙基氧基羰基氨基、甲基氧基羰基氨基、三氯乙基氧基羰基氨基、烯丙基氧基羰基氨基(-NHAlloc)、芐基氧代羰基氨基(-NHCBZ)、烯丙基氨基、芐基氨基(-NHBn)、芴基甲基羰基(-NHFmoc)、甲酰胺基、乙酰胺基、氯乙酰胺基、二氯乙酰胺基、三氯乙酰胺基、苯基乙酰胺基、三氟乙酰胺基、苯甲酰胺基、叔丁基二苯基甲硅烷基、以及類似物。在某些實(shí)施例中，適合的保護(hù)基團(tuán)能夠在溫和地堿性條件下被去除。在某些實(shí)施例中，適合的保護(hù)基團(tuán)能夠在溫和的條件下用胺堿去除。在一些實(shí)施例中，適合的保護(hù)基團(tuán)是Fmoc。在某些實(shí)施例中，適合的保護(hù)基團(tuán)不是在酸性條件下被去除的保護(hù)基團(tuán)。在一些實(shí)施例中，適合的保護(hù)基團(tuán)不是叔丁基氧基羰基(Boc)基團(tuán)。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種包括以下步驟的方法：

a)提供一種具有式A的芳基碘化物：

其中R¹、R²、R³、L、Y¹、Y²、Z¹、Z²、Z³以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式；并且

b)使該具有式A的芳基碘化物在適合的反應(yīng)條件下反應(yīng)以提供一種具有式B的芳基碘化物化合物：

其中R^2’是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

在步驟S-4，具有式B的芳基碘化物在適合的條件下反應(yīng)以提供具有式C的受保護(hù)的胺化合物。從芳基碘化物安置三烷基錫基團(tuán)(例如，三甲基錫、三丁基錫，等)的適合的條件是本領(lǐng)域中已知的并且被本披露考慮。在一些實(shí)施例中，適合的條件包括催化劑。在一些實(shí)施例中，催化劑是鈀催化劑。在某些實(shí)施例中，催化劑是Pd(PPh₃)₄。在一些實(shí)施例中，催化劑是PdCl₂(CH₃CN)₂。在一些實(shí)施例中，催化劑是Pd(PPh₃)₂Br₂。

在某些實(shí)施例中，步驟S-4采用適合的溶劑。適合于在步驟S-4使用的溶劑的實(shí)例包括極性溶劑(例如，醚、DMF)、芳香族烴(例如，甲苯)、或其組合。在一些實(shí)施例中，溶劑是或包含二噁烷或THF(四氫呋喃)。在一些實(shí)施例中，溶劑是或包含二噁烷。在一些實(shí)施例中，溶劑是或包含DMF。在一些實(shí)施例中，溶劑是或包含甲苯。

在一些實(shí)施例中，步驟S-4是在約25℃-150℃的溫度下進(jìn)行的。在一些實(shí)施例中，溫度是約60℃-110℃。在一些實(shí)施例中，溫度是約90℃。

在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種包括以下步驟的方法：

a)提供一種具有式B的芳基碘化物化合物：

其中R¹、R^2’、R³、L、Y¹、Y²、Z¹、Z²、Z³以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式；并且

b)使該具有式B的芳基碘化物在適合的條件下反應(yīng)以提供具有式C的受保護(hù)的胺化合物：

其中R⁴是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

在步驟S-5，具有式C的受保護(hù)的胺化合物在合適的脫保護(hù)條件下反應(yīng)以提供具有式I的三烷基錫化合物。將了解的是，脫保護(hù)條件將取決于保護(hù)基團(tuán)的選擇，并且適合的脫保護(hù)化學(xué)是本領(lǐng)域眾所周知的并且包括在Greene(上文)中詳細(xì)描述的那些。在一些實(shí)施例中，適合的脫保護(hù)條件是溫和地堿性的。在一些實(shí)施例中，適合的脫保護(hù)條件包括胺堿。

在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種包括以下步驟的方法：

a)提供具有式C的受保護(hù)的胺化合物：

其中R¹、R^2’、R³、R⁴、L、Y¹、Y²、Z¹、Z²、Z³以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式；

并且

b)使該具有式C的受保護(hù)的胺化合物在合適的脫保護(hù)條件下反應(yīng)以提供具有式I的三烷基錫化合物：

其中R²是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

具有式I的化合物可以如以上對(duì)于步驟S-2描述的被放射性標(biāo)記。

在以上描述的方法的某些實(shí)施例中，具有式I的化合物具有式I-a-1：

其中環(huán)A、R¹、R²、R⁴、L、Y¹、Y²、Z¹、Z²、Z³以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

在以上描述的方法的一些實(shí)施例中，具有式I的化合物具有式I-a：

其中R¹、R²、L、以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。在某些實(shí)施例中，化合物具有式I-a并且：

X是–CH₂-或–S-；

R¹是氫或鹵素；并且

L是一個(gè)直鏈或支鏈的、C_2-14脂肪族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳獨(dú)立地被–NR-替代，其中R不是–Boc保護(hù)基團(tuán)。

在以上描述的方法的一些實(shí)施例中，具有式I的化合物具有式I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、或I-j：

其中R¹、R²、R⁴、R、L、Y¹、Y²、Z¹、Z²、Z³以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

在以上描述的方法的某些實(shí)施例中，具有式I的化合物具有式I-i：

其中R¹、R²、R⁴、L、以及X中的每一個(gè)是如以上所定義的并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種包括以下步驟的方法：

a)提供一種三甲基錫化合物：

并且

b)使該三甲基錫化合物在適合的條件下反應(yīng)以提供一種具有式I的化合物：

其中R^L是如以上所定義的放射性標(biāo)記并且描述于在此的種類和子類中，以單一及組合兩種方式。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種包括以下步驟的方法：

a)提供一種芳基碘化物化合物：

并且

b)使該芳基碘化物在適合的條件下反應(yīng)以提供一種三甲基錫化合物：

在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種包括以下步驟的方法：

a)提供受保護(hù)的胺化合物：

其中PG是如以上所定義的適合的保護(hù)基團(tuán)并且描述于在此的種類和子類中；

并且

b)使該受保護(hù)的胺化合物在合適的脫保護(hù)條件下反應(yīng)以提供三甲基錫化合物：

在一些實(shí)施例中，PG是能夠在溫和地堿性條件下被去除的保護(hù)基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，PG是–Fmoc。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種包括以下步驟的方法：

a)提供一種芳基碘化物化合物：

其中PG是如以上所定義的適合的保護(hù)基團(tuán)并且描述于在此的種類和子類中；并且

b)使該芳基碘化物在適合的條件下反應(yīng)以提供受保護(hù)的胺化合物：

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種包括以下步驟的方法：

a)提供一種具有下式的芳基碘化物：

并且

b)使該芳基碘化物在適合的反應(yīng)條件下反應(yīng)以提供一種具有下式的芳基碘化物：

藥物組合物

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了包括與藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如，載體)結(jié)合的化合物I^L的藥物組合物。在一些實(shí)施例中，此類藥物組合物任選地包括一種具有式A的芳基碘化物。

這些藥物組合物包括在此披露的抑制劑的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或藥學(xué)上可接受的鹽。包括在該藥物組合物中的化合物I^L可以共價(jià)附接至載體部分，如以上所描述的?？商娲?，包括在該藥物組合物中的化合物I^L沒有共價(jià)連接至載體部分。

“藥學(xué)上可接受的載體”，如在此使用的，是指藥物賦形劑，例如，不會(huì)與活性劑有害地反應(yīng)的適合于腸內(nèi)或腸外施用的藥學(xué)上、生理上可接受的有機(jī)或無機(jī)載劑物質(zhì)。適合的藥學(xué)上可接受的載體包括水、鹽溶液(如林格氏溶液(Ringer's solution))、醇、油、明膠、和碳水化合物如乳糖、直鏈淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、以及聚乙烯基吡咯烷。此類制劑可以被滅菌，并且，如果希望的話，與不會(huì)與本發(fā)明的化合物有害地反應(yīng)的輔助劑例如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖液、著色劑和/或芳香族物質(zhì)和類似物混合。

本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給予或可以共給予至受試者。共給予是指包括化合物單獨(dú)地或以組合(多于一種化合物)同時(shí)或順序給予。這些制劑還可以，當(dāng)希望時(shí)，與其他活性物質(zhì)組合(例如以減少代謝降解)。

本發(fā)明的化合物可以呈多種多樣的口服、腸外、以及局部劑型制備并且給予。因此，本發(fā)明的化合物可以通過注射(例如靜脈、肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、十二指腸內(nèi)或腹膜內(nèi))給予。此外，在此描述的化合物可以通過吸入(例如，鼻內(nèi))給予。此外，本發(fā)明的化合物可以經(jīng)皮膚給予。還設(shè)想的是多個(gè)給予途徑(例如，肌內(nèi)、口服、經(jīng)皮膚)可以用于給予本發(fā)明的化合物。

對(duì)于從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是或者固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑、以及可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，該一種或多種物質(zhì)還可以充當(dāng)稀釋劑、調(diào)味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑、或封裝材料。

在粉劑中，該載劑是在與細(xì)分開的活性組分的混合物中的細(xì)分開的固體。在片劑中，該活性組分與具有所需的粘合特性的載體以適合的比例混合并以所希望的形狀和尺寸壓實(shí)。

粉劑和片劑優(yōu)選地含有從5％至70％的活性化合物。適合的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂、以及類似物。術(shù)語“制劑”旨在包括活性化合物與作為提供膠囊的載體的封裝材料的配制品，其中在有或沒有其他載體下的活性組分由載體包圍，該載體由此與活性組分聯(lián)合。類似地，包括扁囊劑以及錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑、以及錠劑可以用作適合于口服給予的固體劑型。

對(duì)于制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟，例如，脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，熔化并且如通過攪拌將活性組分均勻分散于其中。然后將該熔融的均勻混合物傾倒入方便尺寸的模具中，使其冷卻，并且從而固化。

液體形式制劑包括溶液、懸浮液、和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。對(duì)于腸外注射，液體制劑可以以在聚乙二醇水溶液中的溶液配制。

當(dāng)需要或希望腸外施用時(shí)，用于本發(fā)明的化合物的特別適合的混合物是可注射的無菌溶液，優(yōu)選油性或水性溶液，以及懸浮液，乳液，或植入物，包括栓劑。具體地，用于腸外給予的載體包括右旋糖的水性溶液、鹽水、純水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物、以及類似物。安瓿是便捷單位劑量。本發(fā)明的化合物還可以并入脂質(zhì)體中或經(jīng)由經(jīng)皮泵或貼劑給予。適合于在本發(fā)明中使用的藥物混合物包括例如在藥物科學(xué)(Pharmaceutical Sciences)(第17版，賓夕法尼亞伊斯頓麥克出版公司(Mack Pub.Co.，Easton，PA))及WO 96/05309(該兩者的傳授內(nèi)容通過援引方式并入本文)中描述的那些。

適合于口服使用的水性溶液可以通過將該活性組分溶解在水中并且如所希望的加入適合的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、以及增稠劑制備。適合于口服使用的水性懸浮液可以通過用粘性材料，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、以及其他熟知的懸浮劑將細(xì)分開的活性組分分散在水中制成。

還包括的是固體形式制劑，這些固體形式制劑旨在使用之前不久被轉(zhuǎn)化為液體形式制劑用于口服給予。此類液體形式包括溶液、懸浮液、和乳液。這些制劑可以包含，除了該活性組分外，著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造以及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑、以及類似物。

該藥物制劑優(yōu)選是呈單位劑型。在此類形式中該制劑被細(xì)分成含有適當(dāng)量的活性組分的單位劑量。該單位劑型可以是包裝的制劑，該包裝含有離散量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊以及小瓶或安瓿中的粉劑。此外，該單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑、或錠劑本身，或它可以是適當(dāng)數(shù)量的呈包裝形式的這些的任一種。

根據(jù)活性組分的具體施用和效能，活性組分在單位劑量制劑中的量可以從0.1mg至10000mg、更典型地從1.0mg至1000mg、最典型地10mg至500mg變化或調(diào)節(jié)。該組合物可以，如果希望的話，還包含其他相容的治療劑。

一些化合物可以在水中具有有限的溶解度并且因此可能在該組合物中需要表面活性劑或其他適當(dāng)?shù)墓踩軇４祟惞踩軇┌ǎ壕凵嚼娲减?0、60及80；Pluronic F-68、F-84及P-103；環(huán)糊精；以及聚乙二醇(polyoxyl)35蓖麻油。此類共溶劑典型地在按重量計(jì)約0.01％與約2％之間的水平下使用。

大于簡(jiǎn)單水溶液的粘度的粘度可以是所希望的以減小分配配制品時(shí)的可變性，以降低配制品的懸浮液或乳液的組分的物理分離和/或以其他方式改進(jìn)該配制品。此類粘度構(gòu)建劑包括，例如，聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硫酸軟骨素及其鹽、透明質(zhì)酸及其鹽、以及上述的組合。此類試劑典型地在按重量計(jì)約0.01％與約2％之間的水平下使用。

本發(fā)明的組合物可以附加地包括提供持續(xù)釋放和/或舒適性的組分。此類組分包括高分子量、陰離子類粘液狀(mucomimetic)聚合物，膠凝多糖，以及細(xì)分開的藥物載體底物。這些組分在美國專利號(hào)4,911,920；5,403,841；5,212,162和4,861,760中進(jìn)行了更詳細(xì)討論。出于所有目的這些專利的全部?jī)?nèi)容以其全文通過援引方式并入本文。

為了可以更全面地理解在此描述的本發(fā)明，列出以下實(shí)例。應(yīng)理解，這些實(shí)例僅僅是出于說明性的目的，并且不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。

范例

如在以下實(shí)例中描繪的，在某些示例性實(shí)施例中，根據(jù)以下通用程序制備化合物。將理解的是，盡管這些通用方法描繪了本發(fā)明的某些化合物的合成，以下通用方法，以及本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的其他方法，可以應(yīng)用于如在此所描述的所有化合物和這些化合物的每一種的子類和物種。

實(shí)例1

用于合成化合物I-1的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)(方法1)

一種到I-1的路線涉及將三甲基錫部分直接安置在PU-H71上(方法1)。已知三甲基錫基團(tuán)在酸性條件下是不穩(wěn)定的并且確實(shí)，當(dāng)3(參見方案A，上文)用稀釋的TFA(20％在CH₂Cl₂中)處理時(shí)，除了Boc保護(hù)基團(tuán)裂解以外，發(fā)生初級(jí)去錫烷基化(protodestannylation)。

方法1

9-(3-(異丙基氨基)丙基)-8-((6-(三甲基甲錫烷基)苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(I-1)。將在干二噁烷(3mL)中的化合物1(30mg，0.0585mmol)、Pd(PPh3)4(3.4mg，0.0029mmol)、六甲基二錫(48μL，0.232mmol)在90℃下在一個(gè)用橡膠隔片密封的10mL圓底燒瓶中加熱持續(xù)18小時(shí)。將該溶劑在真空下濃縮并且將該粗產(chǎn)物經(jīng)由預(yù)備的TLC(以2:1:2:0.5的CHCl₃:EtOAc:己烷:NH₃/MeOH)純化以提供I-1(13.2mg，41％，四次實(shí)驗(yàn)的平均值)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.26(s,1H),7.02(s,1H),6.98(s,1H),5.98(s,2H),5.63(bs,2H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.73(m,1H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.02(m,2H),1.06(d,J＝10.6Hz,6H),0.28(s,9H)；LCMS發(fā)現(xiàn)551.2[M+H]⁺。

實(shí)例2

用于合成化合物I-1的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)(方法2)

方法2利用保護(hù)基團(tuán)策略作為方法1的替代方案。選擇Fmoc，因?yàn)樗梢栽跍睾偷貕A性條件下被去除，并且重要的是該三甲基錫部分在這些條件下是穩(wěn)定的。

方法2

(9H-芴-9-基)甲基(3-(6-氨基-8-((6-碘苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)(異丙基)氨基甲酸酯(2-2)。向在THF/水(4mL:1mL)的混合物中并且在冰浴中冷卻的化合物1(100mg，0.195mmol)中，一次性加入作為固體的9-芴基甲基N-琥珀酰亞胺基碳酸酯(98.5mg，0.292mmol)，緊接著添加固體碳酸氫鈉(24.5mg，0.292mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)通過TLC和LC-MS確定為完成，LCMS發(fā)現(xiàn)735.4[M+H]+。然后，將該溶劑濃縮并且將該粗產(chǎn)物通過預(yù)備的TLC(DCM:MeOH 95:5)純化以提供2-2(126mg，88％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.14(s,1H),7.83(br.s,2H),7.57(br.s,2H),7.46(s,1H),7.25-7.40(m,6H),6.77(s,1H),6.02(s,2H),4.45(d,J＝4.95Hz,2H),4.19(m,1H),4.08(q,J＝5.26Hz,2H),3.83-3.89(m,2H),3.03(m,1H)2.76(m,1H),1.78(m,1H),0.76-0.85(m,6H)。

(9H-芴-9-基)甲基(3-(6-氨基-8-((6-三甲基甲錫烷基)苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)(異丙基)氨基甲酸酯(2-3)。將在干二噁烷(6mL)中的化合物2-2(100mg，0.136mmol)、Pd(PPh3)4(7.85mg，0.0068mmol)、六甲基二錫(178.2mg，0.544mmol)在90℃下在一個(gè)用橡膠隔片密封的25mL圓底燒瓶中加熱持續(xù)18小時(shí)。將該溶劑濃縮并且將該粗產(chǎn)物經(jīng)由預(yù)備的TLC(以2:1:2:0.5的CHCl₃:EtOAc:己烷:NH₃/MeOH)純化以提供2-3(58.8mg，56％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.24(s,1H),7.74(d,J＝7.4Hz,2H),7.65(m,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.35(m,2H),7.28(m,3H),6.95(s,1H),5.93(s,2H),5.65(br.s.,2H),4.55(m,2H),4.21(m,2H),3.83(br s,1H),3.20(m,1H),2.91(m,1H),1.78(m,1H),0.97(d,J＝4.9Hz,6H),0.27(s,9H)；LCMS發(fā)現(xiàn)773.4[M+H]⁺。

9-(3-(異丙基氨基)丙基)-8-((6-(三甲基甲錫烷基)苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(I-1)。向在干CH₂Cl₂(1.5mL)中的化合物2-3(12mg，0.0155mmol)中添加二乙胺(265mg，375μL，3.62mmol)，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌持續(xù)18小時(shí)。然后，將更多二乙胺(318mg，450μL，4.35mmol)添加到該反應(yīng)中，并且將該反應(yīng)混合物攪拌持續(xù)另外3小時(shí)，隨后進(jìn)行LC-MS。該反應(yīng)完成之后，將該溶劑濃縮。將該粗產(chǎn)物經(jīng)由預(yù)備的TLC(以2:1:2:0.5的CHCl₃:EtOAc:己烷:NH₃/MeOH)純化以提供I-1(5.7mg，70％)。¹NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.26(s,1H),7.02(s,1H),6.98(s,1H),5.98(s,2H),5.50(br s,2H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.73(m,1H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.02(m,2H),1.05(d,J＝10.6Hz,6H),0.28(s,9H)；MS m/z 551.24(M+H)⁺；549.11(M-H)^-。LCMS發(fā)現(xiàn)551.4[M+H]⁺。

用于合成化合物I-1的對(duì)比成本分析

在方法1中，當(dāng)1直接經(jīng)受先前用于Boc保護(hù)的2的條件時(shí)，以41％產(chǎn)率獲得所希望的產(chǎn)物I-1。類似地，當(dāng)Fmoc保護(hù)的PU-H71 2-2經(jīng)受類似的條件時(shí)以56％產(chǎn)率獲得2-3。與方法1相比，方法2需要兩個(gè)額外步驟，F(xiàn)moc基團(tuán)的安置和移除，產(chǎn)率分別為88％和70％。方法2的總產(chǎn)率為34％(0.88x 0.56x 0.70x 100％)，其與方法1是可比較的。

[¹²⁴I]–NaI成本/mCi為約$225，并且典型的患者劑量＝5-11mCi/研究。為了進(jìn)行如方案A中所描繪的使用Boc前體的放射性標(biāo)記，典型的分離產(chǎn)率是40％-50％并且需要2個(gè)或更多個(gè)小時(shí)的放射化學(xué)時(shí)間(約$300)，產(chǎn)生不一致的結(jié)果。相比之下，如在以上方法1和2中使用化合物I-1產(chǎn)生了在60％-70％范圍內(nèi)的典型的分離產(chǎn)率(即，節(jié)省2mCi的材料)，其中放射化學(xué)時(shí)間減少至30分鐘或更少。此外，這些方法是更可靠的且可再現(xiàn)的，這在臨床應(yīng)用中是高度所希望的。因此，目前估計(jì)每劑量的總節(jié)省是約$725，與當(dāng)前的方法相比。方法1提供了需要更少的步驟來產(chǎn)生化合物I-1的附加的優(yōu)點(diǎn)，這導(dǎo)致與方法2和描繪于方案A中的現(xiàn)有化學(xué)二者相比附加的節(jié)省。

實(shí)例3

具有式I的化合物的放射性標(biāo)記

向25μl的化合物I-1(1.0μg/μL在甲醇中)在Eppendorf中的溶液中添加[¹³¹I]-NaI溶液(0.4mCi在4uL的0.1N NaOH中)，并且對(duì)該溶液進(jìn)行渦旋。向此溶液中，添加2μL的氯胺-T(2mg/ml乙酸)并對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行渦旋且使其反應(yīng)1min。將該粗產(chǎn)物通過穿過C-18柱(Phenomenex，Luna 250x 4.6mm，5μ，)純化，使用20％B(A＝0.1％TFA；B＝0.1％TFA在乙腈中)作為洗脫劑，其中流速為1ml/min。該產(chǎn)物具有約12分鐘的保留時(shí)間，在以上描述的條件下進(jìn)行收集并且用于進(jìn)一步的研究。對(duì)于此反應(yīng)產(chǎn)率的平均值在60％-70％的范圍內(nèi)。

替代純化程序

先決條件Classic C18套筒(360mg 55-105μm)用10mL的乙醇并且隨后20mL水。用1mL的水稀釋該反應(yīng)混合物并且將此稀釋的反應(yīng)混合物裝載到c18套筒上。用20mL水(2x 10mL)洗滌該套筒。最終產(chǎn)物可以在乙醇(<3mL)中從洗脫到一個(gè)新的小瓶中。乙醇體積可以通過惰性氣體流降低至<0.3mL。該產(chǎn)物可以被配制在鹽水(5-10mL)中并且無菌過濾到最終產(chǎn)物小瓶組件中。

實(shí)例4

化合物I-2的制備

9-(2-(新戊基氨基)乙基)-8-((6-(三甲基甲錫烷基)苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺(I-2)。向化合物4-1(25mg，0.047mmol)、Pd(PPh₃)₄(2.7mg，0.0023mmol)、六甲基二錫(38.9μL，0.232mmol)中添加3mL的干二噁烷并且將該反應(yīng)混合物在90℃下在一個(gè)用橡膠隔片密封的10mL圓底燒瓶中加熱持續(xù)20小時(shí)。將該溶劑在真空下濃縮并且將該粗產(chǎn)物經(jīng)由預(yù)備的TLC純化兩次，第一次使用以2:1:2:0.5的CHCl₃:EtOAc:己烷:NH₃/MeOH(7N)，并且然后以9:1的CH₂Cl₂:MeOH以提供I-2(7.4mg，28％)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.14(s,1H),7.12(s,1H),7.05(s,1H),6.05(s,2H),4.34(t,J＝6.6Hz,2H),3.04(t,J＝6.6Hz,2H),2.41(s,2H),0.89(s,9H),0.26(s,9H)；MS(m/z)：[M+H]⁺565.2。

化合物I-2的放射性標(biāo)記是如在實(shí)例3中描述的進(jìn)行，用化合物I-2取代化合物I-1。

實(shí)例5

化合物I-3的制備

2-氟-9-(2-(異丁基氨基)乙基)-8-((6-(三甲基甲錫烷基)苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(I-3)。向化合物5-1(25mg，0.048mmol)、Pd(PPh₃)₄(2.8mg，0.0024mmol)、和六甲基二錫(39.8μL，0.232mmol)中添加3mL的干二噁烷并且將該反應(yīng)混合物在9℃下在一個(gè)用橡膠隔片密封的10mL RBF中加熱持續(xù)20小時(shí)。將該溶劑在真空下濃縮并且將該粗產(chǎn)物經(jīng)由預(yù)備的TLC純化兩次，首先通過使用以2:1:2:0.5的CHCl₃:EtOAc:己烷:NH₃/MeOH(7N)，并且然后以9:1的CH₂Cl₂:MeOH以提供I-3(4.6mg，17％)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ6.95(s,1H),6.69(s,1H),5.92(s,2H),4.24(s,2H),4.21(t,J＝6.6Hz,2H),2.90(t,J＝6.6Hz,2H),2.40(d,J＝6.4Hz,2H),1.70(m,1H),0.89(d,J＝6.5Hz,6H),0.26(s,9H)；MS(m/z)：[M+H]⁺551.2。

化合物I-3的放射性標(biāo)記是如在實(shí)例3中描述的進(jìn)行，用化合物I-3取代化合物I-1。

實(shí)例6

化合物I-4的制備

2-氟-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-8-((6-(三甲基甲錫烷基)苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(I-4)。向化合物6-1(25mg，0.0487mmol)、Pd(PPh₃)₄(2.81mg，0.0024mmol)、和六甲基二錫(40μL，0.194mmol)中添加3mL的干二噁烷并且將該反應(yīng)混合物在90℃下在一個(gè)用橡膠隔片密封的10mL圓底燒瓶中加熱持續(xù)20小時(shí)。將該溶劑在真空下濃縮并且將該粗產(chǎn)物經(jīng)由預(yù)備的TLC純化兩次，第一次使用以2:1:2:0.5的CHCl₃:EtOAc:己烷:NH₃/MeOH(7N)，并且然后以9:1的CH₂Cl₂:MeOH以提供I-4(4.5mg，17％)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ6.96(s,1H),6.70(s,1H),5.92(s,2H),4.22(s,2H),4.19(t,J＝7.1Hz,2H),2.90(m,1H),2.67(t,J＝7.1Hz,2H),1.97(m,2H),1.13(d,J＝6.2Hz,6H),0.21(s,9H)；MS(m/z)：[M+H]⁺551.2。

化合物I-4的放射性標(biāo)記是如在實(shí)例3中描述的進(jìn)行，用化合物I-4取代化合物I-1。