發(fā)明背景吡咯并苯并二氮雜卓一些吡咯并苯并二氮雜卓(PBD)具有識(shí)別和結(jié)合特異性DNA序列的能力；優(yōu)選的序列是PuGPu。第一種PBD抗腫瘤抗生素安曲霉素發(fā)現(xiàn)于1965年(Leimgruber等,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber等,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。從那時(shí)起，已報(bào)道了許多天然存在的PBD，并且對(duì)于各種類似物，已發(fā)開了超過10種合成路線(Thurston等,Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.和Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011111(4),2815-2864)。家族成員包括赤霉素(abbeymycin)(Hochlowski等,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(Konishi等,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本專利58-180487；Thurston等,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose等,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto等,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素A和B(Takeuchi等,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、泊羅霉素(porothramycin)(Tsunakawa等,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、普拉卡素(prothracarcin)(Shimizu等,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；Langley和Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(sibanomicin)(DC-102)(Hara等,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh等,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯利亞霉素(Leber等,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))以及托馬霉素(Arima等,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD具有以下通式結(jié)構(gòu)：它們的不同之處在于其芳香族A環(huán)和吡咯并C環(huán)兩者中的取代基的數(shù)目、類型和位置以及C環(huán)的飽和度。在B環(huán)中，在N10-C11位置處存在亞胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))，所述N10-C11位置為負(fù)責(zé)烷基化DNA的親電中心。所有已知的天然產(chǎn)物在手性C11a位置處具有(S)-構(gòu)型，當(dāng)從C環(huán)朝向A環(huán)觀察時(shí)，所述位置為其提供右手扭轉(zhuǎn)。這給予它們適當(dāng)?shù)娜S形狀以用于具有B型DNA的小溝的等螺旋性，從而導(dǎo)致在粘合位點(diǎn)處的緊密貼合(Kohn,InAntibioticsIII.Springer-Verlag，NewYork，第3-11頁(1975)；Hurley和Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它們?cè)谛现行纬杉雍衔锏哪芰κ沟盟鼈兡軌蚋蓴_DNA加工，因此使其具有作為抗腫瘤劑的用途。特別有利的吡咯并苯并二氮雜卓化合物由Gregson等(Chem.Commun.1999,797-798)描述為化合物1，并且由Gregson等(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)描述為化合物4a。也已知為SJG-136的這種化合物如下示出：已經(jīng)公開了其他二聚PBD化合物，諸如WO2005/085251中具有C2芳基取代基的那些,一個(gè)實(shí)例是：這些化合物已被證明是高度有用的細(xì)胞毒性劑?？贵w-藥物綴合物已經(jīng)建立抗體療法以用于靶向治療患有癌癥、免疫和血管生成病癥的患者(Carter,P.(2006)NatureReviewsImmunology6：343-357)。使用用于細(xì)胞毒性或細(xì)胞抑制劑(即在癌癥治療中殺死或抑制腫瘤細(xì)胞的藥物)的局部遞送的抗體-藥物綴合物(ADC)(即免疫綴合物)，靶向藥物部分到腫瘤的遞送，以及在其中的細(xì)胞內(nèi)積累，而這些未綴合藥劑的系統(tǒng)性施用可導(dǎo)致對(duì)正常細(xì)胞以及所試圖消除的腫瘤細(xì)胞不可接受的毒性水平(Xie等(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3)：281-291；Kovtun等(2006)CancerRes.66(6)：3214-3121；Law等(2006)CancerRes.66(4):2328-2337；Wu等(2005)NatureBiotech.23(9)：1137-1145；LambertJ.(2005)CurrentOpin.inPharmacol.5：543-549；HamannP.(2005)ExpertOpin.Ther.Patents15(9)：1087-1103；Payne,G.(2003)CancerCell3:207-212；Trail等(2003)CancerImmunol.Immunother.52：328-337；Syrigos和Epenetos(1999)AnticancerResearch19：605-614)。由此試圖以最低的毒性達(dá)到最大的功效。設(shè)計(jì)和改進(jìn)ADC的努力集中在單克隆抗體(mAb)的選擇性以及藥物作用機(jī)制、藥物連接、藥物/抗體比(負(fù)載量)和藥物釋放特性(Junutula等,2008bNatureBiotech.,26(8)：925-932；Dornan等(2009)Blood114(13)：2721-2729；US7521541；US7723485；WO2009/052249；McDonagh(2006)ProteinEng.Design&Sel.19(7)：299-307；Doronina等(2006)Bioconj.Chem.17：114-124；Erickson等(2006)CancerRes.66(8)：1-8；Sanderson等(2005)Clin.CancerRes.11：843-852；Jeffrey等(2005)J.Med.Chem.48：1344-1358；Hamblett等(2004)Clin.CancerRes.10:7063-7070)。藥物部分可通過包括微管蛋白結(jié)合、DNA結(jié)合或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制的機(jī)制影響其細(xì)胞毒性和細(xì)胞抑制效應(yīng)。一些細(xì)胞毒性藥物在綴合至大型抗體或蛋白質(zhì)受體配體時(shí)傾向于失活或活性減小。在ADC中的PBD二聚PBD已作為藥物綴合物中的藥物被公開。例如，在WO2011/130598中，公開了具有用于連接至細(xì)胞結(jié)合劑(諸如抗體)的接頭基團(tuán)的二聚體PBD化合物并且通常通過接頭基團(tuán)上的酶的作用切割，其中接頭基團(tuán)連接至可用N10位置中的一個(gè)。相比之下，在WO2011/130613和WO2011/130616中，公開了具有用于連接至細(xì)胞結(jié)合劑(諸如抗體)的接頭基團(tuán)的二聚體PBD化合物并且通常通過接頭基團(tuán)上的酶的作用切割，其中接頭基團(tuán)通過C2位置中的一個(gè)處的芳基連接。這種抗體藥物綴合物在Flyagre,J.等,Chem.Biol.DrugDes.81:113-121(2013)中也有所描述，其還描述了其他類型的抗體藥物綴合物。另一種方法在WO2007/085930中有所描述，其中托馬霉素樣二聚體具有用于連接至細(xì)胞結(jié)合劑(諸如抗體)的接頭基團(tuán)并且通常通過接頭基團(tuán)上的酶的作用切割，其中接頭基團(tuán)連接至托馬霉素單元之間的系鏈。本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了用來與細(xì)胞結(jié)合劑形成PBD綴合物，以及特別是PBD抗體綴合物的新方法。發(fā)明概述在一般的方面，本發(fā)明提供了一種綴合物，其包含具有用于連接至細(xì)胞結(jié)合劑的接頭的PBD化合物，其中接頭以可切割的方式連接至一個(gè)個(gè)PBD單元的C7位置。細(xì)胞結(jié)合劑優(yōu)選地是抗體。本發(fā)明還提供具有連接的連接單元的PBD化合物，和用于所述PBD化合物的合成的中間體。在第一方面，本發(fā)明提供具有式(A)的綴合物：及其鹽和溶劑合物，其中：D代表基團(tuán)D1或D2：虛線指示C2與C3之間任選存在雙鍵；當(dāng)C2與C3之間存在雙鍵時(shí)，R2選自由以下組成的組：(ia)C5-10芳基，其任選地被選自包括以下的組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代：鹵素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7雜環(huán)基以及雙-氧基-C1-3亞烷基；(ib)C1-5飽和的脂族烷基；(ic)C3-6飽和的環(huán)烷基；(id)其中R31、R32和R33中的每一個(gè)獨(dú)立地選自H、C1-3飽和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及環(huán)丙基，其中R2基團(tuán)中碳原子的總數(shù)目不超過5；(ie)其中R35a和R35b中的一個(gè)是H并且另一個(gè)選自：苯基，其中苯基任選地被選自鹵素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基團(tuán)取代；以及(if)其中R34選自：H；C1-3飽和的烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；環(huán)丙基；苯基，其中苯基任選地被選自鹵素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基團(tuán)取代；(ig)鹵素；當(dāng)C2與C3之間存在單鍵時(shí)，R2是其中R36a和R36b獨(dú)立地選自H、F、C1-4飽和的烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基任選地被選自C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯的基團(tuán)取代；或者，當(dāng)R16a和R16b中的一個(gè)是H時(shí)，另一個(gè)選自腈和C1-4烷基酯；R6和R9獨(dú)立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3以及鹵素；而且(a)R10是H，并且R11是OH或ORA，其中RA是C1-4烷基；或者(b)R10和R11在它們所鍵合至的氮原子與碳原子之間形成氮-碳雙鍵；或者(c)R10是H并且R11是OSOzM，其中z是2或3，并且M是單價(jià)的藥學(xué)上可接受的陽離子；或者(d)R11是OH或ORA，其中RA是C1-4烷基并且R10選自：(d-i)(d-ii)(d-iii)其中RZ選自：(z-i)(z-ii)OC(＝O)CH3；(z-iii)NO2；(z-iv)OMe；(z-v)葡糖苷酸(glucoronide)；(z-vi)-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-RZC，其中-C(＝O)-X1-NH-和-C(＝O)-X2-NH-代表天然氨基酸殘基并且RZC選自Me、OMe、OCH2CH2OMe；Y選自式A1和A2：Z1是C1-3亞烷基；Z2是C1-3亞烷基；Q是：其中QX是使得Q是氨基酸殘基、二肽殘基或三肽殘基；L是連接至細(xì)胞結(jié)合劑的接頭；CBA是所述細(xì)胞結(jié)合劑；n是0與48之間的整數(shù)；R和R’各自獨(dú)立地選自任選地取代的C1-12烷基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基，并且任選地就所述基團(tuán)NRR’而言，R和R’與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的4、5、6或7元雜環(huán)；R8是：(a)獨(dú)立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3以及鹵素；或者是(b)具有式A*：其中：D’代表基團(tuán)D’1或D2：其中虛線指示C2’與C3’之間任選存在雙鍵；R17獨(dú)立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3以及鹵素；R″是C3-12亞烷基，其中鏈可插入有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如O、S、N(H)、NMe)和/或芳香族環(huán)(例如苯或吡啶)，所述環(huán)是任選取代的；并且X和X’獨(dú)立地選自O(shè)、S和N(H)；并且R22、R16、R19、R20以及R21分別如針對(duì)R2、R6、R9、R10以及R11所定義的。當(dāng)R8是A*時(shí)，化合物可以具有式A*A：本發(fā)明的第二方面提供了具有式(B)的新型藥物-接頭化合物：及其鹽和溶劑合物，其中：YL選自式B1和B2：G是用于連接至細(xì)胞結(jié)合劑的接頭；并且剩余基團(tuán)如第一方面中所定義。本發(fā)明的第三方面還提供了具有式(C)的化合物，其可用在本發(fā)明的藥物-接頭和綴合物的制備中：及其鹽和溶劑合物，YC選自式C1和C2：并且剩余基團(tuán)如第一方面中所定義。本發(fā)明的第四方面提供了本發(fā)明的第一方面的化合物在醫(yī)學(xué)治療的方法中的用途。第四方面還提供一種藥物組合物，其包含第一方面的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的第五方面提供在治療增殖性疾病的方法中使用的本發(fā)明的第一方面的化合物或本發(fā)明的第四方面的藥物組合物。第五方面還提供了第一方面的化合物在制造用于治療增殖性疾病的藥物的方法中的用途，和治療患有增殖性疾病的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括施用有效量的第一方面的化合物或第四方面的藥物組合物。本發(fā)明的第六方面提供一種合成本發(fā)明的第一方面的化合物的方法，所述方法包括使第二方面的藥物-接頭與細(xì)胞-結(jié)合劑綴合的步驟。本發(fā)明的第七方面提供一種合成第二方面的藥物-接頭(drug-linke)的方法，所述方法包括使第三方面的化合物與一種或多種合適試劑反應(yīng)的步驟。發(fā)明詳述優(yōu)選項(xiàng)以下優(yōu)選項(xiàng)可應(yīng)用于如上所述的本發(fā)明的所有方面，或者可以涉及單個(gè)方面。優(yōu)選項(xiàng)可以任何組合被組合在一起。D在一些實(shí)施方案中，D是D1。在一些實(shí)施方案中，D是D2。R8在一些實(shí)施方案中，R8可獨(dú)立地選自H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’以及鹵素。在一些實(shí)施方案中，R8可獨(dú)立地選自H、OH和OR，其中R可選自任選取代的C1-7烷基、C3-10雜環(huán)基和C5-10芳基。R8中的R在這些實(shí)施方案的一些中可以是C1-4烷基，它可以是或可以不是取代的。感興趣的取代基是C5-6芳基(例如苯基)。在一些實(shí)施方案中，R8選自O(shè)Me和OCH2Ph。在一些實(shí)施方案中，R8具有式A*，使得化合物是PBD二聚體。二聚體連接物X和X’優(yōu)選是O。R″是C3-12亞烷基，其中鏈可插入有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如O、S、N(H)、NMe)和/或芳香族環(huán)(例如苯或吡啶)，所述環(huán)是任選取代的。在一些實(shí)施方案中，R″可以是C3-12亞烷基，其中鏈可插入有一個(gè)或多個(gè)雜原子和/或芳香族環(huán)(例如苯或吡啶)。在一些實(shí)施方案中，R″可以是C3-12亞烷基，其任選地插入有選自O(shè)、S和NMe的一個(gè)或多個(gè)雜原子和/或芳香族環(huán)(例如苯或吡啶)，所述環(huán)是任選取代的。在一些實(shí)施方案中，芳香族環(huán)是C5-20亞芳基，其中亞芳基涉及通過自芳香族化合物的兩個(gè)芳香族環(huán)原子移除兩個(gè)氫原子所獲得的二價(jià)部分，所述部分具有5至20個(gè)環(huán)原子。環(huán)取代基可包括-NH2、CO2H、SO3H和N-甲基哌嗪。在一些實(shí)施方案中，R″可以是C3-12亞烷基，其中鏈可插入有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如O、S、N(H)、NMe)和/或芳香族環(huán)(例如苯或吡啶)，所述環(huán)任選地由NH2取代。在一些實(shí)施方案中，R″可以是C3-12亞烷基。在一些實(shí)施方案中，R″可選自C3、C5、C7、C9和C11亞烷基。在一些實(shí)施方案中，R″可選自C3、C5和C7亞烷基。在一些實(shí)施方案中，R″可選自C3和C5亞烷基。在一些實(shí)施方案中，R″是C3亞烷基。在一些實(shí)施方案中，R″是C5亞烷基。以上列出的亞烷基可任選地插入有一個(gè)或多個(gè)雜原子和/或芳香族環(huán)(例如苯或吡啶)，所述環(huán)是任選取代的。以上列出的亞烷基可任選地插入有一個(gè)或多個(gè)雜原子和/或芳香族環(huán)(例如苯或吡啶)。以上列出的亞烷基可以是未取代的直鏈的脂族亞烷基。R”優(yōu)選地是沒有取代基的C3-7亞烷基。更優(yōu)選地，R”是C3、C5或C7亞烷基。最優(yōu)選地，R”是C3或C5亞烷基。R6在一些實(shí)施方案中，R6可獨(dú)立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3以及鹵素。在一些實(shí)施方案中，R6可獨(dú)立地選自H、OH、OR、SH、NH2、NO2以及鹵素。在一些實(shí)施方案中，R6獨(dú)立地選自H和鹵素。在一些實(shí)施方案中，R6獨(dú)立地是H。這些實(shí)施方案也適用于R16。R9在一些實(shí)施方案中，R9可獨(dú)立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3以及鹵素。在一些實(shí)施方案中，R9獨(dú)立地是H。這些實(shí)施方案也適用于R19。R17在一些實(shí)施方案中，R17可獨(dú)立地選自H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’以及鹵素。在一些實(shí)施方案中，R17可獨(dú)立地選自H、OH和OR，其中R可選自任選取代的C1-7烷基、C3-10雜環(huán)基和C5-10芳基。R17中的R在這些實(shí)施方案的一些中可以是C1-4烷基，它可以是或可以不是取代的。感興趣的取代基是C5-6芳基(例如苯基)。在一些實(shí)施方案中，R17選自O(shè)Me和OCH2Ph。R2當(dāng)R2是C5-10芳基時(shí)，在一些實(shí)施方案中，它可以是C5-7芳基。C5-7芳基可以是苯基或C5-7雜芳基，例如呋喃基、苯硫基和吡啶基。在一些實(shí)施方案中，R2可以是苯基。在其他實(shí)施方案中，R2可以是苯硫基，例如噻吩-2-基和噻吩-3-基。當(dāng)R2是C5-10芳基時(shí)，在一些實(shí)施方案中，它可以是C8-10芳基，例如喹啉基或異喹啉基。喹啉基或異喹啉基可通過任何可用環(huán)位置結(jié)合PBD核心。例如，喹啉基可為喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基以及喹啉-8-基。在這類喹啉基中，喹啉-3-基和喹啉-6-基可為優(yōu)選的。異喹啉基可為異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基以及異喹啉-8-基。在這類異喹啉基中，異喹啉-3-基和異喹啉-6-基可為優(yōu)選的。當(dāng)R2是C5-10芳基時(shí)，它可具有任何數(shù)目的取代基。在一些實(shí)施方案中，它可具有1至3個(gè)取代基。在一些實(shí)施方案中，它可具有1或2個(gè)取代基。在一些實(shí)施方案中，它可具有單個(gè)取代基。取代基可以是任何位置。在R2是C5-7芳基的情況下，在一些實(shí)施方案中，單個(gè)取代基可以在不與化合物的其余部分的鍵相鄰的環(huán)原子上，即它可以β或γ于化合物的剩余部分的鍵。因此，在C5-7芳基是苯基的實(shí)施方案中，取代基可以在間位或?qū)ξ唬蛘呖梢栽趯?duì)位。在R2是C8-10芳基例如喹啉基或異喹啉基的情況下，在一些實(shí)施方案中，在喹啉或異喹啉環(huán)的任何位置處可存在任何數(shù)目的取代基。在一些實(shí)施方案中，它具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基，并且這些取代基可以在近側(cè)環(huán)或遠(yuǎn)側(cè)環(huán)或兩者(如果多于一個(gè)取代基)上。R2取代基，當(dāng)R2是C5-10芳基時(shí)在當(dāng)R2是C5-10芳基時(shí)，R2上的取代基是鹵素的實(shí)施方案中，它可以是F或Cl，并且在這些實(shí)施方案中的一些中是Cl。在當(dāng)R2是C5-10芳基時(shí)，R2上的取代基是醚的實(shí)施方案中，在一些實(shí)施方案中，它可以是烷氧基，例如C1-7烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)或在一些實(shí)施方案中，它可以是C5-7芳氧基(例如，苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基)。烷氧基本身可進(jìn)一步被取代，例如被氨基(例如二甲氨基)取代。在當(dāng)R2是C5-10芳基時(shí)，R2上的取代基是C1-7烷基的實(shí)施方案中，它可以是C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基)。在當(dāng)R2是C5-10芳基時(shí)，R2上的取代基是C3-7雜環(huán)基的實(shí)施方案中，它可以是C6含氮的雜環(huán)基，例如嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基。這些基團(tuán)可以通過氮原子結(jié)合PBD部分的其余部分。這些基團(tuán)可被例如C1-4烷基進(jìn)一步取代。如果C6含氮雜環(huán)基是哌嗪基，則所述另外的取代基可在第二氮環(huán)原子上。在當(dāng)R2是C5-10芳基時(shí)，R2上的取代基是雙-氧基-C1-3亞烷基的實(shí)施方案中，這可以是雙-氧基-亞甲基或雙-氧基-亞乙基。在當(dāng)R2是C5-10芳基時(shí)，R2上的取代基是酯的實(shí)施方案中，這優(yōu)選地是甲酯或乙酯。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)R2是C5-10芳基時(shí)，取代基可包括甲氧基、乙氧基、氟代、氯代、氰基、雙-氧基-亞甲基、甲基-哌嗪基、嗎啉代、甲基-苯硫基、二甲氨基丙氧基以及羧基。在一些實(shí)施方案中，R2可選自4-甲氧基-苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、4-氟代-苯基、4-氯代-苯基、3,4-二氧基亞甲基-苯基、4-甲基苯硫基、4-氰基苯基、4-苯氧基苯基、喹啉-3-基和喹啉-6-基、異喹啉-3-基和異喹啉-6-基、2-噻吩基、2-呋喃基、甲氧基萘基、萘基、4-硝基苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基以及3,4-二氧基亞甲基-苯基。當(dāng)R2是C1-5飽和的脂族烷基時(shí)，它可以是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些實(shí)施方案中，它可以是甲基、乙基或丙基(正戊基或異丙基)。在這些實(shí)施方案的一些中，它可以是甲基。在其他實(shí)施方案中，它可以是丁基或戊基，其可以是直鏈或支鏈的。當(dāng)R2是C3-6飽和的環(huán)烷基時(shí)，它可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在一些實(shí)施方案中，它可以是環(huán)丙基。當(dāng)R2是時(shí)，在一些實(shí)施方案中，R2基團(tuán)中的碳原子的總數(shù)目不超過4或不超過3。在一些實(shí)施方案中，R31、R32和R33中的一個(gè)是H，并且其他兩個(gè)基團(tuán)選自H、C1-3飽和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及環(huán)丙基。在其他實(shí)施方案中，R31、R32和R33中的兩個(gè)是H，并且另一個(gè)基團(tuán)選自H、C1-3飽和的烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及環(huán)丙基。在一些實(shí)施方案中，不是H的基團(tuán)選自甲基和乙基。在這些實(shí)施方案的一些中，不是H的基團(tuán)是甲基。在一些實(shí)施方案中，R31是H。在一些實(shí)施方案中，R32是H。在一些實(shí)施方案中，R33是H。在一些實(shí)施方案中，R31和R32是H。在一些實(shí)施方案中，R31和R33是H。在一些實(shí)施方案中，R32和R33是H。特別感興趣的R2基團(tuán)是：當(dāng)R2是時(shí)，在一些實(shí)施方案中，不是H的基團(tuán)(R35a或R35b)是任選取代的苯基。如果苯基任選的取代基是鹵素，則它可以是氟代。在一些實(shí)施方案中，苯基是未取代的。當(dāng)R2是時(shí)，在一些實(shí)施方案中，其中R34是苯基，它是未取代的。在其他實(shí)施方案中，苯基帶有單個(gè)氟取代基。在其他實(shí)施方案中，R14選自H、甲基、乙基、乙烯基以及乙炔基。在這些實(shí)施方案的一些中，R14選自H和甲基。當(dāng)R2是鹵素時(shí)，在一些實(shí)施方案中，它是氟代。當(dāng)C2與C3之間存在單鍵時(shí)，R2是在一些實(shí)施方案中，R36a和R36b均是H。在其他實(shí)施方案中，R36a和R36b均是甲基。在其他實(shí)施方案中，R36a和R36b中的一個(gè)是H，并且另一個(gè)選自C1-4飽和的烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基是任選取代的。在這些另外的實(shí)施方案的一些中，不是H的基團(tuán)可選自甲基和乙基。R22當(dāng)C2’與C3’之間存在雙鍵時(shí)，對(duì)于當(dāng)C2與C3之間存在雙鍵時(shí)的R2的以上優(yōu)選項(xiàng)同樣適用于R22。當(dāng)C2’與C3’之間存在單鍵時(shí)，對(duì)于當(dāng)C2與C3之間存在單鍵時(shí)的R2的以上優(yōu)選項(xiàng)同樣適用于R22。N10-C11在一些實(shí)施方案中，R10是H，并且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基。在這些實(shí)施方案的一些中，R11是OH。在這些實(shí)施方案的其他中，R11是ORA，其中RA是C1-4烷基。在這些實(shí)施方案的一些中，RA是甲基。在一些實(shí)施方案中，R10和R11在它們所鍵合至的氮原子與碳原子之間形成氮-碳雙鍵。在一些實(shí)施方案中，R10是H并且R11是OSOzM，其中z是2或3，并且M是單價(jià)的藥學(xué)上可接受的陽離子。在這些實(shí)施方案的一些中，M是單價(jià)的藥學(xué)上可接受的陽離子，并且可以是Na+。此外，在一些實(shí)施方案中，z是3。在R10是(d-iii)的一些實(shí)施方案中，在苯環(huán)上可存在另外的硝基(ntiro)，所述硝基例如正交于RZ。一些實(shí)施方案中，R11是OH或ORA，其中RA是C1-4烷基并且R10選自：-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-代表二肽。二肽中的氨基酸可以是天然氨基酸的任何組合。二肽可以是組織蛋白酶介導(dǎo)的切割的作用位點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，二肽-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-選自：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-、-Phe-Cit-、-Leu-Cit-、-Ile-Cit-、-Phe-Arg-、-Trp-Cit-其中Cit是瓜氨酸。優(yōu)選地，二肽-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-選自：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-、-Val-Cit-。最優(yōu)選地，二肽-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-是-Phe-Lys-或-Val-Ala-?？墒褂闷渌慕M合，包括由Dubowchik等,BioconjugateChemistry,2002,13,855-869描述的那些，所述文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。在一個(gè)實(shí)施方案中，在適當(dāng)時(shí)，氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)潜谎苌?。例如，氨基酸?cè)鏈的氨基或羧基可被衍生化。在一個(gè)實(shí)施方案中，側(cè)鏈氨基酸諸如賴氨酸的氨基NH2是選自由NHR和NRR’組成的組的衍生化形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，側(cè)鏈氨基酸諸如天冬氨酸的羧基COOH是選自由COOR、CONH2、CONHR和CONRR’組成的組的衍生化形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，在適當(dāng)時(shí)，氨基酸側(cè)鏈被化學(xué)保護(hù)。側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)可以是以上論述的基團(tuán)。本發(fā)明人已確立的是，受保護(hù)的氨基酸序列可被酶切割。例如，已確立的是包含Boc側(cè)鏈保護(hù)的Lys殘基的二肽序列可被組織蛋白切割。氨基酸側(cè)鏈的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域熟知的，并且描述于Novabiochem目錄中。其他保護(hù)基團(tuán)策略在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,GreeneandWuts中陳述。對(duì)于具有反應(yīng)性側(cè)鏈官能團(tuán)的那些氨基酸的可能側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)如下示出：Arg：Z、Mtr、Tos；Asn：Trt、Xan；Asp：Bzl、t-Bu；Cys：Acm、Bzl、Bzl-OMe、Bzl-Me、Trt；Glu：Bzl、t-Bu；Gln：Trt、Xan；His：Boc、Dnp、Tos、Trt；Lys：Boc、Z-Cl、Fmoc、Z、Alloc；Ser：Bzl、TBDMS、TBDPS；Thr：Bz；Trp：Boc；Tyr：Bzl、Z、Z-Br。在一個(gè)實(shí)施方案中，側(cè)鏈保護(hù)被選擇成正交于作為封端基團(tuán)(在存在的情況下)或作為封端基團(tuán)的一部分提供的基團(tuán)。因此，側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)的移除并未移除封端基團(tuán)或?yàn)榉舛嘶鶊F(tuán)的一部分的任何保護(hù)基團(tuán)官能團(tuán)。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，選擇的氨基酸是不具有反應(yīng)性側(cè)鏈官能團(tuán)的那些。例如氨基酸可選自：Ala、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro和Val。本發(fā)明中特別優(yōu)選的是，如果L1包括二肽，那么-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-是相同的二肽。其他優(yōu)選的R10基團(tuán)包括：以上優(yōu)先項(xiàng)同樣地適用于R20和R21。R和R’在一些實(shí)施方案中，R獨(dú)立地選自任選取代的C1-12烷基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基。這些基團(tuán)各自在下面的取代基章節(jié)中定義。在一些實(shí)施方案中，R獨(dú)立地是任選取代的C1-12烷基。在其他實(shí)施方案中，R獨(dú)立地是任選取代的C3-20雜環(huán)基。在另外的實(shí)施方案中，R獨(dú)立地是任選取代的C5-20芳基。在另外的實(shí)施方案中，R獨(dú)立地是任選取代的C1-12烷基。以上關(guān)于R2的描述是關(guān)于優(yōu)選的烷基和芳基以及任選取代基的身份和數(shù)目的各種實(shí)施方案。在適當(dāng)時(shí)，針對(duì)R2在應(yīng)用于R時(shí)陳述的優(yōu)選項(xiàng)適用于所有其他基團(tuán)R。針對(duì)R的優(yōu)選項(xiàng)也適用于R'。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，提供具有取代基-NRR’的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，R和R’與它們所連接至的氮原子一起形成任選取代的4-、5-、6-或7-元雜環(huán)。所述環(huán)可包含另外的雜原子，例如N、O或S。在這些實(shí)施方案的一些中，雜環(huán)本身被基團(tuán)R取代。在另外的N雜原子存在的情況下，取代基可以在N雜原子上。二聚體在一些實(shí)施方案中，基團(tuán)X’、D、R16、R19、R20以及R21分別與基團(tuán)X、D’、R6、R9、R10以及R11相同。在這些實(shí)施方案中，PBD單體單元具有除了7位置處的相同的取代基。本發(fā)明的第一方面的特別優(yōu)選的化合物可具有式Ia：其中R10、R11、R20、R21以及Y如以上所定義；m為1或3；R1a是甲基或苯基；并且R2a選自：(a)(b)(c)(d)(e)(f)(g)以及(h)本發(fā)明的第一方面的特別優(yōu)選的化合物可具有式Ib：其中R10、R11、R20、R21以及Y如以上所定義；m是1或3；并且R1a是甲基或苯基。本發(fā)明的第二方面的特別優(yōu)選的化合物可具有式IIa：其中R10、R11、R20、R21以及YL如以上所定義；m為1或3；R1a是甲基或苯基；并且R2a選自：(a)(b)(c)(d)(e)(f)(g)以及(h)本發(fā)明的第二方面的特別優(yōu)選的化合物可具有式IIb：其中R10、R11、R20、R21以及YL如以上所定義；m是1或3；并且R1a是甲基或苯基。本發(fā)明的第三方面的特別優(yōu)選的化合物可具有式IIIa：其中R10、R11、R20、R21以及YC如以上所定義；m為1或3；R1a是甲基或苯基；并且R2a選自：(a)(b)(c)(d)(e)(f)(g)以及(h)本發(fā)明的第三方面的特別優(yōu)選的化合物可具有式IIIb：其中R10、R11、R20、R21以及YC如以上所定義；m是1或3；并且R1a是甲基或苯基。Z1、Z2、Z3在一些實(shí)施方案中，Z1是亞甲基。在一些實(shí)施方案中，Z1是乙烯。在一些實(shí)施方案中，Z1是丙烯。在一些實(shí)施方案中，Z2是亞甲基。在一些實(shí)施方案中，Z2是乙烯。在一些實(shí)施方案中，Z2是丙烯。在一些實(shí)施方案中，Z3是亞甲基。在一些實(shí)施方案中，Z3是乙烯。在一些實(shí)施方案中，Z3是丙烯。n(Y、YL)在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是0與24之間的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是0與12之間的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是0與8之間的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是0與6之間的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是0。在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是1。在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是2。在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是3。在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是4。在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是5。在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是6。在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是7。在一些實(shí)施方案中，n(Y或YL中)是8。在一些實(shí)施方案中，Z1是亞甲基并且n是3。在一些實(shí)施方案中，Z2是丙烯并且n是8。QX在一個(gè)實(shí)施方案中，Q是氨基酸殘基。氨基酸可以是天然氨基酸或非天然氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，Q選自：Phe、Lys、Val、Ala、Cit、Leu、Ile、Arg以及Trp，其中Cit是瓜氨酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，Q包括二肽殘基。二肽中的氨基酸可以是天然氨基酸和非天然氨基酸的任何組合。在一些實(shí)施方案中，二肽包含天然氨基酸。在接頭是組織蛋白酶不穩(wěn)定接頭的情況下，二肽是組織蛋白酶介導(dǎo)的切割的作用位點(diǎn)。則二肽是組織蛋白酶的識(shí)別位點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，Q選自：NH-Phe-Lys-C＝O、NHVal-Ala-C＝O、NHVal-Lys-C＝O、NHAla-Lys-C＝O、NH-Val-Cit-C＝O、NH-Phe-Cit-C＝O、NH-Leu-Cit-C＝O、NH-Ile-Cit-C＝O、NH-Phe-Arg-C＝O以及NH-Trp-Cit-C＝O；其中Cit是瓜氨酸。優(yōu)選地，Q選自：NH-Phe-Lys-C＝O、NH-Val-Ala-C＝O、NH-Val-Lys-C＝O、NH-Ala-Lys-C＝O以及NH-Val-Cit-C＝O。最優(yōu)選地，Q選自NH-Phe-Lys-C＝O、NH-Val-Cit-C＝O或NH-Val-Ala-C＝O。感興趣的其他二肽組合包括：NH-Gly-Gly-C＝O、NH-Pro-Pro-C＝O和NH-Val-Glu-C＝O?？墒褂闷渌慕M合，包括由Dubowchik等,BioconjugateChemistry,2002,13,855-869描述的那些，所述文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。在一些實(shí)施方案中，Q是三肽殘基。三肽中的氨基酸可以是天然氨基酸和非天然氨基酸的任何組合。在一些實(shí)施方案中，三肽包含天然氨基酸。當(dāng)接頭是組織蛋白酶不穩(wěn)定接頭時(shí)，三肽是組織蛋白酶介導(dǎo)的切割的作用位點(diǎn)。則三肽是組織蛋白酶的識(shí)別位點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在適當(dāng)時(shí)，氨基酸側(cè)鏈被化學(xué)保護(hù)。側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)可以是以上論述的基團(tuán)。受保護(hù)的氨基酸序列可被酶切割。例如，包含Boc側(cè)鏈保護(hù)的Lys殘基的二肽序列可被組織蛋白切割。氨基酸側(cè)鏈的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域熟知的，并且描述于Novabiochem目錄中并且如上所述。在一些實(shí)施方案中，基團(tuán)Q和-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-可以是相同的。在一些實(shí)施方案中，基團(tuán)Q和-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-可以是不同的。L和GL是連接至綴合物化合物(conmpound)中的細(xì)胞結(jié)合劑的接頭。G是接頭，其用于將PBD二聚體連接至細(xì)胞結(jié)合劑以形成綴合物化合物。優(yōu)選地，接頭包含用于與細(xì)胞結(jié)合劑上的親核官能團(tuán)反應(yīng)的親電子官能團(tuán)?？贵w上的親核基團(tuán)包括但不限于：(i)N端氨基，(ii)側(cè)鏈氨基，例如賴氨酸，(iii)側(cè)鏈硫醇基，例如半胱氨酸，及(iv)糖羥基或氨基，其中抗體被糖基化。氨基、硫醇基及羥基具有親核性且能夠與接頭部分及接頭試劑上的親電子基團(tuán)反應(yīng)形成共價(jià)鍵，所述親電子基團(tuán)包括：(i)馬來酰亞胺基團(tuán)(ii)活化的二硫化物，(iii)活性酯，諸如NHS(N-羥基琥珀酰亞胺)酯、HOBt(N-羥基苯并三唑)酯、鹵代甲酸酯及酸性鹵化物；(iv)烷基及芐基鹵化物，諸如鹵代乙酰胺；以及(v)醛、酮、羧基，并且其中一些示例如下：某些抗體具有可還原的鏈間二硫化物，即半胱氨酸橋?？赏ㄟ^用諸如DTT(二硫蘇糖醇)的還原劑處理以使抗體具有反應(yīng)性以供與接頭試劑綴合。各半胱氨酸橋因此將在理論上形成兩個(gè)反應(yīng)性硫醇親核體。其他親核基團(tuán)可通過使賴氨酸與2-亞氨基硫雜環(huán)戊烷(特勞特氏試劑)反應(yīng)，從而使胺轉(zhuǎn)化成硫醇，而引入抗體中。反應(yīng)性硫醇基可通過引入一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或四個(gè)以上半胱氨酸殘基而引入抗體(或其片段)中(例如，制備包含一個(gè)或多個(gè)非天然半胱氨酸氨基酸殘基的突變抗體)。US7521541教導(dǎo)了通過引入反應(yīng)性半胱氨酸氨基酸來工程化抗體。在一些實(shí)施方案中，接頭具有與存在于抗體上的親電子基團(tuán)反應(yīng)的反應(yīng)性親核基團(tuán)。抗體上可用的親電子基團(tuán)包括但不限于醛及酮羰基。接頭的親核基團(tuán)的雜原子可與抗體上的親電子基團(tuán)反應(yīng)且與抗體單元形成共價(jià)鍵。接頭上的可用親核基團(tuán)包括但不限于酰肼、肟、氨基、羥基、肼、縮氨基硫脲、肼羧酸酯及芳基酰肼?？贵w上的親電子基團(tuán)為連接至接頭提供了方便位點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)L是：其中星號(hào)表示與基團(tuán)Y的其余部分的連接點(diǎn)，波浪線表示與細(xì)胞結(jié)合劑的連接點(diǎn)，并且m是0至6。在一個(gè)實(shí)施方案中，m是5。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞結(jié)合劑與L之間的連接是通過細(xì)胞結(jié)合劑的硫醇?xì)埢蚅的馬來酰亞胺基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞結(jié)合劑與L之間的連接是：其中星號(hào)表示與L基團(tuán)的剩余部分或Y基團(tuán)的剩余部分的連接點(diǎn)，并且波浪線表示與細(xì)胞結(jié)合劑的剩余部分的連接點(diǎn)。在此實(shí)施方案中，S原子通常衍生自細(xì)胞結(jié)合劑。在上述實(shí)施方案的每一個(gè)中，可以使用替代官能團(tuán)代替如下所示的馬來酰亞胺衍生的基團(tuán)：其中波浪線表示如前所述的與細(xì)胞結(jié)合劑的連接點(diǎn)，并且星號(hào)表示與L基團(tuán)的剩余部分或Y基團(tuán)的剩余部分的鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，馬來酰亞胺衍生的基團(tuán)被以下基團(tuán)取代：其中波浪線表示與細(xì)胞結(jié)合劑的連接點(diǎn)，并且星號(hào)表示與L基團(tuán)的剩余部分或Y基團(tuán)的剩余部分的鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，用一基團(tuán)替代馬來酰亞胺衍生的基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地與細(xì)胞結(jié)合劑一起進(jìn)行替代，所述基團(tuán)選自：-C(＝O)NH-、-C(＝O)O-、-NHC(＝O)-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NHC(＝O)O-、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH、-C(＝O)NHC(＝O)-、-S-、-S-S-、CH2C(＝O)-C(＝O)CH2-、＝N-NH-以及-NH-N＝。在一個(gè)實(shí)施方案中，用一基團(tuán)替代馬來酰亞胺衍生的基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地與細(xì)胞結(jié)合劑一起進(jìn)行替代，所述基團(tuán)選自：其中波浪線表示與細(xì)胞結(jié)合劑的連接點(diǎn)或與L基團(tuán)的剩余部分或Y基團(tuán)的剩余部分的鍵，并且星號(hào)表示其他的與細(xì)胞結(jié)合劑的連接點(diǎn)或與L基團(tuán)的剩余部分或Y基團(tuán)的剩余部分的鍵。可用作用于將Y基團(tuán)的剩余部分連接至細(xì)胞結(jié)合劑的L的其他基團(tuán)在WO2005/082023中有所描述。因此，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，L具有式：-LA-(CH2)m-其中m是0至6；并且LA選自：其中Ar代表C5-6亞芳基，例如亞苯基。因此，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，G具有式：GA-(CH2)m-其中m是0至6；并且GA選自：其中Ar代表C5-6亞芳基，例如亞苯基。在一些實(shí)施方案中，m可以是2或5。細(xì)胞結(jié)合劑細(xì)胞結(jié)合劑可以是任何種類并且包括肽和非肽。這些細(xì)胞結(jié)合劑可包括包含至少一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)、淋巴因子、激素、激素模擬物、維生素、生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)物轉(zhuǎn)運(yùn)分子或任何其他細(xì)胞結(jié)合分子或物質(zhì)的抗體或抗體片段。肽在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞結(jié)合劑是直鏈的或環(huán)狀肽，其包含4-30個(gè)，優(yōu)選地6-20個(gè)連續(xù)的氨基酸殘基。在此實(shí)施方案中，優(yōu)選的是一種細(xì)胞結(jié)合劑連接至一種單體或二聚體吡咯并苯并二氮雜卓化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞結(jié)合劑包含結(jié)合整聯(lián)蛋白ανβ6的肽。相對(duì)于XYS，肽可以對(duì)于ανβ6是選擇性的。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞結(jié)合劑包含A20FMDV-Cys多肽。A20FMDV-Cys具有序列：NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC。另選地，可以使用A20FMDV-Cys序列的變體，其中一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)或十個(gè)氨基酸殘基被另一個(gè)氨基酸殘基取代。此外，多肽可具有序列NAVXXXXXXXXXXXXXXXRTC?？贵w本文的術(shù)語“抗體”以最廣泛的意義使用并且具體地涵蓋單克隆抗體、多克隆抗體、二聚體、多聚體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)和抗體片段，只要它們展現(xiàn)出所需生物活性(Miller等(2003)Jour.ofImmunology170:4854-4861)?？贵w可以是鼠類的、人的、人源化的、嵌合的或衍生自其他物種?？贵w是由免疫系統(tǒng)生成的能夠識(shí)別并結(jié)合特異性抗原的蛋白質(zhì)。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)ImmunoBiology，第5版，GarlandPublishing，NewYork)。靶抗原通常具有多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，也稱作表位，其由多種抗體上的CDR識(shí)別。特異性結(jié)合不同表位的每一抗體具有不同結(jié)構(gòu)。因此，一種抗原可具有不止一種的對(duì)應(yīng)抗體?？贵w包括全長(zhǎng)免疫球蛋白分子或全長(zhǎng)免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包含免疫特異性地結(jié)合所感興趣的靶標(biāo)抗原或其部分的抗原結(jié)合位點(diǎn)的分子，這些靶標(biāo)包括但不限于癌細(xì)胞或產(chǎn)生與自體免疫疾病相關(guān)的自身免疫抗體的細(xì)胞。免疫球蛋白可以是任何類型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或免疫球蛋白分子的亞類。免疫球蛋白可以衍生自任何物種，包括人、鼠類或兔源。“抗體片段”包括全長(zhǎng)抗體的一部分，通常是其抗原結(jié)合區(qū)或可變區(qū)?？贵w片段的實(shí)例包括Fab、Fab'、F(ab')2和scFv片段；雙抗體；線性抗體；由Fab表達(dá)文庫產(chǎn)生的片段、抗獨(dú)特型(抗-Id)抗體、CDR(互補(bǔ)決定區(qū))以及免疫特異性地結(jié)合癌細(xì)胞抗原、病毒抗原或微生物抗原的任何上述的表位結(jié)合片段、單鏈抗體分子；以及由抗體片段形成的多特異抗體。如本文所用的術(shù)語“單克隆抗體”是指自大致上均質(zhì)抗體的群體獲得的抗體，即除可以少量存在的可能天然存在的突變之外，構(gòu)成所述群體的個(gè)別抗體是相同的。單克隆抗體是高度特異性的，從而針對(duì)單一抗原位點(diǎn)。此外，與包括針對(duì)不同決定子(表位)的不同抗體的多克隆抗體制劑不同，各單克隆抗體針對(duì)抗原上的單一決定子。除特異性外，單克隆抗體的優(yōu)勢(shì)還在于，其合成不會(huì)受到其他抗體的污染。修飾語“單克隆”指示抗體是從實(shí)質(zhì)上均質(zhì)的抗體群體獲得的特性，且不應(yīng)解釋為需要通過任何特定方法來產(chǎn)生所述抗體。例如，待根據(jù)本發(fā)明使用的單克隆抗體可通過最初由Kohler等(1975)Nature256:495描述的雜交瘤方法制備，或可通過重組DNA方法(參見US4816567)制備。單克隆抗體還可以使用例如Clackson等(1991)Nature,352:624-628和Marks等(1991)J.Mol.Biol.,222:581-597中所描述的技術(shù)分離自噬菌體抗體文庫，或分離自攜帶完全人免疫球蛋白系統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因小鼠(Lonberg(2008)Curr.Opinion20(4):450-459)。本文中的單克隆抗體明確包括“嵌合”抗體，其中一部分重鏈和/或輕鏈與衍生自特定物種或?qū)儆谔囟贵w類別或亞類的抗體中的對(duì)應(yīng)序列相同或同源，而所述鏈的剩余部分與衍生自另一物種或?qū)儆诹硪豢贵w類別或亞類的抗體中的對(duì)應(yīng)序列相同或同源；以及所述抗體的片段，只要其展現(xiàn)所需生物活性即可(US4816567；和Morrison等(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-6855)。嵌合抗體包括包含衍生自非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如舊世界猴(OldWorldMonkey)或猿(Ape))的可變域抗原結(jié)合序列和人恒定區(qū)序列的“靈長(zhǎng)類化”抗體。本文中的“完整抗體”是包含VL域和VH域，以及輕鏈恒定域(CL)和重鏈恒定域CH1、CH2及CH3的抗體。恒定域可為天然序列恒定域(例如人天然序列恒定域)或其氨基酸序列變體。完整抗體可具有一種或多種“效應(yīng)子功能”，其指可歸因于抗體Fc區(qū)(天然序列Fc區(qū)或氨基酸序列變體Fc區(qū))的那些生物活性?？贵w效應(yīng)子功能的實(shí)例包括C1q結(jié)合；補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性；Fc受體結(jié)合；抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)；吞噬作用；以及細(xì)胞表面受體(諸如B細(xì)胞受體和BCR)的下調(diào)。取決于其重鏈的恒定域的氨基酸序列，完整抗體可分成不同的“類別”。存在五種主要類別的完整抗體：IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM，并且這些類別中的幾種可進(jìn)一步劃分成“亞類”(同種型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA以及IgA2。對(duì)應(yīng)于不同抗體類別的重鏈恒定域分別稱為α、δ、ε、γ以及μ。不同類別的免疫球蛋白的亞基結(jié)構(gòu)和三維構(gòu)型是熟知的。人源化用于降低非人抗體或抗體片段的體內(nèi)免疫原性的技術(shù)包括稱為“人源化”的那些?！叭嗽椿贵w”是指包含人抗體的修飾可變區(qū)的至少一部分的多肽，其中可變區(qū)的一部分，優(yōu)選地顯著小于完整的人可變域的一部分被來自非人物種的對(duì)應(yīng)的序列取代，并且其中修飾可變區(qū)連接至另一種蛋白質(zhì)的至少另一部分，優(yōu)選地人抗體的恒定區(qū)。措辭“人源化抗體”包括人抗體，其中一個(gè)或多個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)("CDR")氨基酸殘基和/或一個(gè)或多個(gè)框架區(qū)("FW"或"FR")氨基酸殘基被來自嚙齒動(dòng)物或其他非人抗體中的類似位點(diǎn)的氨基酸殘基取代。措辭“人源化抗體”還包括免疫球蛋白的氨基酸序列變體或其片段，所述免疫球蛋白的氨基酸序列變體或其片段包含基本具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的FR和基本具有非人源免疫球蛋白的氨基酸序列的CDR。“人源化”形式的非人(例如鼠類)抗體是含有衍生自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗體?；蛘撸粤硪环N方式看，人源化抗體是還包含來自非人(例如鼠類)抗體以代替人序列的選定序列的人抗體。人源化抗體可包括不顯著改變其結(jié)合和/或生物學(xué)活性的保守氨基酸取代或來自相同或不同物種的非天然殘基。此類抗體是包含衍生自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗體。存在多種人源化技術(shù)，包括‘CDR移植’、‘定向選擇’、‘去免疫化’、‘重鋪(resurfacing)’(還被稱為‘飾面(veneering)’)、‘復(fù)合抗體’、‘人字符串內(nèi)容優(yōu)化(HumanStringContentOptimisation)’以及框架混雜。CDR移植在此技術(shù)中，人源化抗體是人免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體抗體的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)的殘基被來自非人物種(供體抗體)(諸如小鼠、大鼠、駱駝、牛、山羊、或兔)的CDR的殘基所替換，同時(shí)具有所需特性(實(shí)際上，非人CDR被‘移植’到人框架上)。在一些情況下，人免疫球蛋白的框架區(qū)(FR)殘基被對(duì)應(yīng)的非人殘基替換(當(dāng)例如特定FR殘基對(duì)抗原結(jié)合具有顯著影響時(shí)，這可能會(huì)發(fā)生)。此外，人源化抗體可包含這樣的殘基，其既不存在于受體抗體也不存在于輸入的CDR或框架序列中。進(jìn)行這些修飾以進(jìn)一步完善和最大化抗體性能。因此，一般來講，人源化抗體將包含至少一個(gè)，并且在一個(gè)方面中兩個(gè)可變域的全部，其中全部或全部的高變環(huán)對(duì)應(yīng)于非人免疫球蛋白的那些高變環(huán)且全部或基本全部的FR區(qū)為人免疫球蛋白序列的那些FR區(qū)。所述人源化抗體任選還將包含免疫球蛋白恒定區(qū)(Fc)的至少一部分或者人免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定區(qū)(Fc)的至少一部分。定向選擇這種方法包括結(jié)合對(duì)于特定表位具有特異性的給定非人抗體的VH或VL域和人VH或VL文庫，并且相對(duì)于感興趣的抗原來選擇特異性人V域。然后這種選擇的人VH結(jié)合于VL文庫以產(chǎn)生完全人VHxVL組合。所述方法描述于NatureBiotechnology(N.Y.)12,(1994)899-903。復(fù)合抗體在此方法中，在最終抗體分子內(nèi)結(jié)合來自人抗體的氨基酸序列的兩個(gè)或更多個(gè)節(jié)段。通過組合性地結(jié)合多個(gè)人VH和VL序列節(jié)段來構(gòu)建它們，所述構(gòu)建在最終復(fù)合抗體V區(qū)中限制或避免人T細(xì)胞表位。在需要的情況下，通過用避免T細(xì)胞表位的替代節(jié)段交換有助于或編碼T細(xì)胞表位的V區(qū)節(jié)段來限制或避免T細(xì)胞表位。此方法描述于US2008/0206239A1中。去免疫化此方法涉及從治療性抗體(或其他分子)的V區(qū)去除人(或其他第二物種)T細(xì)胞表位。通過，例如，與MHC結(jié)合基序的數(shù)據(jù)庫(諸如“基序”數(shù)據(jù)庫，位于www.wehi.edu.au)比較，來分析治療性抗體V-區(qū)序列中MHC類II-結(jié)合基序的存在。另選地，可使用計(jì)算線程方法諸如由Altuvia等(J.Mol.Biol.249244-250(1995))所設(shè)計(jì)的那些方法，來鑒定MHC類II-結(jié)合基序；在這些方法中，測(cè)試來自V區(qū)序列的連續(xù)重疊肽的與MHCII類蛋白的結(jié)合能。然后此數(shù)據(jù)可以結(jié)合于關(guān)于其他序列特征的信息，所述其他序列特征涉及成功呈現(xiàn)的肽，諸如兩親性、Rothbard基序和用于組織蛋白酶B和其他加工酶的切割位點(diǎn)。一旦已鑒定潛在的第二物種(例如人)T-細(xì)胞表位，則通過改變一個(gè)或多個(gè)氨基酸消除它們。修飾氨基酸通常是在T-細(xì)胞表位本身內(nèi)，但就蛋白質(zhì)的一級(jí)或二級(jí)結(jié)構(gòu)而言，也可以是相鄰于表位(并且因此，在一級(jí)結(jié)構(gòu)中，可能并不是相鄰的)。最通常地，改變是通過取代的方式，但在一些情況下，氨基酸添加或缺失將是更合適的?？梢酝ㄟ^重組DNA技術(shù)來完成所有改變，使得使用良好建立的方法諸如定位誘變通過重組宿主的表達(dá)來制備最終分子。然而，也可以使用蛋白質(zhì)化學(xué)或分子改變的任何其他方式。重鋪此方法涉及：(a)通過構(gòu)建非人抗體可變區(qū)的三維模型確定非人(例如嚙齒動(dòng)物)抗體(或其片段)的可變區(qū)的構(gòu)象結(jié)構(gòu)；(b)使用來自足夠數(shù)量的非人和人抗體可變區(qū)重鏈和輕鏈的X射線晶體結(jié)構(gòu)的相對(duì)可達(dá)性分布產(chǎn)生序列對(duì)比，以給予一組重鏈和輕鏈框架位置，其中在98％的足夠數(shù)量的非人抗體重鏈和輕鏈中序列對(duì)比位置是相同的；(c)使用在步驟(b)中產(chǎn)生的框架位置的組，將非人抗體定義為人源化的、一組重鏈和輕鏈的表面暴露的氨基酸殘基；(d)從人抗體氨基酸序列鑒定一組重鏈和輕鏈的表面暴露的氨基酸殘基，其最密切相同于在步驟(c)中定義的表面暴露的氨基酸殘基的組，其中來自人抗體的重鏈和輕鏈?zhǔn)腔虿皇翘烊怀蓪?duì)的；(e)在待人源化的非人抗體的氨基酸序列中，用在步驟(d)中鑒定的重鏈和輕鏈表面暴露的氨基酸殘基的組替換在步驟(c)中定義的重鏈和輕鏈表面暴露的氨基酸殘基的組；(f)構(gòu)建產(chǎn)生自在步驟(e)中指定的取代的非人抗體的可變區(qū)的三維模型；(g)通過比較在步驟(a)和(f)中構(gòu)建的三維模型，并依據(jù)在步驟(c)或(d)中鑒定的組，鑒定在待人源化的非人抗體的互補(bǔ)決定區(qū)的任何殘基的任何原子的5埃內(nèi)的任何氨基酸殘基；以及(h)將在步驟(g)中鑒定的任何殘基從人改變到原始非人氨基酸殘基，以從而定義表面暴露的氨基酸殘基的非人抗體人源化組；前提條件是，無需首先進(jìn)行步驟(a)，但必須在步驟(g)以前進(jìn)行。超人源化所述方法比較非人序列與功能性人種系基因庫。選擇了編碼相同或密切相關(guān)于非人序列的規(guī)范結(jié)構(gòu)(canonicalstructures)的那些人基因。在CDR內(nèi)具有最高同源性的那些選擇的人基因被選作FR供體。最后，將非人CDR移植到這些人FR上。此方法描述于專利WO2005/079479A2中。人字符串內(nèi)容優(yōu)化這種方法比較了非人(例如小鼠)序列與人種系基因庫并且差異被評(píng)定為人字符串內(nèi)容(HSC)，所述人字符串內(nèi)容以潛在的MHC/T-細(xì)胞表位的水平量化序列。然后通過最大化它的HSC而不是使用全局同一性措施來人源化靶序列以產(chǎn)生多種不同的人源化變體(描述于MolecularImmunology,44,(2007)1986–1998中)?？蚣芑祀s將非人抗體的CDR框內(nèi)融合于涵蓋所有已知的重鏈和輕鏈人種系基因框架的cDNA池。然后通過例如淘選噬菌體展示抗體庫來選擇人源化抗體。這描述于Methods36,43-60(2005)中。細(xì)胞結(jié)合劑的實(shí)例包括描述用于WO2007/085930中的那些藥劑，所述專利并入本文。以下列出用于本發(fā)明的實(shí)施方案中的腫瘤相關(guān)抗原和同源抗體。腫瘤相關(guān)抗原和同源抗體(1)BMPR1B(骨形成蛋白受體型IB)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_001203基因庫版本號(hào)NM_001203.2GI:169790809基因庫記錄更新日期：2012年9月23日，02:06PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_001194基因庫版本號(hào)NP_001194.1GI:4502431基因庫記錄更新日期：2012年9月23日，02:06PM交叉引用tenDijke,P.等Science264(5155):101-104(1994),Oncogene1410(11):1377-1382(1997))；WO2004/063362(權(quán)利要求2)；WO2003/042661(權(quán)利要求12)；US2003/134790-A1(第38-39頁)；WO2002/102235(權(quán)利要求13；第296頁)；WO2003/055443(第91-92頁)；WO2002/99122(實(shí)施例2；第528-530頁)；WO2003/029421(權(quán)利要求6)；WO2003/024392(權(quán)利要求2；圖112)；WO2002/98358(權(quán)利要求1；第183頁)；WO2002/54940(第100-101頁)；WO2002/59377(第349-350頁)；WO2002/30268(權(quán)利要求27；第376頁)；15WO2001/48204(實(shí)施例；圖4)；NP_001194骨形成蛋白受體型IB/pid＝NP_001194.1.；MIM:603248；AY065994(2)E16(LAT1、SLC7A5)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_003486基因庫版本號(hào)NM_003486.5GI:71979931基因庫記錄更新日期：2012年6月27日，12:06PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_003477基因庫版本號(hào)NP_003477.4GI:71979932基因庫記錄更新日期：2012年6月27日，12:06PM交叉引用Biochem.Biophys.Res.Commun.255(2),283-288(1999),Nature395(6699):288-291(1998),Gaugitsch,H.W.,et20al(1992)J.Biol.Chem.267(16):11267-11273)；WO2004/048938(實(shí)施例2)；WO2004/032842(實(shí)施例IV)；WO2003/042661(權(quán)利要求12)；WO2003/016475(權(quán)利要求1)；WO2002/78524(實(shí)施例2)；WO2002/99074(權(quán)利要求19；第127-129頁)；WO2002/86443(權(quán)利要求27；第222、393頁)；WO2003/003906(權(quán)利要求10；第293頁)；WO2002/64798(權(quán)利要求33；第93-95頁)；WO2000/14228(權(quán)利要求5；第133-136頁)；US2003/224454(圖3)；25WO2003/025138(權(quán)利要求12；第150頁)；NP_003477溶質(zhì)載體家族7(陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，y+系統(tǒng))，成員5/pid＝NP_003477.3-智人；MIM:600182；；NM_015923。(3)STEAP1(前列腺的六跨膜上皮抗原)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_012449基因庫版本號(hào)NM_012449.2GI:22027487基因庫記錄更新日期：2012年9月9日，02:57PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_036581基因庫版本號(hào)NP_036581.1GI:9558759基因庫記錄更新日期：2012年9月9日，02:57PM交叉引用CancerRes.61(15),5857-5860(2001),Hubert,R.S.等(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(25):14523-14528)；WO2004/065577(權(quán)利要求6)；WO2004/027049(圖1L)；EP1394274(實(shí)施例11)；WO2004/016225(權(quán)利要求2)；WO2003/042661(權(quán)利要求12)；US2003/157089(實(shí)施例5)；US2003/185830(實(shí)施例5)；US2003/064397(圖2)；WO2002/89747(實(shí)施例5；第618-619頁)；WO2003/022995(實(shí)施例9；圖13A，35實(shí)施例53；第173頁，實(shí)施例2；圖2A)；前列腺的六跨膜上皮抗原；MIM:604415。(4)0772P(CA125、MUC16)核苷酸基因庫登錄號(hào)AF361486基因庫版本號(hào)AF361486.3GI:34501466基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，7:56AM多肽基因庫登錄號(hào)AAK74120基因庫版本號(hào)AAK74120.3GI:34501467基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，07:56AM交叉引用J.Biol.Chem.276(29):27371-27375(2001))；WO2004/045553(權(quán)利要求14)；WO2002/92836(權(quán)利要求6；圖12)；WO2002/83866(權(quán)利要求15；第116-121頁)；US2003/124140(實(shí)施例16)；GI:34501467；(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核細(xì)胞增效因子(megakaryocytepotentiatingfactor)、間皮素)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_005823基因庫版本號(hào)NM_005823.5GI:293651528基因庫記錄更新日期：2012年9月2日，01:47PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_005814基因庫版本號(hào)NP_005814.2GI:53988378基因庫記錄更新日期：2012年9月2日，01:47PM交叉引用Yamaguchi,N.等Biol.Chem.269(2),805-808(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(20):11531-11536(1999),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.9310(1):136-140(1996),J.Biol.Chem.270(37):21984-21990(1995))；WO2003/101283(權(quán)利要求14)；(WO2002/102235(權(quán)利要求13；第287-288頁)；WO2002/101075(權(quán)利要求4；第308-309頁)；WO2002/71928(第320-321頁)；WO94/10312(第52-57頁)；IM:601051。(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質(zhì)載體家族34(磷酸鈉)，成員2，II型鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體3b)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_006424基因庫版本號(hào)NM_006424.2GI:110611905基因庫記錄更新日期：2012年7月22日，03:39PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_006415基因庫版本號(hào)NP_006415.2GI:110611906基因庫記錄更新日期：2012年7月22日，03:39PM交叉引用J.Biol.Chem.277(22):19665-19672(2002),Genomics62(2):281-284(1999),Feild,J.A.等(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258(3):578-582)；WO2004/022778(權(quán)利要求2)；EP1394274(實(shí)施例11)；WO2002/102235(權(quán)利要求13；第20326頁)；EP0875569(權(quán)利要求1；第17-19頁)；WO2001/57188(權(quán)利要求20；第329頁)；WO2004/032842(實(shí)施例IV)；WO2001/75177(權(quán)利要求24；第139-140頁)；MIM:604217。(7)Sema5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、腦信號(hào)蛋白(Semaphorin)5bHlog、25sema域、七凝血栓蛋白重復(fù)(1型和1型樣的)、跨膜域(TM)和短胞質(zhì)域、(腦信號(hào)蛋白)5B)核苷酸基因庫登錄號(hào)AB040878基因庫版本號(hào)AB040878.1GI:7959148基因庫記錄更新日期：2006年8月2日，05:40PM多肽基因庫登錄號(hào)BAA95969基因庫版本號(hào)BAA95969.1GI:7959149基因庫記錄更新日期：2006年8月2日，05:40PM交叉引用NagaseT.等(2000)DNARes.7(2):143-150)；WO2004/000997(權(quán)利要求1)；WO2003/003984(權(quán)利要求1)；WO2002/06339(權(quán)利要求1；第50頁)；WO2001/88133(權(quán)利要求1；第41-43、48-58頁)；WO2003/054152(權(quán)利要求20)；WO2003/101400(權(quán)利要求11)；登錄號(hào)：30Q9P283；Genew；HGNC:10737(8)PSCAhlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKENcDNA2700050C12、RIKENcDNA2700050C12基因)核苷酸基因庫登錄號(hào)AY358628基因庫版本號(hào)AY358628.1GI:37182377基因庫記錄更新日期：2009年12月1日，04:15AM多肽基因庫登錄號(hào)AAQ88991基因庫版本號(hào)AAQ88991.1GI:37182378基因庫記錄更新日期：2009年12月1日，04:15AM交叉引用Ross等(2002)CancerRes.62:2546-2553；US2003/129192(權(quán)利要求2)；US2004/044180(權(quán)利要求12)；US2004/04417935(權(quán)利要求11)；US2003/096961(權(quán)利要求11)；US2003/232056(實(shí)施例5)；WO2003/10575816(權(quán)利要求12)；US2003/206918(實(shí)施例5)；EP1347046(權(quán)利要求1)；WO2003/025148(權(quán)利要求20)；GI:37182378。(9)ETBR(內(nèi)皮素B型受體)核苷酸基因庫登錄號(hào)AY275463基因庫版本號(hào)AY275463.1GI:30526094基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，02:26AM多肽基因庫登錄號(hào)AAP32295基因庫版本號(hào)AAP32295.1GI:30526095基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，02:26AM交叉引用NakamutaM.等Biochem.Biophys.Res.Commun.177,34-39,1991；OgawaY.等Biochem.Biophys.Res.Commun.178,248-255,1991；AraiH.等Jpn.Circ.J.56,1303-1307,1992；AraiH.等J.Biol.Chem.268,3463-3470,1993；SakamotoA.,YanagisawaM.等Biochem.Biophys.Res.Commun.178,656-663,1991；ElshourbagyN.A.等J.Biol.Chem.268,3873-3879,1993；HaendlerB.等J.Cardiovasc.Pharmacol.20,s1-S4,1992；TsutsumiM.等Gene228,43-49,1999；StrausbergR.L.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899-16903,2002；BourgeoisC.等J.Clin.Endocrinol.Metab.82,3116-3123,1997；OkamotoY.等Biol.Chem.272,21589-21596,1997；VerheijJ.B.等Am.J.Med.Genet.108,223-225,2002；HofstraR.M.W.等Eur.J.Hum.Genet.5,180-185,1997；PuffenbergerE.G.等Cell79,1257-1266,1994；AttieT.等,Hum.Mol.Genet.4,2407-152409,1995；AuricchioA.等Hum.Mol.Genet.5:351-354,1996；AmielJ.等Hum.Mol.Genet.5,355-357,1996；HofstraR.M.W.等Nat.Genet.12,445-447,1996；SvenssonP.J.等Hum.Genet.103,145-148,1998；FuchsS.等Mol.Med.7,115-124,2001；PingaultV.等(2002)Hum.Genet.111,198-206；WO2004/045516(權(quán)利要求1)；WO2004/048938(實(shí)施例2)；WO2004/040000(權(quán)利要求151)；WO2003/087768(權(quán)利要求1)；20WO2003/016475(權(quán)利要求1)；WO2003/016475(權(quán)利要求1)；WO2002/61087(圖1)；WO2003/016494(圖6)；WO2003/025138(權(quán)利要求12；第144頁)；WO2001/98351(權(quán)利要求1；第124-125頁)；EP0522868(權(quán)利要求8；圖2)；WO2001/77172(權(quán)利要求1；第297-299頁)；US2003/109676；US6518404(圖3)；US5773223(權(quán)利要求1a；第31-34欄)；WO2004/001004。(10)MSG783(RNF124、假定蛋白FLJ20315)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_017763基因庫版本號(hào)NM_017763.4GI:167830482基因庫記錄更新日期：2012年7月22日，12:34AM多肽基因庫登錄號(hào)NP_060233基因庫版本號(hào)NP_060233.3GI:56711322基因庫記錄更新日期：2012年7月22日，12:34AM交叉引用WO2003/104275(權(quán)利要求1)；WO2004/046342(實(shí)施例2)；WO2003/042661(權(quán)利要求12)；WO2003/083074(權(quán)利要求14；第61頁)；WO2003/018621(權(quán)利要求1)；WO2003/024392(權(quán)利要求2；圖93)；WO2001/66689(實(shí)施例6)；LocusID:54894.(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相關(guān)基因1、前列腺癌相關(guān)蛋白1、前列腺的六跨膜上皮抗原2、六跨膜前列腺蛋白)核苷酸基因庫登錄號(hào)AF455138基因庫版本號(hào)AF455138.1GI:22655487基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，01:54AM多肽基因庫登錄號(hào)AAN04080基因庫版本號(hào)AAN04080.1GI:22655488基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，01:54AM交叉引用Lab.Invest.82(11):1573-1582(2002))；WO2003/087306；US2003/064397(權(quán)利要求1；圖1)；WO2002/72596(權(quán)利要求13；第54-55頁)；WO2001/72962(權(quán)利要求1；圖4B)；35WO2003/104270(權(quán)利要求11)；WO2003/104270(權(quán)利要求16)；US2004/005598(權(quán)利要求22)；WO2003/042661(權(quán)利要求12)；US2003/060612(權(quán)利要求12；圖10)；WO2002/26822(權(quán)利要求23；圖2)；WO2002/16429(權(quán)利要求12；圖10)；GI:22655488。(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬時(shí)受體電位陽離子5通道、亞家族M、成員4)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_017636基因庫版本號(hào)NM_017636.3GI:304766649基因庫記錄更新日期：2012年6月29日，11:27AM多肽基因庫登錄號(hào)NP_060106基因庫版本號(hào)NP_060106.2GI:21314671基因庫記錄更新日期：2012年6月29日，11:27AM交叉引用Xu,X.Z.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692-10697(2001),Cell109(3):397-407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813-30820(2003))；US2003/143557(權(quán)利要求4)；WO2000/40614(權(quán)利要求14；第100-103頁)；WO2002/10382(權(quán)利要求1；圖9A)；WO2003/042661(權(quán)利要求12)；WO2002/30268(權(quán)利要求27；第391頁)；US2003/219806(權(quán)利要求4)；WO2001/62794(權(quán)利要求1014；圖1A-D)；MIM:606936。(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎癌衍生的生長(zhǎng)因子)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_003212基因庫版本號(hào)NM_003212.3GI:292494881基因庫記錄更新日期：2012年9月23日，02:27PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_003203基因庫版本號(hào)NP_003203.1GI:4507425基因庫記錄更新日期：2012年9月23日，02:27PM交叉引用Ciccodicola,A.等EMBOJ.8(7):1987-1991(1989),Am.J.Hum.Genet.49(3):555-565(1991))；US2003/224411(權(quán)利要求1)；WO2003/083041(實(shí)施例1)；WO2003/034984(權(quán)利要求12)；WO2002/88170(權(quán)利要求2；第52-53頁)；WO2003/024392(權(quán)利要求2；圖58)；WO2002/16413(權(quán)利要求1；第94-95、105頁)；WO2002/22808(權(quán)利要求2；圖1)；US5854399(實(shí)施例2；第17-18欄)；US5792616(圖2)；MIM:187395。(14)CD21(CR2(補(bǔ)體受體2)或C3DR(C3d/艾伯斯坦巴爾病毒(EpsteinBarrvirus)受體)或Hs.73792)核苷酸基因庫登錄號(hào)M26004基因庫版本號(hào)M26004.1GI:181939基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:47AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA35786基因庫版本號(hào)AAA35786.1GI:181940基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:47AM交叉引用Fujisaku等(1989)J.Biol.Chem.264(4):2118-2125)；WeisJ.J.等J.Exp.Med.167,1047-1066,1988；MooreM.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84,9194-9198,1987；BarelM.等Mol.Immunol.35,1025-1031,1998；WeisJ.J.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83,5639-5643,1986；SinhaS.K.等(1993)J.Immunol.150,5311-5320；WO2004/045520(實(shí)施例4)；US2004/005538(實(shí)施例1)；WO2003/062401(權(quán)利要求9)；WO2004/045520(實(shí)施例4)；WO91/02536(圖9.1-9.9)；WO2004/020595(權(quán)利要求1)；登錄號(hào)：P20023；Q13866；Q14212；EMBL；M26004；AAA35786.1.(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫球蛋白相關(guān)β)、B29)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_000626基因庫版本號(hào)NM_000626.2GI:90193589基因庫記錄更新日期：2012年6月26日，01:53PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_000617基因庫版本號(hào)NP_000617.1GI:11038674基因庫記錄更新日期：2012年6月26日，01:53PM交叉引用Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(7):4126-4131,Blood(2002)100(9):3068-3076,Muller等(1992)Eur.J.Immunol.22(6):1621-1625)；WO2004/016225(權(quán)利要求2，圖140)；WO2003/087768,US2004/101874(權(quán)利要求1，第102頁)；WO2003/062401(權(quán)利要求9)；WO2002/78524(實(shí)施例2)；US2002/150573(權(quán)利要求355，第15頁)；US5644033；WO2003/048202(權(quán)利要求1，第306和309頁)；WO99/58658,US6534482(權(quán)利要求13，圖17A/B)；WO2000/55351(權(quán)利要求11，第1145-1146頁)；MIM:147245(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含SH2域的磷酸酶錨定蛋白51a)、SPAP1B、SPAP1C)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_030764基因庫版本號(hào)NM_030764.3GI:227430280基因庫記錄更新日期：2012年6月30日，12:30AM多肽基因庫登錄號(hào)NP_110391基因庫版本號(hào)NP_110391.2GI:19923629基因庫記錄更新日期：2012年6月30日，12:30AM交叉引用AY358130)；GenomeRes.13(10):2265-2270(2003),Immunogenetics54(2):87-95(2002),Blood99(8):2662-2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(17):9772-9777(2001),Xu,M.J.等(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768-775；WO2004/016225(權(quán)利要求2)；WO2003/077836；WO2001/38490(權(quán)利要求5；圖18D-1-18D-2)；WO2003/097803(權(quán)利要求12)；10WO2003/089624(權(quán)利要求25)；：MIM:606509。(17)HER2(ErbB2)核苷酸基因庫登錄號(hào)M11730基因庫版本號(hào)M11730.1GI:183986基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:47AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA75493基因庫版本號(hào)AAA75493.1GI:306840基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:47AM交叉引用CoussensL.等Science(1985)230(4730):1132-1139)；YamamotoT.等Nature319,230-234,1986；SembaK.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82,6497-6501,1985；SwierczJ.M.等J.CellBiol.165,869-15880,2004；KuhnsJ.J.等J.Biol.Chem.274,36422-36427,1999；ChoH.-S.等Nature421,756-760,2003；EhsaniA.等(1993)Genomics15,426-429；WO2004/048938(實(shí)施例2)；WO2004/027049(圖1I)；WO2004/009622；WO2003/081210；WO2003/089904(權(quán)利要求9)；WO2003/016475(權(quán)利要求1)；US2003/118592；WO2003/008537(權(quán)利要求1)；WO2003/055439(權(quán)利要求29；圖1A-B)；WO2003/025228(權(quán)利要求37；圖5C)；20WO2002/22636(實(shí)施例13；第95-107頁)；WO2002/12341(權(quán)利要求68；圖7)；WO2002/13847(第71-74頁)；WO2002/14503(第114-117頁)；WO2001/53463(權(quán)利要求2；第41-46頁)；WO2001/41787(第15頁)；WO2000/44899(權(quán)利要求52；圖7)；WO2000/20579(權(quán)利要求3；圖2)；US5869445(權(quán)利要求3；第31-38欄)；WO9630514(權(quán)利要求2；第56-61頁)；EP1439393(權(quán)利要求7)；WO2004/043361(權(quán)利要求7)；WO2004/022709；WO2001/0024425(實(shí)施例3；圖4)；登錄號(hào)：P04626；EMBL；M11767；AAA35808.1.EMBL；M11761；AAA35808.1抗體Abbott：US20110177095例如，一種抗體，其包含與具有氨基酸序列SEQIDNO:3(CDR-H1)、SEQIDNO:4(CDR-H2)、SEQIDNO:5(CDR-H3)、SEQIDNO:104和/或SEQIDNO:6(CDR-L1)、SEQIDNO:7(CDR-L2)和SEQIDNO:8(CDR-L3)的CDR具有總體至少80％序列同一性的CDR，其中如相比于具有SEQIDNO:1的VH和SEQIDNO:2的VL的抗體，抗-HER2抗體或抗-HER2結(jié)合片段具有降低的免疫原性。Biogen：US20100119511例如，ATCC登錄號(hào)：PTA-10355、PTA-10356、PTA-10357、PTA-10358例如，純化的抗體分子，其結(jié)合至HER2，所述HER2包含來自抗體的所有六個(gè)CDR，所述抗體選自由BIIB71F10(SEQIDNO:11、13)、BIIB69A09(SEQIDNO:15、17)；BIIB67F10(SEQIDNO:19、21)；BIIB67F11(SEQIDNO:23、25)、BIIB66A12(SEQIDNO:27、29)、BIIB66C01(SEQIDNO:31、33)、BIIB65C10(SEQIDNO:35、37)、BIIB65H09(SEQIDNO:39、41)以及BIIB65B03(SEQIDNO:43、45)組成的組，或相同于所述CDR或與所述CDR具有不超過兩個(gè)的改變的CDR。赫賽汀(Genentech)-US6,054,297；ATCC登錄號(hào)CRL-10463(Genentech)帕妥珠單抗(Genentech)US20110117097例如，參見SEQIDNo.15和16、SEQIDNo.17和18、SEQIDNo.23和24以及ATCC登錄號(hào)HB-12215、HB-12216、CRL10463、HB-12697。US20090285837US20090202546例如，ATCC登錄號(hào)：HB-12215、HB-12216、CRL10463、HB-12698。US20060088523-例如，ATCC登錄號(hào)：HB-12215、HB-12216-例如，抗體，其包含分別在SEQIDNo.3和4中的可變輕氨基酸序列和可變重氨基酸序列。-例如，抗體，其包含選自SEQIDNo.15和23的輕鏈氨基酸序列和選自SEQIDNo.16和24的重鏈氨基酸序列US20060018899-例如，ATCC登錄號(hào)：(7C2)HB-12215、(7F3)HB-12216、(4D5)CRL-10463、(2C4)HB-12697。-例如，抗體，其包含SEQIDNo.23中的氨基酸序列或其脫酰胺和/或氧化變體。US2011/0159014-例如，抗體，其具有包含SEQIDNO:1”的高變區(qū)的輕鏈可變域。-例如，抗體，其具有包含SEQIDNO:2的高變區(qū)的重鏈可變域。US20090187007Glycotope：TrasGEX抗體http://www.glycotope.com/pipeline例如，參見InternationalJointCancerInstituteandChanghaiHospitalCancerCent：HMTI-FcAb-GaoJ.等BMBRep.2009年10月31日；42(10):636-41。Symphogen：US20110217305UnionStemCell&GeneEngineering，中國-LiuHQ.等XiBaoYuFenZiMianYiXueZaZhi.2010年5月；26(5):456-8。(18)NCA(CEACAM6)核苷酸基因庫登錄號(hào)M18728基因庫版本號(hào)M18728.1GI:189084基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:48AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA59907基因庫版本號(hào)AAA59907.1GI:189085基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:48AM交叉引用BarnettT.等Genomics3,59-66,1988；TawaragiY.等Biochem.Biophys.Res.Commun.150,89-96,1988；StrausbergR.L.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899-16903,2002；WO2004/063709；EP1439393(權(quán)利要求7)；WO2004/044178(實(shí)施例4)；WO2004/031238；WO2003/042661(權(quán)利要求12)；WO2002/78524(實(shí)施例2)；WO2002/86443(權(quán)利要求27；第427頁)；WO2002/60317(權(quán)利要求2)；登錄號(hào)：P40199；Q14920；EMBL；M29541；AAA59915.1。EMBL；M18728。(19)MDP(DPEP1)核苷酸基因庫登錄號(hào)BC017023基因庫版本號(hào)BC017023.1GI:16877538基因庫記錄更新日期：2012年3月6日，01:00PM多肽基因庫登錄號(hào)AAH17023基因庫版本號(hào)AAH17023.1GI:16877539基因庫記錄更新日期：2012年3月6日，01:00PM交叉引用Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899-16903(2002))；WO2003/016475(權(quán)利要求1)；WO2002/64798(權(quán)利要求33；第85-87頁)；JP05003790(圖6-8)；WO99/46284(圖9)；MIM:179780。(20)IL20R-α(IL20Ra、ZCYTOR7)核苷酸基因庫登錄號(hào)AF184971基因庫版本號(hào)AF184971.1GI:6013324基因庫記錄更新日期：2010年3月10日，10:00PM多肽基因庫登錄號(hào)AAF01320基因庫版本號(hào)AAF01320.1GI:6013325基因庫記錄更新日期：2010年3月10日，10:00PM交叉引用ClarkH.F.等GenomeRes.13,2265-2270,2003；MungallA.J.等Nature425,805-811,2003；BlumbergH.等Cell104,9-19,2001；DumoutierL.等J.Immunol.167,3545-3549,2001；Parrish-NovakJ.等J.Biol.Chem.277,47517-47523,2002；PletnevS.等(2003)10Biochemistry42:12617-12624；SheikhF.等(2004)J.Immunol.172,2006-2010；EP1394274(實(shí)施例11)；US2004/005320(實(shí)施例5)；WO2003/029262(第74-75頁)；WO2003/002717(權(quán)利要求2；第63頁)；WO2002/22153(第45-47頁)；US2002/042366(第20-21頁)；WO2001/46261(第57-59頁)；WO2001/46232(第63-65頁)；WO98/37193(權(quán)利要求1；第55-59頁)；登錄號(hào)：Q9UHF4；Q6UWA9；Q96SH8；EMBL；AF184971；AAF01320.1。(21)短小蛋白聚糖(Brevican)(BCAN、BEHAB)核苷酸基因庫登錄號(hào)AF229053基因庫版本號(hào)AF229053.1GI:10798902基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，12:58AM多肽基因庫登錄號(hào)AAG23135基因庫版本號(hào)AAG23135.1GI:10798903基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，12:58AM交叉引用GaryS.C.等Gene256,139-147,2000；ClarkH.F.等GenomeRes.13,2265-2270,2003；StrausbergR.L.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899-16903,2002；US2003/186372(權(quán)利要求11)；US2003/186373(權(quán)利要求11)；US2003/119131(權(quán)利要求1；圖52)；US2003/119122(權(quán)利要求1；20圖52)；US2003/119126(權(quán)利要求1)；US2003/119121(權(quán)利要求1；圖52)；US2003/119129(權(quán)利要求1)；US2003/119130(權(quán)利要求1)；US2003/119128(權(quán)利要求1；圖52)；US2003/119125(權(quán)利要求1)；WO2003/016475(權(quán)利要求1)；WO2002/02634(權(quán)利要求1)(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_004442基因庫版本號(hào)NM_004442.6GI:111118979基因庫記錄更新日期：2012年9月8日，04:43PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_004433基因庫版本號(hào)NP_004433.2GI:21396504基因庫記錄更新日期：2012年9月8日，04:43PM交叉引用Chan,J.和Watt,V.M.,Oncogene6(6),1057-1061(1991)Oncogene10(5):897-905(1995),Annu.Rev.Neurosci.21:309-345(1998),Int.Rev.Cytol.196:177-244(2000))；WO2003042661(權(quán)利要求12)；WO200053216(權(quán)利要求1；第41頁)；WO2004065576(權(quán)利要求1)；WO2004020583(權(quán)利要求9)；WO2003004529(第128-132頁)；WO200053216(權(quán)利要求1；第42頁)；MIM:600997。(23)ASLG659(B7h)核苷酸基因庫登錄號(hào)AX092328基因庫版本號(hào)AX092328.1GI:13444478基因庫記錄更新日期：2011年1月26日，07:37AM交叉引用US2004/0101899(權(quán)利要求2)；WO2003104399(權(quán)利要求11)；WO2004000221(圖3)；US2003/165504(權(quán)利要求1)；US2003/124140(實(shí)施例2)；US2003/065143(圖60)；WO2002/102235(權(quán)利要求13；第299頁)；US2003/091580(實(shí)施例2)；WO2002/10187(權(quán)利要求6；圖10)；WO2001/94641(權(quán)利要求12；圖7b)；WO2002/02624(權(quán)利要求13；圖1A-1B)；US2002/034749(權(quán)利要求54；第45-46頁)；WO2002/06317(實(shí)施例2；第320-321頁，權(quán)利要求34；第321-322頁)；WO2002/71928(第468-469頁)；WO2002/02587(實(shí)施例1；圖1)；WO2001/40269(實(shí)施例3；第190-192頁)；WO2000/36107(實(shí)施例2；第205-207頁)；WO2004/053079(權(quán)利要求12)；WO2003/004989(權(quán)利要求1)；WO2002/71928(第233-234、452-453頁)；WO01/16318。(24)PSCA(前列腺干細(xì)胞抗原前體)核苷酸基因庫登錄號(hào)AJ297436基因庫版本號(hào)AJ297436.1GI:9367211基因庫記錄更新日期：2011年2月1日，11:25AM多肽基因庫登錄號(hào)CAB97347基因庫版本號(hào)CAB97347.1GI:9367212基因庫記錄更新日期：2011年2月1日，11:25AM交叉引用ReiterR.E.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735-1740,1998；GuZ.等Oncogene19,1288-1296,2000；Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783-788；WO2004/022709；EP1394274(實(shí)施例11)；US2004/018553(權(quán)利要求17)；WO2003/008537(權(quán)利要求1)；WO2002/81646(權(quán)利要求1；第164頁)；WO2003/003906(權(quán)利要求10；第288頁)；WO2001/40309(實(shí)施例1；圖17)；US2001/055751(實(shí)施例1；圖1b)；WO2000/32752(權(quán)利要求18；圖1)；WO98/51805(權(quán)利要求17；第97頁)；WO98/51824(權(quán)利要求10；第94頁)；WO98/40403(權(quán)利要求2；圖1B)；登錄號(hào)：O43653；EMBL；AF043498；AAC39607.1(25)GEDA核苷酸基因庫登錄號(hào)AY260763基因庫版本號(hào)AY260763.1GI:30102448基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，02:24AM多肽基因庫登錄號(hào)AAP14954基因庫版本號(hào)AAP14954.1GI:30102449基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，02:24AM交叉引用AP14954脂瘤HMGIC融合伴侶樣蛋白/pid＝AAP14954.1-智人(人)；WO2003/054152(權(quán)利要求20)；WO2003/000842(權(quán)利要求1)；WO2003/023013(實(shí)施例3，權(quán)利要求20)；US2003/194704(權(quán)利要求45)；GI:30102449；(26)BAFF-R(B細(xì)胞活化因子受體、BLyS受體3、BR3)核苷酸基因庫登錄號(hào)AF116456基因庫版本號(hào)AF116456.1GI:4585274基因庫記錄更新日期：2010年3月10日，09:44PM多肽基因庫登錄號(hào)AAD25356基因庫版本號(hào)AAD25356.1GI:4585275基因庫記錄更新日期：2010年3月10日，09:44PM交叉引用BAFF受體/pid＝NP_443177.1-智人：Thompson,J.S.等Science293(5537),2108-2111(2001)；WO2004/058309；WO2004/011611；WO2003/045422(實(shí)施例；第32-33頁)；WO2003/014294(權(quán)利要求35；圖6B)；WO2003/035846(權(quán)利要求70；第615-616頁)；WO2002/94852(第136-137欄)；WO2002/3876625(權(quán)利要求3；第133頁)；WO2002/24909(實(shí)施例3；圖3)；MIM:606269；NP_443177.1；NM_052945_1；AF132600(27)CD22(B-細(xì)胞受體CD22-B同種型、BL-CAM、Lyb-8、Lyb8、SIGLEC-2、FLJ22814)核苷酸基因庫登錄號(hào)AK026467基因庫版本號(hào)AK026467.1GI:10439337基因庫記錄更新日期：2006年9月11日，11:24PM多肽基因庫登錄號(hào)BAB15489基因庫版本號(hào)BAB15489.1GI:10439338基因庫記錄更新日期：2006年9月11日，11:24PM交叉引用Wilson等(1991)J.Exp.Med.173:137-146；30WO2003/072036(權(quán)利要求1；圖1)；IM:107266；NP_001762.1；NM_001771_1。(27a)CD22(CD22分子)核苷酸基因庫登錄號(hào)X52785基因庫版本號(hào)X52785.1GI:29778基因庫記錄更新日期：2011年2月2日，10:09AM多肽基因庫登錄號(hào)CAA36988基因庫版本號(hào)CAA36988.1GI:29779基因庫記錄更新日期：2011年2月2日，10:09AM交叉引用StamenkovicI.等,Nature345(6270),74-77(1990)？？其他信息官方符號(hào)：CD22其他別名：SIGLEC-2、SIGLEC2其他名稱：B-細(xì)胞受體CD22；B-淋巴細(xì)胞細(xì)胞粘附分子；BL-CAM；CD22抗原；T-細(xì)胞表面抗原Leu-14；唾液酸結(jié)合Ig樣凝集素2；唾液酸-結(jié)合Ig樣凝集素2抗體G5/44(伊珠單抗(Inotuzumab))：DiJosephJF.,等CancerImmunolImmunother.2005年1月；54(1):11-24。依帕珠單抗-GoldenbergDM.等ExpertRevAnticancerTher.6(10):1341-53,2006。(28)CD79a(CD79A、CD79α)，免疫球蛋白-相關(guān)的α、B細(xì)胞特異性蛋白，其共價(jià)相互作用于Igβ(CD79B)并與IgM35個(gè)分子在表面上形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及B細(xì)胞分化的信號(hào)),pI:4.84,MW:25028TM:2[P]基因染色體：19q13.2)。核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_001783基因庫版本號(hào)NM_001783.3GI:90193587基因庫記錄更新日期：2012年6月26日，01:48PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_001774基因庫版本號(hào)NP_001774.1GI:4502685基因庫記錄更新日期：2012年6月26日，01:48PM交叉引用WO2003/088808,US2003/0228319；WO2003/062401(權(quán)利要求9)；US2002/150573(權(quán)利要求4，第13-14頁)；WO99/58658(權(quán)利要求13，圖16)；WO92/07574(圖1)；US5644033；Ha等(1992)J.Immunol.148(5):1526-1531；Müller等(1992)Eur.J.Immunol..22:1621-1625；Hashimoto等(1994)Immunogenetics40(4):287-295；Preud’homme等(1992)Clin.Exp.5Immunol.90(1):141-146；Yu等(1992)J.Immunol.148(2)633-637；Sakaguchi等(1988)EMBOJ.7(11):3457-3464(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受體1，一種G蛋白偶聯(lián)受體，其被CXCL13趨化因子活化，在淋巴細(xì)胞遷移和體液性防御中起作用，在HIV-2感染中以及也許在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的發(fā)展中起10作用)；372aa,pI:8.54MW:41959TM:7[P]基因染色體：11q23.3,核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_001716基因庫版本號(hào)NM_001716.4GI:342307092基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:49PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_001707基因庫版本號(hào)NP_001707.1GI:4502415基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:49PM交叉引用WO2004/040000；WO2004/015426；US2003/105292(實(shí)施例2)；US6555339(實(shí)施例2)；WO2002/61087(圖1)；WO2001/57188(權(quán)利要求20，第269頁)；WO2001/72830(第12-13頁)；WO2000/22129(實(shí)施例1，第152-153頁，15實(shí)施例2，第254-256頁)；WO99/28468(權(quán)利要求1，第38頁)；US5440021(實(shí)施例2，第49-52欄)；WO94/28931(第56-58頁)；WO92/17497(權(quán)利要求7，圖5)；Dobner等(1992)Eur.J.Immunol.22:2795-2799；Barella等(1995)Biochem.J.309:773-779(30)HLA-DOB(MHCII類分子的β亞基(Ia抗原)，其結(jié)合肽并20將它們呈遞到CD4+T淋巴細(xì)胞)；273aa,pI:6.56,MW:30820.TM:1[P]基因染色體：6p21.3)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_002120基因庫版本號(hào)NM_002120.3GI:118402587基因庫記錄更新日期：2012年9月8日，04:46PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_002111基因庫版本號(hào)NP_002111.1GI:4504403基因庫記錄更新日期：2012年9月8日，04:46PM交叉引用Tonnelle等(1985)EMBOJ.4(11):2839-2847；Jonsson等(1989)Immunogenetics29(6):411-413；Beck等(1992)J.Mol.Biol.228:433-441；Strausberg等(2002)Proc.Natl.Acad.SciUSA99:16899-16903；Servenius等(1987)J.Biol.Chem.262:8759-8766；Beck等(1996)J.Mol.Biol.25255:1-13；Naruse等(2002)TissueAntigens59:512-519；WO99/58658(權(quán)利要求13，圖15)；US6153408(Col35-38)；US5976551(第168-170欄)；US6011146(第145-146欄)；Kasahara等(1989)Immunogenetics30(1):66-68；Larhammar等(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111-14119(31)P2X5(嘌呤能受體P2X配體門控離子通道5，由細(xì)胞外ATP門控的離子通道，可能涉及突觸傳遞和神經(jīng)發(fā)生，其缺陷可能有助于特發(fā)性逼尿肌不穩(wěn)定的病理生理狀況)；422aa),pI:7.63,MW:47206TM:1[P]基因染色體：17p13.3)。核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_002561基因庫版本號(hào)NM_002561.3GI:325197202基因庫記錄更新日期：2012年6月27日，12:41AM多肽基因庫登錄號(hào)NP_002552基因庫版本號(hào)NP_002552.2GI:28416933基因庫記錄更新日期：2012年6月27日，12:41AM交叉引用Le等(1997)FEBSLett.418(1-2):195-199；WO2004/047749；WO2003/072035(權(quán)利要求10)；Touchman等(2000)GenomeRes.10:165-173；WO2002/22660(權(quán)利要求20)；WO2003/093444(權(quán)利要求1)；WO2003/087768(權(quán)利要求1)；WO2003/029277(第82頁)(32)CD72(B-細(xì)胞分化抗原CD72，Lyb-2)；359aa,pI:8.66,MW:40225,TM:15[P]基因染色體：9p13.3)。核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_001782基因庫版本號(hào)NM_001782.2GI:194018444基因庫記錄更新日期：2012年6月26日，01:43PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_001773基因庫版本號(hào)NP_001773.1GI:4502683基因庫記錄更新日期：2012年6月26日，01:43PM交叉引用WO2004042346(權(quán)利要求65)；WO2003/026493(第51-52、57-58頁)；WO2000/75655(第105-106頁)；VonHoegen等(1990)J.Immunol.144(12):4870-4877；Strausberg等(2002)Proc.Natl.Acad.SciUSA99:16899-16903。(33)LY64(淋巴細(xì)胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸的重復(fù)(LRR)家族的I型膜蛋白，調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化和細(xì)胞凋亡，功能的喪失與患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者的疾病活性增加相關(guān))；661aa,pI:6.20,MW:74147TM:1[P]基因染色體：5q12)。核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_005582基因庫版本號(hào)NM_005582.2GI:167555126基因庫記錄更新日期：2012年9月2日，01:50PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_005573基因庫版本號(hào)NP_005573.2GI:167555127基因庫記錄更新日期：2012年9月2日，01:50PM交叉引用US2002/193567；WO97/07198(權(quán)利要求11，第39-42頁)；Miura等(1996)15Genomics38(3):299-304；Miura等(1998)Blood92:2815-2822；WO2003/083047；WO97/44452(權(quán)利要求8，第57-61頁)；WO2000/12130(第24-26頁)。(34)FcRH1(Fc受體樣蛋白1，免疫球蛋白Fc域的推定受體，其包含C2型Ig樣和ITAM域，在B-淋巴細(xì)胞20分化中可以具有作用)；429aa,pI:5.28,MW:46925TM:1[P]基因染色體：1q21-1q22)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_052938基因庫版本號(hào)NM_052938.4GI:226958543基因庫記錄更新日期：2012年9月2日，01:43PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_443170基因庫版本號(hào)NP_443170.1GI:16418419基因庫記錄更新日期：2012年9月2日，01:43PM交叉引用WO2003/077836；WO2001/38490(權(quán)利要求6，圖18E-1-18-E-2)；Davis等(2001)Proc.Natl.Acad.SciUSA98(17):9772-9777；WO2003/089624(權(quán)利要求8)；EP1347046(權(quán)利要求1)；WO2003/089624(權(quán)利要求7)。(35)IRTA2(易位相關(guān)的免疫球蛋白超家族受體2，在B細(xì)胞發(fā)育和淋巴瘤發(fā)生中可能有作用的推定的免疫受體；由易位引起的基因失調(diào)發(fā)生在一些B細(xì)胞惡性疾病中)；977aa,pI:6.88,MW:106468,TM:1[P]基因染色體：1q21)核苷酸基因庫登錄號(hào)AF343662基因庫版本號(hào)AF343662.1GI:13591709基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，01:16AM多肽基因庫登錄號(hào)AAK31325基因庫版本號(hào)AAK31325.1GI:13591710基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，01:16AM交叉引用AF343663，AF343664，AF343665，AF369794，AF397453，AK090423，AK090475，AL834187，AY358085；小鼠:AK089756，AY158090，AY506558；NP_112571.1；WO2003/024392(權(quán)利要求2，圖97)；Nakayama等(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun.277(1):124-127；WO2003/077836；WO2001/38490(權(quán)利要求3，圖18B-1-18B-2)。(36)TENB2(TMEFF2、tomoregulin、TPEF、HPP1、TR、推定的跨膜35蛋白多糖，涉及生長(zhǎng)因子和卵泡抑素的EGF/調(diào)蛋白(heregulin)家族)；374aa)核苷酸基因庫登錄號(hào)AF179274基因庫版本號(hào)AF179274.2GI:12280939基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，01:05AM多肽基因庫登錄號(hào)AAD55776基因庫版本號(hào)AAD55776.2GI:12280940基因庫記錄更新日期：2010年3月11日，01:05AM交叉引用NCBI登錄號(hào)：AAD55776、AAF91397、AAG49451、NCBIRefSeq:NP_057276；NCBIGene:23671；OMIM:605734；SwissProtQ9UIK5；AY358907，CAF85723，CQ782436；WO2004/074320；JP2004113151；WO2003/042661；WO2003/009814；EP1295944(第69-70頁)；WO2002/30268(第329頁)；WO2001/90304；US2004/249130；US2004/022727；WO2004/063355；US2004/197325；US2003/232350；5US2004/005563；US2003/124579；Horie等(2000)Genomics67:146-152；Uchida等(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.266:593-602；Liang等(2000)CancerRes.60:4907-12；Glynne-Jones等(2001)IntJCancer.10月15日；94(2):178-84。(37)PSMA–FOLH1(葉酸水解酶(前列腺特異性膜抗原)1)核苷酸基因庫登錄號(hào)M99487基因庫版本號(hào)M99487.1GI:190663基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:48AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA60209基因庫版本號(hào)AAA60209.1GI:190664基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:48AM交叉引用IsraeliR.S.等CancerRes.53(2),227-230(1993)其他信息官方符號(hào)：FOLH1其他別名：GIG27、FGCP、FOLH、GCP2、GCPII、NAALAD1、NAALAdase、PSM、PSMA、mGCP其他名稱：N-乙?；?連接的酸性二肽酶1；N-乙酰化-α-連接的酸性二肽酶I；NAALADaseI；細(xì)胞生長(zhǎng)抑制基因27蛋白；葉酰多(folylpoly)-γ-谷氨酸羧肽酶；谷氨酸羧化酶II；谷氨酸羧肽酶2；谷氨酸羧肽酶II；膜谷氨酸羧肽酶；前列腺特異性膜抗原變體F；蝶酰多(pteroylpoly)-γ-谷氨酸羧肽酶抗體US7,666,425：抗體是通過雜交瘤所產(chǎn)生，其具有以下ATCC參考：ATCC登錄號(hào)HB-12101、ATCC登錄號(hào)HB-12109、ATCC登錄號(hào)HB-12127以及ATCC登錄號(hào)HB-12126。Proscan：?jiǎn)慰寺】贵w，其選自由8H12、3E11、17G1、29B4、30C1以及20F2組成的組(US7,811,564；MoffettS.等Hybridoma(Larchmt).2007年12月；26(6):363-72)。Cytogen：?jiǎn)慰寺】贵w7E11-C5(ATCC登錄號(hào)HB10494)和9H10-A4(ATCC登錄號(hào)HB11430)–US5,763,202GlycoMimetics：NUH2-ATCC登錄號(hào)HB9762(US7,135,301)人基因組科學(xué)(HumanGenomeScience)：HPRAJ70-ATCC登錄號(hào)97131(US6,824,993)；由cDNA克隆(HPRAJ70)編碼的氨基酸序列，保藏于美國典型培養(yǎng)物保藏中心("ATCC")，保藏號(hào)97131Medarex：抗-PSMA抗體，其缺乏巖藻糖殘基-US7,875,278小鼠抗-PSMA抗體包括3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9以及單克隆抗體。分泌3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6或4C8B9的雜交瘤已公開保藏并描述于美國專利號(hào)6,159,508中。有關(guān)的雜交瘤已公開保藏并描述于美國專利號(hào)6,107,090中。此外，人源化抗-PSMA抗體，包括J591的人源化形式，進(jìn)一步詳細(xì)描述于PCT公開WO02/098897中。在本領(lǐng)域中已描述了其他小鼠抗-人PSMA抗體，諸如mAb107-1A4(Wang,S.等(2001)Int.J.Cancer92:871-876)和mAb2C9(Kato,K.等(2003)Int.J.Urol.10:439-444)。人抗-PSMA單克隆抗體的實(shí)例包括4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5以及1C3抗體，其分離和結(jié)構(gòu)表征如最初描述于PCT公開WO01/09192和WO03/064606以及于2005年2月18日提交、標(biāo)題為“HumanMonoclonalAntibodiestoProstateSpecificMembraneAntigen(PSMA)”的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/654,125中。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5以及1C3的V.sub.H(重鏈可變)氨基酸序列分別示于SEQIDNO:1-9中。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5以及1C3的V.sub.L(輕鏈可變)氨基酸序列分別示于SEQIDNO:10-18中。其他人抗-PSMA抗體包括在PCT公開WO03/034903和美國申請(qǐng)?zhí)?004/0033229中公開的抗體。NWBiotherapeutics：雜交瘤細(xì)胞系選自由以下組成的組：具有ATCC登錄號(hào)HB12060的3F5.4G6、具有ATCC登錄號(hào)HB12309的3D7-1.I.、具有ATCC登錄號(hào)HB12310的4E10-1.14、3E11(ATCCHB12488)、4D8(ATCCHB12487)、3E6(ATCCHB12486)、3C9(ATCCHB12484)、2C7(ATCCHB12490)、1G3(ATCCHB12489)、3C4(ATCCHB12494)、3C6(ATCCHB12491)、4D4(ATCCHB12493)、1G9(ATCCHB12495)、5C8B9(ATCCHB12492)以及3G6(ATCCHB12485)–參見US6,150,508PSMADevelopment公司/Progenics/Cytogen–SeattleGenetics：以ATCC登錄號(hào)PTA-3258保藏的雜交瘤產(chǎn)生的mAb3.9或以ATCC登錄號(hào)PTA-3347保藏的雜交瘤產(chǎn)生的mAb10.3-US7,850,971PSMADevelopment公司–PSMA抗體的組合物(US20080286284，表1)此申請(qǐng)是于2003年3月21日提交的美國專利申請(qǐng)序列號(hào)10/395,894的分案(US7,850,971)弗萊堡大學(xué)醫(yī)院(UniversityHospitalFreiburg)，德國-mAbs3/A12、3/E7和3/F11(WolfP.等Prostate.2010年4月1日；70(5):562-9)。(38)SST(生長(zhǎng)抑素受體；注意：存在5種亞型)(38.1)SSTR2(生長(zhǎng)抑素受體2)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_001050基因庫版本號(hào)NM_001050.2GI:44890054基因庫記錄更新日期：2012年8月19日，01:37PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_001041基因庫版本號(hào)NP_001041.1GI:4557859基因庫記錄更新日期：2012年8月19日，01:37PM交叉引用YamadaY.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89(1),251-255(1992)；SusiniC.等AnnOncol.2006年12月；17(12):1733-42其他信息官方符號(hào)：SSTR2其他名稱:SRIF-1；SS2R；生長(zhǎng)抑素受體2型(38.2)SSTR5(生長(zhǎng)抑素受體5)核苷酸基因庫登錄號(hào)D16827基因庫版本號(hào)D16827.1GI:487683基因庫記錄更新日期：2006年8月1日，12:45PM多肽基因庫登錄號(hào)BAA04107基因庫版本號(hào)BAA04107.1GI:487684基因庫記錄更新日期：2006年8月1日，12:45PM交叉引用Yamada,Y.等Biochem.Biophys.Res.Commun.195(2),844-852(1993)其他信息官方符號(hào)：SSTR5其他別名：SS-5-R其他名稱:生長(zhǎng)抑素受體亞型5；生長(zhǎng)抑素受體5型(38.3)SSTR1(38.4)SSTR3(38.5)SSTR4AvB6–兩種亞基(39+40)(39)ITGAV(整聯(lián)蛋白，αV；核苷酸基因庫登錄號(hào)M14648J02826M18365基因庫版本號(hào)M14648.1GI:340306基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:56AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA36808基因庫版本號(hào)AAA36808.1GI:340307基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:56AM交叉引用SuzukiS.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83(22),8614-8618(1986)其他信息官方符號(hào)：ITGAV其他別名：CD51、MSK8、VNRA、VTNR其他名稱:通過單克隆抗體L230鑒定的抗原；整聯(lián)蛋白α-V；整聯(lián)蛋白αVβ3；整聯(lián)蛋白，αV(玻連蛋白受體、α多肽、抗原CD51)；玻連蛋白受體亞基α(40)ITGB6(整聯(lián)蛋白，β6)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_000888基因庫版本號(hào)NM_000888.3GI:9966771基因庫記錄更新日期：2012年6月27日，12:46AM多肽基因庫登錄號(hào)NP_000879基因庫版本號(hào)NP_000879.2GI:9625002基因庫記錄更新日期：2012年6月27日，12:46AM交叉引用SheppardD.J.等Biol.Chem.265(20),11502-11507(1990)其他信息官方符號(hào)：ITGB6其他名稱:整聯(lián)蛋白β-6抗體Biogen：US7,943,742-雜交瘤克隆6.3G9和6.8G6是由ATCC保藏，登錄號(hào)分別為ATCCPTA-3649和-3645。Biogen：US7,465,449-在一些實(shí)施方案中，抗體包含與由雜交瘤6.1A8、6.3G9、6.8G6、6.2B1、6.2B10、6.2A1、6.2E5、7.1G10、7.7G5或7.1C5產(chǎn)生的抗體相同的重鏈和輕鏈多肽序列。Centocor(J&J)：US7,550,142；US7,163,681例如在US7,550,142中-一種抗體，所述抗體具有人重鏈可變區(qū)和人輕鏈可變區(qū)，包含示于SEQIDNO:7和SEQIDNO:8中的氨基酸序列。SeattleGenetics：15H3(RyanMC.等CancerRes2012年4月15日；72(增刊8):4630)(41)CEACAM5(癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子5)核苷酸基因庫登錄號(hào)M17303基因庫版本號(hào)M17303.1GI:178676基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:47AM多肽基因庫登錄號(hào)AAB59513基因庫版本號(hào)AAB59513.1GI:178677基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:47AM交叉引用BeaucheminN.等Mol.Cell.Biol.7(9),3221-3230(1987)其他信息官方符號(hào)：CEACAM5其他別名：CD66e、CEA其他名稱:胎糞抗原100抗體AstraZeneca-MedImmune:US20100330103；US20080057063；US20020142359-例如，具有互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)的抗體，具有以下序列：重鏈；CDR1-DNYMH、CDR2-WIDPENGDTEYAPKFRG、CDR3-LIYAGYLAMDY；以及輕鏈CDR1-SASSSVTYMH、CDR2-STSNLAS、CDR3-QQRSTYPLT。-雜交瘤806.077，保藏于歐洲細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心(ECACC)，保藏號(hào)96022936。ResearchCorporationTechnologies公司：US5,047,507Bayer公司：US6,013,772BioAlliance：US7,982,017；US7,674,605●US7,674,605-抗體，其包含來自SEQIDNO:1的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)序列和來自SEQIDNO:2的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)序列。-抗體，其包含來自SEQIDNO:5的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)序列和來自SEQIDNO:6的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)序列。CelltechTherapeutics有限公司：US5,877,293TheDowChemical公司：US5,472,693；US6,417,337；US6,333,405US5,472,693–例如，ATCC號(hào)CRL-11215US6,417,337–例如，ATCCCRL-12208US6,333,405–例如，ATCCCRL-12208Immunomedics公司：US7,534,431；US7,230,084；US7,300,644；US6,730,300；US20110189085-一種抗體，其具有輕鏈可變區(qū)的CDR，所述CDR包括：CDR1，包含KASQDVGTSVA(SEQIDNO:20)；CDR2，包含WTSTRHT(SEQIDNO:21)；以及CDR3，包含QQYSLYRS(SEQIDNO:22)；以及所述抗-CEA抗體的重鏈可變區(qū)的CDR，所述CDR包括：CDR1，包含TYWMS(SEQIDNO:23)；CDR2，包含EIHPDSSTINYAPSLKD(SEQIDNO:24)；以及CDR3，包含LYFGFPWFAY(SEQIDNO:25)。US20100221175；US20090092598；US20070202044；US20110064653；US20090185974；US20080069775。(42)MET(met原癌基因；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)核苷酸基因庫登錄號(hào)M35073基因庫版本號(hào)M35073.1GI:187553基因庫記錄更新日期：2012年3月6日，11:12AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA59589基因庫版本號(hào)AAA59589.1GI:553531基因庫記錄更新日期：2012年3月6日，11:12AM交叉引用DeanM.等Nature318(6044),385-388(1985)其他信息官方符號(hào)：MET其他別名：AUTS9、HGFR、RCCP2、c-Met其他名稱：HGF受體；HGF/SF受體；SF受體；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體；met原癌基因酪氨酸激酶；原癌基因c-Met；分散因子受體(scatterfactorreceptor)；酪氨酸-蛋白激酶Met抗體Abgenix/Pfizer：US20100040629例如，具有美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)登錄號(hào)PTA-5026的由雜交瘤13.3.2產(chǎn)生的抗體；具有ATCC登錄號(hào)PTA-5027的由雜交瘤9.1.2產(chǎn)生的抗體；具有ATCC登錄號(hào)PTA-5028的由雜交瘤8.70.2產(chǎn)生的抗體；或具有ATCC登錄號(hào)PTA-5029的由雜交瘤6.90.3產(chǎn)生的抗體。Amgen/Pfizer：US20050054019例如，一種抗體，其包含重鏈和輕鏈，所述重鏈具有在SEQIDNO:2中展示的氨基酸序列，其中X2是谷氨酸并且X4是絲氨酸，所述輕鏈具有在SEQIDNO:4中展示的氨基酸序列，其中X8是丙氨酸，沒有信號(hào)序列；一種抗體，該抗體包含重鏈和輕鏈，所述重鏈具有在SEQIDNO:6中展示的氨基酸序列，所述輕鏈具有在SEQIDNO:8中展示的氨基酸序列，沒有信號(hào)序列；一種抗體，其包含重鏈和輕鏈，所述重鏈具有在SEQIDNO:10中展示的氨基酸序列，所述輕鏈具有在SEQIDNO:12中展示的氨基酸序列，沒有信號(hào)序列；或一種抗體，其包含重鏈和輕鏈，所述重鏈具有在SEQIDNO:14中展示的氨基酸序列，所述輕鏈具有在SEQIDNO:16中展示的氨基酸序列，沒有信號(hào)序列。AgouronPharmaceuticals(目前的Pfizer)：US20060035907EliLilly：US20100129369Genentech：US5,686,292；US20100028337；US20100016241；US20070129301；US20070098707；US20070092520、US20060270594；US20060134104；US20060035278；US20050233960；US20050037431US5,686,292–例如，ATCCHB-11894和ATCCHB-11895US20100016241–例如，ATCCHB-11894(雜交瘤1A3.3.13)或HB-11895(雜交瘤5D5.11.6)NationalDefenseMedicalCenter，臺(tái)灣：LuRM.等Biomaterials.2011年4月；32(12):3265-74。Novartis：US20090175860-例如，一種抗體，其包含重鏈4687的CDR1、CDR2和CDR3的序列，其中重鏈4687的CDR1、CDR2、和CDR3的序列分別是SEQIDNO:58的殘基26-35、50-65和98-102；以及輕鏈5097的CDR1、CDR2、和CDR3的序列，其中輕鏈5097的CDR1、CDR2和CDR3的序列分別是SEQIDNO:37的殘基24-39、55-61和94-100。Pharmacia公司：US20040166544PierreFabre：US20110239316,US20110097262,US20100115639Sumsung：US20110129481–例如產(chǎn)生自具有登錄號(hào)KCLRF-BP-00219或登錄號(hào)KCLRF-BP-00223的雜交瘤細(xì)胞的單克隆抗體。Samsung：US20110104176–例如具有登錄號(hào)KCLRF-BP-00220的雜交瘤細(xì)胞產(chǎn)生的抗體。都靈大學(xué)醫(yī)學(xué)院(UniversityofTurinMedicalSchool):DN-30PacchianaG.等JBiolChem.2010年11月12日；285(46):36149-57VanAndelResearchInstitute:JiaoY.等MolBiotechnol.2005年9月；31(1):41-54。(43)MUC1(粘蛋白1，細(xì)胞表面相關(guān)的)核苷酸基因庫登錄號(hào)J05581基因庫版本號(hào)J05581.1GI:188869基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:48AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA59876基因庫版本號(hào)AAA59876.1GI:188870基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:48AM交叉引用GendlerS.J.等J.Biol.Chem.265(25),15286-15293(1990)其他信息官方符號(hào)：MUC1其他別名：RP11-263K19.2、CD227、EMA、H23AG、KL-6、MAM6、MUC-1、MUC-1/SEC、MUC-1/X、MUC1/ZD、PEM、PEMT、PUM其他名稱:DF3抗原；H23抗原；乳腺癌相關(guān)的抗原DF3；癌相關(guān)的粘蛋白；愛皮希爾林(episialin)；克雷布斯馮隆恩(krebsvondenLungen)-6；粘蛋白1，跨膜；粘蛋白-1；花生反應(yīng)性尿粘蛋白；多形性上皮粘蛋白；腫瘤相關(guān)的上皮粘蛋白；腫瘤相關(guān)的上皮膜抗原；腫瘤相關(guān)粘蛋白抗體AltaRex-QuestPharmaTech：US6,716,966–例如由ATCC號(hào)PTA-975的雜交瘤產(chǎn)生的Alt-1抗體。AltaRex-QuestPharmaTech：US7,147,850CRT：5E5-AL.等Glycobiology第16卷，第2號(hào)，第96–107頁，2006；HMFG2–BurchellJ.等CancerRes.,47,5476–5482(1987)GlycotopeGT-MAB：GT-MAB2.5-GEX(網(wǎng)址：http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex)Immunogen：US7,202,346-例如，抗體MJ-170：雜交瘤細(xì)胞系MJ-170，ATCC登錄號(hào)PTA-5286單克隆抗體MJ-171：雜交瘤細(xì)胞系MJ-171ATCC登錄號(hào)PTA-5287；單克隆抗體MJ-172：雜交瘤細(xì)胞系MJ-172ATCC登錄號(hào)PTA-5288；或單克隆抗體MJ-173：雜交瘤細(xì)胞系MJ-173ATCC登錄號(hào)PTA-5302Immunomedics：US6,653,104RamotTelAvivUni：US7,897,351RegentsUni.CA：US7,183,388；US20040005647；US20030077676.RocheGlycArt：US8,021,856RussianNationalCancerResearchCenter：Imuteran-IvanovPK.等BiotechnolJ.2007年7月；2(7):863-70TechnischeUnivBraunschweig：(IIB6、HT186-B7、HT186-D11、HT186-G2、HT200-3A-C1、HT220-M-D1、HT220-M-G8)-ThieH.等PLoSOne.2011年1月14日；6(1):e15921(44)CA9(碳酸酐酶IX)核苷酸基因庫登錄號(hào).X66839基因庫版本號(hào)X66839.1GI:1000701基因庫記錄更新日期：2011年2月2日，10:15AM多肽基因庫登錄號(hào)CAA47315基因庫版本號(hào)CAA47315.1GI:1000702基因庫記錄更新日期：2011年2月2日，10:15AM交叉引用PastorekJ.等Oncogene9(10),2877-2888(1994)其他信息官方符號(hào)：CA9其他別名：CAIX、MN其他名稱:CA-IX；P54/58N；RCC-相關(guān)的抗原G250；RCC相關(guān)的蛋白G250；碳酸脫水酶IX；碳酸酐酶9；碳酸脫水酶；膜抗原MN；pMW1；腎細(xì)胞癌相關(guān)的抗原G250抗體Abgenix/Amgen：US20040018198Affibody：抗-CAIXAffibody分子(http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/)Bayer：US7,462,696Bayer/Morphosys：3ee9mAb-PetrulHM.等MolCancerTher.2012年2月；11(2):340-9哈佛醫(yī)學(xué)院：抗體G10、G36、G37、G39、G45、G57、G106、G119、G6、G27、G40以及G125。XuC.等PLoSOne.2010年3月10日；5(3):e9625InstituteofVirology,SlovakAcademyofSciences(Bayer)-US5,955,075-例如，M75-ATCC登錄號(hào)HB11128或MN12–ATCC登錄號(hào)HB11647InstituteofVirology,SlovakAcademyofSciences：US7,816,493-例如分泌自雜交瘤VU-M75的M75單克隆抗體，所述雜交瘤VU-M75以ATCC號(hào)HB11128保藏在美國典型培養(yǎng)物保藏中心；或分泌自雜交瘤V/10-VU的V/10單克隆抗體，所述雜交瘤V/10-VU以登錄號(hào)LMBP6009CB保藏在BelgianCoordinatedCollectionofMicroorganisms(BCCM)的國際保藏機(jī)構(gòu)，在LaboratoriumvoorMoleculaireBioloqie-Plasmidencollectie(LMBP)，在UniverseitGentinGent,Belgium。InstituteofVirology,SlovakAcademyofSciencesUS20080177046；US20080176310；US20080176258；US20050031623Novartis：US20090252738Wilex：US7,691,375–例如由雜交瘤細(xì)胞系DSMASC2526產(chǎn)生的抗體。Wilex：US20110123537；Rencarex：KennettRH.等CurrOpinMolTher.2003年2月；5(1):70-5Xencor：US20090162382(45)EGFRvIII(表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，轉(zhuǎn)錄變體3，核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_201283基因庫版本號(hào)NM_201283.1GI:41327733基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:47PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_958440基因庫版本號(hào)NP_958440.1GI:41327734基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:47PM交叉引用BatraSK.等CellGrowthDiffer1995；6:1251–1259.抗體:US7,628,986和US7,736,644(Amgen)例如，重鏈可變區(qū)氨基酸序列，其選自由SEQIDNO:142和變體組成的組，以及輕鏈可變區(qū)氨基酸序列，其選自由SEQIDNO:144和變體組成的組。US20100111979(Amgen)例如，一種抗體，其包含重鏈氨基酸序列，所述重鏈氨基酸序列包含：由選自由以下組成的組的序列組成的CDR1：用于抗體13.1.2(SEQIDNO:138)、131(SEQIDNO:2)、170(SEQIDNO:4)、150(SEQIDNO:5)、095(SEQIDNO:7)、250(SEQIDNO:9)、139(SEQIDNO:10)、211(SEQIDNO:12)、124(SEQIDNO:13)、318(SEQIDNO:15)、342(SEQIDNO:16)以及333(SEQIDNO:17)的CDR1區(qū)的氨基酸序列；由選自由以下組成的組的序列組成的CDR2：用于抗體13.1.2(SEQIDNO:138)、131(SEQIDNO:2)、170(SEQIDNO:4)、150(SEQIDNO:5)、095(SEQIDNO:7)、250(SEQIDNO:9)、139(SEQIDNO:10)、211(SEQIDNO:12)、124(SEQIDNO:13)、318(SEQIDNO:15)、342(SEQIDNO:16)以及333(SEQIDNO:17)的CDR2區(qū)的氨基酸序列；以及由選自由以下組成的組的序列組成的CDR3：用于抗體13.1.2(SEQIDNO:138)、131(SEQIDNO:2)、170(SEQIDNO:4)、150(SEQIDNO:5)、095(SEQIDNO:7)、250(SEQIDNO:9)、139(SEQIDNO:10)、211(SEQIDNO:12)、124(SEQIDNO:13)、318(SEQIDNO:15)、342(SEQIDNO:16)以及333(SEQIDNO:17)的CDR3區(qū)的氨基酸序列。US20090240038(Amgen)例如，具有重鏈多肽或輕鏈多肽中至少一個(gè)的抗體包含下述氨基酸序列，所述氨基酸序列與選自由以下組成的組的氨基酸序列具有至少90％的同一性：SEQIDNO:2、SEQIDNO:19、SEQIDNO:142、SEQIDNO:144及其任何組合。US20090175887(Amgen)例如，一種抗體，其具有選自由以下組成的組的重鏈氨基酸序列：抗體13.1.2(SEQIDNO:138)、131(SEQIDNO:2)、170(SEQIDNO:4)、150(SEQIDNO:5)、095(SEQIDNO:7)、250(SEQIDNO:9)、139(SEQIDNO:10)、211(SEQIDNO:12)、124(SEQIDNO:13)、318(SEQIDNO:15)、342(SEQIDNO:16)以及333(SEQIDNO:17)的重鏈氨基酸序列。US20090156790(Amgen)例如，抗體，其具有重鏈多肽和輕鏈多肽，其中重鏈多肽或輕鏈多肽中至少一個(gè)包含下述氨基酸序列，所述氨基酸序列與選自由以下組成的組的氨基酸序列具有至少90％的同一性：SEQIDNO:2、SEQIDNO:19、SEQIDNO:142、SEQIDNO:144及其任何組合。US20090155282、US20050059087和US20050053608(Amgen)例如，一種抗體重鏈氨基酸序列，其選自由以下組成的組：抗體13.1.2(SEQIDNO:138)、131(SEQIDNO:2)、170(SEQIDNO:4)、150(SEQIDNO:5)、095(SEQIDNO:7)、250(SEQIDNO:9)、139(SEQIDNO:10)、211(SEQIDNO:12)、124(SEQIDNO:13)、318(SEQIDNO:15)、342(SEQIDNO:16)以及333(SEQIDNO:17)的重鏈氨基酸序列。MR1-1(US7,129,332；Duke)例如，具有SEQIDNO.18的序列的變體抗體，其在CDR3VH中具有取代S98P-T99Y并且在CDR3VL中具有F92W。L8A4,H10,Y10(WikstrandCJ.等CancerRes.1995年7月15日；55(14):3140-8；Duke)US20090311803(哈佛大學(xué))例如，用于抗體重鏈可變區(qū)的SEQIDNO:9和用于輕鏈可變區(qū)氨基酸序列的SEQIDNO:3US20070274991(EMD72000，還被稱為馬妥珠單抗；哈佛大學(xué))例如，分別用于輕鏈和重鏈的SEQIDNO:3和9US6,129,915(Schering)例如，SEQ.IDNO:1、2、3、4、5以及6。mAbCH12-WangH.等FASEBJ.2012年1月；26(1):73-80(上海市腫瘤研究所)。RAbDMvIII-GuptaP.等BMCBiotechnol.2010年10月7日；10:72(斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(StanfordUniversityMedicalCenter)).mAbUa30-OhmanL.等TumourBiol.2002年3月-4月；23(2):61-9(烏普薩拉大學(xué)(UppsalaUniversity))。HanDG.等NanFangYiKeDaXueXueBao。2010年1月；30(1):25-9(西安交通大學(xué))。(46)CD33(CD33分子)核苷酸基因庫登錄號(hào)M_23197基因庫版本號(hào)NM_23197.1GI:180097基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:47AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA51948基因庫版本號(hào)AAA51948.1GI:188098基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:47AM交叉引用SimmonsD.等J.Immunol.141(8),2797-2800(1988)其他信息官方符號(hào)：CD33其他別名：SIGLEC-3、SIGLEC3、p67其他名稱:CD33抗原(gp67)；gp67；骨髓細(xì)胞表面抗原CD33；唾液酸結(jié)合Ig樣凝集素3；唾液酸-結(jié)合Ig樣凝集素抗體H195(林妥珠單抗)-RazaA.等LeukLymphoma.2009年8月；50(8):1336-44；US6,759,045(SeattleGenetics/Immunomedics)mAbOKT9:Sutherland,D.R.等ProcNatlAcadSciUSA78(7):4515-45191981,Schneider,C.等JBiolChem257,8516-8522(1982)mAbE6：Hoogenboom,H.R.等JImmunol144,3211-3217(1990)US6,590,088(HumanGenomeSciences)例如，SEQIDNO:1和2，以及ATCC登錄號(hào)97521US7,557,189(Immunogen)例如，抗體或其片段，其包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含具有SEQIDNO:1-3的氨基酸序列的三個(gè)CDR，所述輕鏈可變區(qū)包含具有SEQIDNO:4-6的氨基酸序列的三個(gè)CDR。(47)CD19(CD19分子)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_001178098基因庫版本號(hào)NM_001178098.1GI:296010920基因庫記錄更新日期：2012年9月10日，12:43AM多肽基因庫登錄號(hào)NP_001171569基因庫版本號(hào)NP_001171569.1GI:296010921基因庫記錄更新日期：2012年9月10日，12:43AM交叉引用TedderTF.等J.Immunol.143(2):712–7(1989)其他信息官方符號(hào)：CD19其他別名：B4，CVID3其他名稱:B-淋巴細(xì)胞抗原CD19；B淋巴細(xì)胞表面抗原B4；T-細(xì)胞表面抗原Leu-12；分化抗原CD19抗體Immunogen：HuB4-Al-KatibAM.等ClinCancerRes.2009年6月15日；15(12):4038-45.4G7：KüglerM.等ProteinEngDesSel.2009Mar；22(3):135-47例如，Knappik,A.等JMolBiol2000年2月；296(1):57-86的圖3中的序列AstraZeneca/MedImmune：MEDI-551-HerbstR.等JPharmacolExpTher.2010年10月；335(1):213-22GlenmarkPharmaceuticals：GBR-401-HouS.等MolCancerTher2011年11月10日(會(huì)議摘要增刊)C164US7,109,304(Immunomedics)例如，抗體，其包含hA19Vk(SEQIDNO:7)的序列和hA19VH(SEQIDNO:10)的序列US7,902,338(Immunomedics)例如，抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含SEQIDNO:16(KASQSVDYDGDSYLN)的輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)CDR序列CDR1；SEQIDNO:17(DASNLVS)的CDR2；以及SEQIDNO:18(QQSTEDPWT)的CDR3，以及SEQIDNO:19(SYWMN)的重鏈CDR序列CDR1；SEQIDNO:20(QIWPGDGDTNYNGKFKG)的CDR2和SEQIDNO:21(QIWPGDGDTNYNGKFKG)的CDR3，并且還包含人抗體框架(FR)和恒定區(qū)序列，其中一個(gè)或多個(gè)框架區(qū)氨基酸殘基被親本鼠類抗體的對(duì)應(yīng)的框架區(qū)序列所取代，以及其中所述取代的FR殘基包含在重鏈可變區(qū)的Kabat殘基91處苯丙氨酸對(duì)絲氨酸的取代。Medarex：MDX-1342–CardarelliPM.等CancerImmunolImmunother.2010年2月；59(2):257-65.MorphoSys/Xencor：MOR-208/XmAb-5574-ZalevskyJ.等Blood.2009年4月16日；113(16):3735-43US7,968,687(SeattleGenetics)抗體或抗原-結(jié)合片段，其包含包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的重鏈可變域和包含SEQIDNO:24的氨基酸序列的輕鏈可變域。4G7chim-LangP.等Blood.2004年5月15日；103(10):3982-5(蒂賓根大學(xué)(UniversityofTübingen))例如，US20120082664的圖6和SEQIDNo:80浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院：2E8-ZhangJ.等JDrugTarget.2010年11月；18(9):675-8(48)IL2RA(白細(xì)胞介素2受體，α)；NCBI參考序列：NM_000417.2)；核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_000417基因庫版本號(hào)NM_000417.2GI:269973860基因庫記錄更新日期：2012年9月09日，04:59PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_000408基因庫版本號(hào)NP_000408.1GI:4557667基因庫記錄更新日期：2012年9月09日，04:59PM交叉引用KuzielW.A.等J.Invest.Dermatol.94(6增刊),27S-32S(1990)其他信息官方符號(hào)：IL2RA其他別名：RP11-536K7.1、CD25、IDDM10、IL2R、TCGFR其他名稱：FIL-2受體亞基α；IL-2-RA；IL-2R亞基α；IL2-RA；TAC抗原；白細(xì)胞介素-2受體亞基α；p55抗體US6,383,487(Novartis/UCL:巴利昔單抗(Baxilisimab)[舒萊(Simulect)])US6,521,230(Novartis/UCL：巴利昔單抗[舒萊])例如，具有抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體包含至少一個(gè)域，所述至少一個(gè)域包含具有在SEQ.ID.NO:7中的氨基酸序列的CDR1、具有在SEQ.ID.NO:8中的氨基酸序列的CDR2和具有在SEQ.ID.NO:9中的氨基酸序列的CDR3；或所述CDR1、CDR2和CDR3(按整體序列考慮)包含下述氨基酸序列，所述氨基酸序列與SEQ.ID.NO:7、8和9(按整體序列考慮)具有至少90％相同性。Daclizumab–RechAJ.等AnnNYAcadSci.2009年9月；1174:99-106(Roche)(49)AXL(AXL受體酪氨酸激酶)核苷酸基因庫登錄號(hào)M76125基因庫版本號(hào)M76125.1GI:292869基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:53AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA61243基因庫版本號(hào)AAA61243.1GI:29870基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:53AM交叉引用O'BryanJ.P.等Mol.Cell.Biol.11(10),5016-5031(1991)；BergsagelP.L.等J.Immunol.148(2),590-596(1992)其他信息官方符號(hào)：AXL其他別名：JTK11、UFO其他名稱:AXL癌基因；AXL轉(zhuǎn)化序列/基因；癌基因AXL；酪氨酸-蛋白激酶受體UFO抗體YW327.6S2-YeX.等Oncogene.2010年9月23日；29(38):5254-64.(Genentech)BergenBio:BGB324(http://www.bergenbio.com/BGB324)(50)CD30-TNFRSF8(腫瘤壞死因子受體超家族，成員8)核苷酸基因庫登錄號(hào)M83554基因庫版本號(hào)M83554.1GI:180095基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:53AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA51947基因庫版本號(hào)AAA51947.1GI:180096基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:53AM交叉引用DurkopH.等Cell68(3),421-427(1992)其他信息官方符號(hào)：TNFRSF8其他別名：CD30、D1S166E、Ki-1其他名稱:CD30L受體；Ki-1抗原；細(xì)胞因子受體CD30；淋巴細(xì)胞活化抗原CD30；腫瘤壞死因子受體超家族成員8(51)BCMA(B-細(xì)胞成熟抗原)-TNFRSF17(腫瘤壞死因子受體超家族，成員17)核苷酸基因庫登錄號(hào)Z29574基因庫版本號(hào)Z29574.1GI:471244基因庫記錄更新日期：2011年2月02日，10:40AM多肽基因庫登錄號(hào)CAA82690基因庫版本號(hào)CAA82690.1GI:471245基因庫記錄更新日期：2011年2月02日，10:40AM交叉引用LaabiY.等NucleicAcidsRes.22(7),1147-1154(1994)其他信息官方符號(hào)：TNFRSF17其他別名：BCM、BCMA、CD269其他名稱:B細(xì)胞成熟抗原；B細(xì)胞成熟因子；B細(xì)胞成熟蛋白；腫瘤壞死因子受體超家族成員17(52)CTAgs–CTA(睪丸癌抗原)交叉引用FrattaE.等MolOncol.2011年4月；5(2):164-82；LimSH.,atalAmJBloodRes.2012；2(1):29-35。(53)CD174(LewisY)-FUT3(巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶3(半乳糖苷3(4)-L-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶，路易斯血型)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM000149基因庫版本號(hào)NM000149.3GI:148277008基因庫記錄更新日期：2012年6月26日，04:49PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_000140基因庫版本號(hào)NP_000140.1GI:4503809基因庫記錄更新日期：2012年6月26日，04:49PM交叉引用Kukowska-Latallo,J.F.等GenesDev.4(8),1288-1303(1990)其他信息官方符號(hào)：FUT3其他別名：CD174、FT3B、FucT-III、LE、Les其他名稱：LewisFT；α-(1,3/1,4)-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶；路易斯血型α-4-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶；巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶III；半乳糖苷3(4)-L-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶(54)CLEC14A(C-型凝集素域家族14，成員A；基因庫登錄號(hào)NM175060)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM175060基因庫版本號(hào)NM175060.2GI:371123930基因庫記錄更新日期：2012年4月01日，03:34PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_778230基因庫版本號(hào)NP_778230.1GI:28269707基因庫記錄更新日期：2012年4月01日，03:34PM其他信息官方符號(hào)：CLEC14A其他別名：UNQ236/PRO269、C14orf27、CEG1、EGFR-5其他名稱:C型凝集素域家族14成員A；含ClECT和EGF樣域的蛋白質(zhì)；表皮生長(zhǎng)因子受體5(55)GRP78–HSPA5(熱休克70kDa蛋白5(葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白，78kDa)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM005347基因庫版本號(hào)NM005347.4GI:305855105基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:42PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_005338基因庫版本號(hào)NP_005338.1GI:16507237基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:42PM交叉引用TingJ.等DNA7(4),275-286(1988)其他信息官方符號(hào)：HSPA5其他別名：BIP、GRP78、MIF2其他名稱:78kDa葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔Ca(2+)-結(jié)合蛋白grp78；免疫球蛋白重鏈-結(jié)合蛋白(56)CD70(CD70分子)L08096核苷酸基因庫登錄號(hào)L08096基因庫版本號(hào)L08096.1GI:307127基因庫記錄更新日期：2012年6月23日，08:54AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA36175基因庫版本號(hào)AAA36175.1GI:307128基因庫記錄更新日期：2012年6月23日，08:54AM交叉引用GoodwinR.G.等Cell73(3),447-456(1993)其他信息官方符號(hào)：CD70其他別名：CD27L、CD27LG、TNFSF7其他名稱:CD27配體；CD27-L；CD70抗原；Ki-24抗原；表面抗原CD70；腫瘤壞死因子(配體)超家族，成員7；腫瘤壞死因子配體超家族成員7抗體MDX-1411，其針對(duì)CD70(Medarex)h1F6(Oflazoglu,E.等,ClinCancerRes.2008年10月1日；14(19):6171-80；SeattleGenetics)例如，參見US20060083736SEQIDNO:1、2、11和12以及圖1。(57)干細(xì)胞特異性抗原。例如:●5T4(參見以下條目(63))●CD25(參見以上條目(48))●CD32○多肽■基因庫登錄號(hào)ABK42161■基因庫版本號(hào)ABK42161.1GI:117616286■基因庫記錄更新日期：2007年7月25日，03:00PM●LGR5/GPR49○核苷酸■基因庫登錄號(hào)NM_003667■基因庫版本號(hào)NM_003667.2GI:24475886■基因庫記錄更新日期：2012年7月22日，03:38PM○多肽■基因庫登錄號(hào)NP_003658■基因庫版本號(hào)NP_003658.1GI:4504379■基因庫記錄更新日期：2012年7月22日，03:38PM●凸素(Prominin)/CD133○核苷酸■基因庫登錄號(hào)NM_006017■基因庫版本號(hào)NM_006017.2GI:224994187■基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:47PM○多肽■基因庫登錄號(hào)NP_006008■基因庫版本號(hào)NP_006008.1GI:5174387■基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:47PM(58)ASG-5交叉引用(SmithL.M.等AACR2010AnnualMeeting(摘要#2590)；GudasJ.M.等AACR2010年度會(huì)議(摘要#4393)抗體抗-AGS-5抗體：M6.131(Smith,L.M.等AACR2010年度會(huì)議(摘要#2590)(59)ENPP3(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3)核苷酸基因庫登錄號(hào)AF005632基因庫版本號(hào)AF005632.2GI:4432589基因庫記錄更新日期：2010年3月10日，09:41PM多肽基因庫登錄號(hào)AAC51813基因庫版本號(hào)AAC51813.1GI:2465540基因庫記錄更新日期：2010年3月10日，09:41PM交叉引用Jin-HuaP.等Genomics45(2),412-415(1997)其他信息官方符號(hào)：ENPP3其他別名：RP5-988G15.3、B10、CD203c、NPP3、PD-Iβ、PDNP3其他名稱:E-NPP3；dJ1005H11.3(磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)；dJ914N13.3(磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員3；gp130RB13-6；磷酸二酯酶Iβ；磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3；磷酸二酯酶-Iβ(60)PRR4(富含脯氨酸4(淚腺的))核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_007244基因庫版本號(hào)NM_007244.2GI:154448885基因庫記錄更新日期：2012年6月28日，12:39PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_009175基因庫版本號(hào)NP_009175.2GI:154448886基因庫記錄更新日期：2012年6月28日，12:39PM交叉引用DickinsonD.P.等Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36(10),2020-2031(1995)其他信息官方符號(hào)：PRR4其他別名：LPRP、PROL4其他名稱:淚腺富含脯氨酸的蛋白；鼻咽癌相關(guān)富含脯氨酸的蛋白4；富含脯氨酸多肽4；富含脯氨酸的蛋白4(61)GCC–GUCY2C(鳥苷酸環(huán)化酶2C(熱穩(wěn)定腸毒素受體)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_004963基因庫版本號(hào)NM_004963.3GI:222080082基因庫記錄更新日期：2012年9月02日，01:50PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_004954基因庫版本號(hào)NP_004954.2GI:222080083基因庫記錄更新日期：2012年9月02日，01:50PM交叉引用DeSauvageF.J.等J.Biol.Chem.266(27),17912-17918(1991)；SinghS.等Biochem.Biophys.Res.Commun.179(3),1455-1463(1991)其他信息官方符號(hào)：GUCY2C其他別名：DIAR6、GUC2C、MUCIL、STAR其他名稱:GC-C；STA受體；鳥苷酸環(huán)化酶C；hSTAR；熱穩(wěn)定腸毒素受體；腸鳥苷酸環(huán)化酶(62)Liv-1–SLC39A6(溶質(zhì)載體家族39(鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體)，成員6)核苷酸基因庫登錄號(hào)U41060基因庫版本號(hào)U41060.2GI:12711792基因庫記錄更新日期：2009年11月30日，04:35PM多肽基因庫登錄號(hào)AAA96258基因庫版本號(hào)AAA96258.2GI:12711793基因庫記錄更新日期：2009年11月30日，04:35PM交叉引用TaylorKM.等BiochimBiophysActa.2003年4月1日；1611(1-2):16-30其他信息官方符號(hào)：SLC39A6其他別名：LIV-1其他名稱:LIV-1蛋白，雌激素調(diào)節(jié)的；ZIP-6；雌激素調(diào)節(jié)蛋白LIV-1；溶質(zhì)載體家族39(金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體)，成員6；溶質(zhì)載體家族39成員6；鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體ZIP6；zrt-和Irt-樣蛋白6(63)5T4，滋養(yǎng)層糖蛋白，TPBG–TPBG(滋養(yǎng)層糖蛋白)核苷酸基因庫登錄號(hào)AJ012159基因庫版本號(hào)AJ012159.1GI:3805946基因庫記錄更新日期：2011年2月01日，10:27PM多肽基因庫登錄號(hào)CAA09930基因庫版本號(hào)CAA09930.1GI:3805947基因庫記錄更新日期：2011年2月01日，10:27PM交叉引用KingK.W.,等Biochim.Biophys.Acta1445(3),257-270(1999)其他信息●官方符號(hào)：TPBG●其他別名：5T4、5T4AG、M6P1●其他名稱:5T4癌胚抗原；5T4癌胚滋養(yǎng)層糖蛋白；5T4腫瘤滋養(yǎng)層糖蛋白(64)CD56–NCMA1(神經(jīng)細(xì)胞粘附分子1)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_000615基因庫版本號(hào)NM_000615.6GI:336285433基因庫記錄更新日期：2012年9月23日，02:32PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_000606基因庫版本號(hào)NP_000606.3GI:94420689基因庫記錄更新日期：2012年9月23日，02:32PM交叉引用Dickson,G.等,Cell50(7),1119-1130(1987)其他信息官方符號(hào)：NCAM1其他別名：CD56、MSK39、NCAM其他名稱:由單克隆抗體5.1H11識(shí)別的抗原；神經(jīng)細(xì)胞粘附分子，NCAM抗體Immunogen：HuN901(SmithSV.等CurrOpinMolTher.2005年8月；7(4):394-401)例如，參見由鼠N901抗體進(jìn)行的人源化。參見Roguska,M.A.等ProcNatlAcadSciUSA1994年2月；91:969-973的圖1b和1e。(65)CanAg(腫瘤相關(guān)的抗原CA242)交叉引用HaglundC.等BrJCancer60:845-851,1989；BaeckstromD.等JBiolChem266:21537-21547,1991抗體huC242(TolcherAW等,JClinOncol.2003年1月15月；21(2):211-22；Immunogen)例如，參見US20080138898A1SEQIDNO:1和2(66)FOLR1(葉酸受體1)核苷酸基因庫登錄號(hào)J05013基因庫版本號(hào)J05013.1GI:182417基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:47AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA35823基因庫版本號(hào)AAA35823.1GI:182418基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:47AM交叉引用ElwoodP.C.等J.Biol.Chem.264(25),14893-14901(1989)其他信息官方符號(hào)：FOLR1其他別名：FBP、FOLR其他名稱:FR-α；KB細(xì)胞FBP；成年葉酸結(jié)合蛋白；葉酸結(jié)合蛋白；葉酸受體α；葉酸受體，成年；卵巢腫瘤相關(guān)抗原MOv18抗體M9346A-WhitemanKR.等CancerRes2012年4月15日；72(增刊8):4628(Immunogen)(67)GPNMB(糖蛋白(跨膜)nmb)核苷酸基因庫登錄號(hào)X76534基因庫版本號(hào)X76534.1GI:666042基因庫記錄更新日期：2011年2月02日，10:10AM多肽基因庫登錄號(hào)CAA54044基因庫版本號(hào)CAA54044.1GI:666043基因庫記錄更新日期：2011年2月02日，10:10AM交叉引用WetermanM.A.等Int.J.Cancer60(1),73-81(1995)其他信息官方符號(hào)：GPNMB其他別名：UNQ1725/PRO9925、HGFIN、NMB其他名稱:糖蛋白NMB；糖蛋白nmb樣蛋白；骨活素(osteoactivin)；跨膜糖蛋白HGFIN；跨膜糖蛋白NMB抗體CelldexTherapeutics：CR011(TseKF.等ClinCancerRes.2006年2月15日；12(4):1373-82)例如，參見EP1827492B1SEQIDNO:22、24、26、31、33以及35(68)TIM-1–HAVCR1(甲型肝炎病毒細(xì)胞受體1)核苷酸基因庫登錄號(hào)AF043724基因庫版本號(hào)AF043724.1GI:2827453基因庫記錄更新日期：2010年3月10日，06:24PM多肽基因庫登錄號(hào)AAC39862基因庫版本號(hào)AAC39862.1GI:2827454基因庫記錄更新日期：2010年3月10日，06:24PM交叉引用FeigelstockD.等J.Virol.72(8),6621-6628(1998)其他信息官方符號(hào)：HAVCR1其他別名：HAVCR、HAVCR-1、KIM-1、KIM1、TIM、TIM-1、TIM1、TIMD-1、TIMD1其他名稱:T細(xì)胞免疫球蛋白域和粘蛋白域蛋白1；T細(xì)胞膜蛋白1；腎損傷分子1(69)RG-1/前列腺腫瘤靶Mindin–Mindin/RG-1交叉引用ParryR.等CancerRes.2005年9月15日；65(18):8397-405(70)B7-H4–VTCN1(包含T細(xì)胞活化抑制劑的V-set域1核苷酸基因庫登錄號(hào)BX648021基因庫版本號(hào)BX648021.1GI:34367180基因庫記錄更新日期：2011年2月02日，08:40AM交叉引用SicaGL.等Immunity.2003年6月；18(6):849-61其他信息官方符號(hào)：VTCN1其他別名：RP11-229A19.4、B7-H4、B7H4、B7S1、B7X、B7h.5、PRO1291、VCTN1其他名稱:B7家族成員，H4；B7超家族成員1；T細(xì)胞共刺激分子B7x；T細(xì)胞共刺激分子B7x；包含T細(xì)胞活化抑制劑的V-set域1；免疫共刺激蛋白B7-H4(71)PTK7(PTK7蛋白酪氨酸激酶7)核苷酸基因庫登錄號(hào)AF447176基因庫版本號(hào)AF447176.1GI:17432420基因庫記錄更新日期：2008年11月28，01:51PM多肽基因庫登錄號(hào)AAL39062基因庫版本號(hào)AAL39062.1GI:17432421基因庫記錄更新日期：2008年11月28，01:51PM交叉引用ParkS.K.,等J.Biochem.119(2),235-239(1996)其他信息官方符號(hào)：PTK7其他別名：CCK-4、CCK4其他名稱:結(jié)腸癌激酶4；失活酪氨酸蛋白激酶7；假酪氨酸激酶受體7；酪氨酸蛋白激酶樣7(72)CD37(CD37分子)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_001040031基因庫版本號(hào)NM_001040031.1GI:91807109基因庫記錄更新日期：2012年7月29日，02:08PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_001035120基因庫版本號(hào)NP_001035120.1GI:91807110基因庫記錄更新日期：2012年7月29日，02:08PM交叉引用Schwartz-AlbiezR.等J.Immunol.140(3),905-914(1988)其他信息官方符號(hào)：CD37其他別名：GP52-40、TSPAN26其他名稱:CD37抗原；細(xì)胞分化抗原37；白細(xì)胞抗原CD37；白細(xì)胞表面抗原CD37；四次跨膜蛋白(tetraspanin)-26；tspan-26抗體BoehringerIngelheim：mAb37.1(HeiderKH.等Blood.2011年10月13日；118(15):4159-68)Trubion：CD37-SMIP(G28-1scFv-Ig)((ZhaoX.等Blood.2007；110:2569-2577)例如，參見US20110171208A1SEQIDNO:253Immunogen：K7153A(DeckertJ.等CancerRes2012年4月15日；72(增刊8):4625)(73)CD138–SDC1(多配體聚糖1)核苷酸基因庫登錄號(hào)AJ551176基因庫版本號(hào)AJ551176.1GI:29243141基因庫記錄更新日期：2011年2月01日，12:09PM多肽基因庫登錄號(hào)CAD80245基因庫版本號(hào)CAD80245.1GI:29243142基因庫記錄更新日期：2011年2月01日，12:09PM交叉引用O'ConnellFP.等AmJClinPathol.2004年2月；121(2):254-63其他信息官方符號(hào)：SDC1其他別名：CD138、SDC、SYND1、多配體聚糖其他名稱:CD138抗原；硫酸乙酰肝素蛋白多糖成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體；多配體聚糖蛋白多糖1；多配體聚糖-1抗體Biotest：嵌合MAb(nBT062)-(JagannathS.等PosterASH#3060,2010；WIPO專利申請(qǐng)WO/2010/128087)例如，參見US20090232810SEQIDNO:1和2Immunogen：B-B4(TassoneP.等Blood104_3688-3696)例如，參見US20090175863A1SEQIDNO:1和2(74)CD74(CD74分子，主要組織相容性復(fù)合體，Ⅱ類不變鏈)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_004355基因庫版本號(hào)NM_004355.1GI:343403784基因庫記錄更新日期：2012年9月23日，02:30PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_004346基因庫版本號(hào)NP_004346.1GI:10835071基因庫記錄更新日期：2012年9月23日，02:30PM交叉引用Kudo,J.等NucleicAcidsRes.13(24),8827-8841(1985)其他信息官方符號(hào)：CD74其他別名：DHLAG、HLADG、II、Ia-γ其他名稱:CD74抗原(主要組織相容性復(fù)合物的不變多肽，II類抗原相關(guān)的)；HLAII類組織相容性抗原γ鏈；HLA-DR抗原-相關(guān)的不變鏈；HLA-DR-γ；Ia-相關(guān)的不變鏈；MHCHLA-DRγ鏈；II類抗原的γ鏈；p33抗體Immunomedics：hLL1(Milatuzumab,)-BerkovaZ.等ExpertOpinInvestigDrugs2010年1月；19(1):141-9)例如，參見US20040115193SEQIDNO:19、20、21、22、23以及24Genmab：HuMax-CD74(參見網(wǎng)站)(75)緊密連接蛋白(Claudin)-CL(緊密連接蛋白)交叉引用OffnerS.等CancerImmunolImmunother.2005年5月；54(5):431-45,SuzukiH.等AnnNYAcadSci.2012年7月；1258:65-70)在人類中，已經(jīng)描述了家族的24種成員-參見參考文獻(xiàn)。(76)EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_005228基因庫版本號(hào)NM_005228.3GI:41927737基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:47PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_005219基因庫版本號(hào)NP_005219.2GI:29725609基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:47PM交叉引用DhomenNS.等CritRevOncog.2012；17(1):31-50其他信息官方符號(hào)：EGFR其他別名：ERBB、ERBB1、HER1、PIG61、mENA它名稱:禽成紅細(xì)胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同系物；細(xì)胞生長(zhǎng)抑制蛋白40；細(xì)胞增殖誘導(dǎo)蛋白61；原癌基因c-ErbB-1；受體酪氨酸蛋白激酶erbB-1抗體BMS：Cetuximab(Erbitux)-BroadbridgeVT.等ExpertRevAnticancerTher.2012年5月；12(5):555-65.例如，參見US6217866–ATTC保藏號(hào)9764。Amgen：帕尼單抗(Vectibix)-ArgilesG.等FutureOncol.2012年4月；8(4):373-89例如，參見US6235883SEQIDNO:23-38。Genmab：扎魯木單抗-RiveraF.等ExpertOpinBiolTher.2009年5月；9(5):667-74。YMBiosciences：尼妥珠單抗-RamakrishnanMS.等MAbs.2009年1月-2月；1(1):41-8.例如，參見US5891996SEQIDNO:27-34。(77)Her3(ErbB3)–ERBB3(v-erb-b2成紅細(xì)胞白血病病毒癌基因同系物3(禽))核苷酸基因庫登錄號(hào)M34309基因庫版本號(hào)M34309.1GI:183990基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:47PM多肽基因庫登錄號(hào)AAA35979基因庫版本號(hào)AAA35979.1GI:306841基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:47PM交叉引用Plowman,G.D.等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(13),4905-4909(1990)其他信息官方符號(hào)：ERBB3其他別名：ErbB-3、HER3、LCCS2、MDA-BF-1、c-erbB-3、c-erbB3、erbB3-S、p180-ErbB3、p45-sErbB3、p85-sErbB3其他名稱:原癌基因-樣蛋白c-ErbB-3；受體酪氨酸-蛋白激酶erbB-3；酪氨酸激酶型細(xì)胞表面受體HER3抗體MerimackPharma：MM-121(SchoeberlB.等CancerRes.2010年3月15日；70(6):2485-2494)例如，參見US2011028129SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7以及8。(78)RON-MST1R(巨噬細(xì)胞刺激1受體(c-met-相關(guān)的酪氨酸激酶))核苷酸基因庫登錄號(hào)X70040基因庫版本號(hào)X70040.1GI:36109基因庫記錄更新日期：2011年2月02日，10:17PM多肽基因庫登錄號(hào)CCA49634基因庫版本號(hào)CCA49634.1GI:36110基因庫記錄更新日期：2011年2月02日，10:17PM交叉引用RonsinC.等Oncogene8(5),1195-1202(1993)其他信息官方符號(hào)：MST1R其他別名：CD136、CDw136、PTK8、RON其他名稱:MSP受體；MST1R變體RON30；MST1R變體RON62；PTK8蛋白酪氨酸激酶8；RON變體E2E3；c-met相關(guān)酪氨酸激酶；巨噬細(xì)胞刺激蛋白受體；p185-Ron；可溶性RON變體1；可溶性RON變體2；可溶性RON變體3；可溶性RON變體4(79)EPHA2(EPH受體A2)核苷酸基因庫登錄號(hào)BC037166基因庫版本號(hào)BC037166.2GI:33879863基因庫記錄更新日期：2012年3月06日，01:59PM多肽基因庫登錄號(hào)AAH37166基因庫版本號(hào)AAH37166.1GI:22713539基因庫記錄更新日期：2012年3月06日，01:59PM交叉引用StrausbergR.L.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899-16903(2002)其他信息官方符號(hào)：EPHA2其他別名：ARCC2、CTPA、CTPP1、ECK其他名稱:肝配蛋白A型受體2；上皮細(xì)胞受體蛋白酪氨酸激酶；可溶性EPHA2變體1；酪氨酸-蛋白激酶受體ECK抗體Medimmune：1C1(LeeJW.等ClinCancerRes.2010年5月1日；16(9):2562-2570)例如，參見US20090304721A1圖7和8。(80)CD20–MS4A1(跨膜4域，亞家族A，成員1)核苷酸基因庫登錄號(hào)M27394基因庫版本號(hào)M27394.1GI:179307基因庫記錄更新日期：2009年11月30日，11:16AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA35581基因庫版本號(hào)AAA35581.1GI:179308基因庫記錄更新日期：2009年11月30日，11:16AM交叉引用TedderT.F.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1),208-212(1988)其他信息官方符號(hào)：MS4A1其他別名：B1、Bp35、CD20、CVID5、LEU-16、MS4A2、S7其他名稱：B-淋巴細(xì)胞抗原CD20；B-淋巴細(xì)胞細(xì)胞-表面抗原B1；CD20抗原；CD20受體；白細(xì)胞表面抗原Leu-16抗體Genentech/Roche：利妥昔單抗-AbdullaNE.等BioDrugs.2012年4月1日；26(2):71-82。例如，參見US5736137，ATCC保藏號(hào)HB-69119。GSK/Genmab：奧法木單抗-NightingaleG.等AnnPharmacother.2011年10月；45(10):1248-55.例如，參見US20090169550A1SEQIDNO:2、4和5。Immunomedics：維妥珠單抗-GoldenbergDM.等LeukLymphoma.2010年5月；51(5):747-55。例如，參見US7919273B2SEQIDNO:1、2、3、4、5以及6。(81)腱生蛋白C–TNC(腱生蛋白C)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_002160基因庫版本號(hào)NM_002160.3GI:340745336基因庫記錄更新日期：2012年9月23日，02:33PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_002151基因庫版本號(hào)NP_002151.2GI:153946395基因庫記錄更新日期：2012年9月23日，02:33PM交叉引用NiesD.E.等J.Biol.Chem.266(5),2818-2823(1991)；SiriA.等NucleicAcidsRes.19(3),525-531(1991)其他信息官方符號(hào)：TNC其他別名：150-225、GMEM、GP、HXB、JI、TN、TN-C其他名稱:GP150-225；肌鏈抗原(cytotactin)；膠質(zhì)瘤相關(guān)細(xì)胞外基質(zhì)抗原；腱生蛋白(hexabrachion)；肌腱抗原；神經(jīng)粘連蛋白；腱生蛋白；腱生蛋白-C同種型14/AD1/16抗體Philogen：G11(vonLukowiczT.等JNuclMed.2007年4月；48(4):582-7)和F16(PedrettiM.等LungCancer.2009年4月；64(1):28-33)例如，參見US7968685SEQIDNO:29、35、45以及47。(82)FAP(成纖維細(xì)胞活化蛋白，α)核苷酸基因庫登錄號(hào)U09278基因庫版本號(hào)U09278.1GI:1888315基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，09:22AM多肽基因庫登錄號(hào)AAB49652基因庫版本號(hào)AAB49652.1GI:1888316基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，09:22AM交叉引用Scanlan,M.J.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91(12),5657-5661(1994)其他信息官方符號(hào)：FAP其他別名：DPPIV、FAPA其他名稱:170kDa黑素瘤膜結(jié)合明膠酶；整合膜絲氨酸蛋白酶；透明質(zhì)酸酶(seprase)(83)DKK-1(Dickkopf1同系物(非洲蟾蜍(Xenopuslaevis))核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_012242基因庫版本號(hào)NM_012242.2GI:61676924基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:48PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_036374基因庫版本號(hào)NP_036374.1GI:7110719基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:48PM交叉引用FediP.等J.Biol.Chem.274(27),19465-19472(1999)其他信息官方符號(hào)：DKK1其他別名：UNQ492/PRO1008、DKK-1、SK其他名稱:dickkopf相關(guān)蛋白-1；dickkopf-1樣；dickkopf樣蛋白1；dickkopf-相關(guān)蛋白1；hDkk-1抗體Novartis：BHQ880(FulcinitiM.等Blood.2009年7月9日；114(2):371-379)例如，參見US20120052070A1SEQIDNO:100和108。(84)CD52(CD52分子)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_001803基因庫版本號(hào)NM_001803.2GI:68342029基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:48PM多肽基因庫登錄號(hào)NP_001794基因庫版本號(hào)NP_001794.2GI:68342030基因庫記錄更新日期：2012年9月30日，01:48PM交叉引用XiaM.Q.等Eur.J.Immunol.21(7),1677-1684(1991)其他信息官方符號(hào)：CD52其他別名：CDW52其他名稱：CAMPATH-1抗原；CD52抗原(CAMPATH-1抗原)；CDW52抗原(CAMPATH-1抗原)；劍橋病理1抗原；附睪分泌蛋白E5；he5；人附睪特異性蛋白5抗體阿侖單抗(Campath)-SkoetzN.等CochraneDatabaseSystRev.2012年2月15日；2:CD008078.例如，參見藥物銀行賬號(hào)DB00087(BIOD00109，BTD00109)(85)CS1-SLAMF7(SLAM家族成員7)核苷酸基因庫登錄號(hào)NM_021181基因庫版本號(hào)NM_021181.3GI:1993571基因庫記錄更新日期：2012年6月29日，11:24AM多肽基因庫登錄號(hào)NP_067004基因庫版本號(hào)NP_067004.3GI:19923572基因庫記錄更新日期：2012年6月29日，11:24AM交叉引用BolesK.S.等Immunogenetics52(3-4),302-307(2001)其他信息官方符號(hào)：SLAMF7其他別名：UNQ576/PRO1138、19A、CD319、CRACC、CS1其他名稱:19A24蛋白；CD2子集(subset)1；CD2樣受體活化細(xì)胞毒性細(xì)胞；CD2樣受體活化細(xì)胞毒性細(xì)胞；膜蛋白FOAP-12；新LY9(淋巴細(xì)胞抗原9)樣蛋白；蛋白19A抗體BMS：elotuzumab/HuLuc63(BensonDM.等JClinOncol.2012年6月1日；30(16):2013-2015)例如，參見US20110206701SEQIDNO:9、10、11、12、13、14、15以及16。(86)內(nèi)皮糖蛋白–ENG(內(nèi)皮糖蛋白)核苷酸基因庫登錄號(hào)AF035753基因庫版本號(hào)AF035753.1GI:3452260基因庫記錄更新日期：2010年3月10日，06:36PM多肽基因庫登錄號(hào)AAC32802基因庫版本號(hào)AAC32802.1GI:3452261基因庫記錄更新日期：2010年3月10日，06:36PM交叉引用RiusC.等Blood92(12),4677-4690(1998)官方符號(hào)：ENG其他信息其他別名：RP11-228B15.2、CD105、END、HHT1、ORW、ORW1其他名稱:CD105抗原(87)膜聯(lián)蛋白A1–ANXA1(膜聯(lián)蛋白A1)核苷酸基因庫登錄號(hào)X05908基因庫版本號(hào)X05908.1GI:34387基因庫記錄更新日期：2011年2月02日，10:02AM多肽基因庫登錄號(hào)CCA29338基因庫版本號(hào)CCA29338.1GI:34388基因庫記錄更新日期：2011年2月02日，10:02AM交叉引用WallnerB.P.,等Nature320(6057),77-81(1986)其他信息官方符號(hào)：ANXA1其他別名：RP11-71A24.1、ANX1、LPC1其他名稱:膜聯(lián)蛋白I(脂皮質(zhì)蛋白I)；膜聯(lián)蛋白-1；依鈣蛋白II；依鈣蛋白-2；嗜鉻粒結(jié)合蛋白-9；脂皮質(zhì)蛋白I；p35；磷脂酶A2抑制蛋白(88)V-CAM(CD106)-VCAM1(血管細(xì)胞粘附分子1)核苷酸基因庫登錄號(hào)M60335基因庫版本號(hào)M60335.1GI:340193基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:56AM多肽基因庫登錄號(hào)AAA61269基因庫版本號(hào)AAA61269.1GI:340194基因庫記錄更新日期：2010年6月23日，08:56AM交叉引用HessionC.等J.Biol.Chem.266(11),6682-6685(1991)其他信息官方符號(hào)VCAM1其他別名：CD106、INCAM-100其他名稱:CD106抗原；血管細(xì)胞粘附蛋白1抗體序列抗-整聯(lián)蛋白αvβ6RHAB6.2QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYPFDYWGQGTLVTVSSRHCB6.2QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTITTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYPFDYWGQGTLVTVSSRHFQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTVSSRHFB6QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYYFDYWGQGTLVTVSSRHAY100bPQVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTGPYPFDYWGQGTLVTVSSRKFENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIKRKFL36L50ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWLQQKPGQAPRLLIYLTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIKRKCEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK抗-CD33CD33Hum195VHQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQGLEWIGYIYPYNGGTGYNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSSCD33Hum195VKDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGKAPKLLIYAASNQGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQSKEVPWTFGQGTKVEIK抗-CD19CD19B4重鋪的VHQVQLVQPGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTSNWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQNFKGKAKLTVDKSTSTAYMEVSSLRSDDTAVYYCARGSNPYYYAMDYWGQGTSVTVSSCD19B4重鋪的VKEIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSGVNYMHWYQQKPGTSPRRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEPEDAATYYCHQRGSYTFGGGTKLEIK抗-Her2赫賽汀VH鏈EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS赫賽汀VL鏈DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK抗-CD25舒萊VK(還被稱為巴利昔單抗)QIVSTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSRSYMQWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYTFGGGTKLEIK舒萊VHQLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTSYNQKFEGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTHEDSAVYYCSRDYGYYFDFWGQGTTLTVSS抗-PSMA去免疫VH‘1EVQLVQSGPEVKKPGATVKISCKTSGYTFTEYTIHWVKQAPGKGLEWIGNINPNNGGTTYNQKFEDKATLTVDKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAGWNFDYWGQGTLLTVSS去免疫VK‘1DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTLTCKASQDVGTAVDWYQQKPGPSPKLLIYWASTRHTGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYYCQQYNSYPLTFGPGTKVDIK去免疫VH1‘5EVKLVESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTGVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS去免疫VH2‘5EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS去免疫VH3‘5EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS去免疫VH4‘5EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRFTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS去免疫VK1‘5NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFTGSGSATDFTLTISSLQTEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEMK去免疫VK2‘5NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK去免疫VK3‘5NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK去免疫VK4‘5NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDEADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK去免疫VKDI‘5NIVMTQFPKSMSASAGERMTLTCKASENVGTYVSWYQQKPTQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFSGSGSGTDFILTISSVQAEDLVDYYCGQSYTFPYTFGGGTKLEMK去免疫VHDI‘5EVKLEESGGGLVQPGGSMKISCVASGFTFSNYWMNWVRQSPEKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS人源化RHA‘5EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFATHYAESVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS人源化RHB‘5EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS人源化RHC‘5EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS人源化RHD‘5EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS人源化RHE‘5EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS人源化RHF‘5EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS人源化RHG‘5EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS人源化RKA‘5DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK人源化RKB‘5DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK人源化RKC‘5DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK人源化RKD‘5DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK人源化RKE‘5NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPDRFTGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK人源化RKF‘5NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK人源化RKG‘5NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPDRFTGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK親本抗體還可以是融合蛋白，其包含白蛋白結(jié)合肽(ABP)序列(Dennis等(2002)“AlbuminBindingAsAGeneralStrategyForImprovingThePharmacokineticsOfProteins”JBiolChem.277:35035-35043；WO01/45746)。本發(fā)明的抗體包括融合蛋白，其具有由下述教導(dǎo)的ABP序列：(i)Dennis等(2002)JBiolChem.277:35035-35043的表III和IV處，第35038頁；(ii)US2004/0001827的[0076]處；以及(iii)WO01/45746的第12-13頁處，并且所有所述文獻(xiàn)以引用的方式并入本文。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗體已經(jīng)被激發(fā)(raised)為針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原ανβ6具有靶特異性。可標(biāo)記細(xì)胞結(jié)合劑，例如以輔助檢測(cè)或純化結(jié)合為綴合物之前或作為綴合物的一部分的所述劑。標(biāo)記可以是生物素標(biāo)記。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用放射性同位素來標(biāo)記細(xì)胞結(jié)合劑。本發(fā)明的實(shí)施方案包括ConjA，其中細(xì)胞結(jié)合劑選自針對(duì)以上論述的任何抗原的抗體。本發(fā)明的實(shí)施方案包括ConjB，其中細(xì)胞結(jié)合劑選自針對(duì)以上論述的任何抗原的抗體。本發(fā)明的實(shí)施方案包括ConjA，其中細(xì)胞結(jié)合劑選自以上論述的任何抗體。本發(fā)明的實(shí)施方案包括ConjB，其中細(xì)胞結(jié)合劑選自以上論述的任何抗體。本發(fā)明還可以涉及綴合物，其中細(xì)胞結(jié)合劑選自針對(duì)以上論述的任何抗原的抗體和連接至不同的藥物的以上論述的任何抗體。藥物負(fù)載量藥物負(fù)載量是每個(gè)細(xì)胞結(jié)合劑，例如抗體的PBD藥物的平均數(shù)。在本發(fā)明的化合物結(jié)合半胱氨酸的情況下，藥物負(fù)載量可以在1至8個(gè)藥物(D)/細(xì)胞結(jié)合劑的范圍內(nèi)，即其中1、2、3、4、5、6、7以及8個(gè)藥物部分共價(jià)連接至細(xì)胞結(jié)合劑。綴合物(conjgate)的組成包括細(xì)胞結(jié)合劑例如抗體的集合，所述細(xì)胞結(jié)合劑與1至8個(gè)范圍內(nèi)的藥物綴合。在本發(fā)明的化合物結(jié)合賴氨酸的情況下，藥物負(fù)載量可在1至80個(gè)藥物(D)/細(xì)胞結(jié)合劑的范圍內(nèi)，但是40、20、10或8的上限可以是優(yōu)選的。綴合物的組成包括細(xì)胞結(jié)合劑例如抗體的集合，所述細(xì)胞結(jié)合劑與1至80、1至40、1至20、1至10或1至8個(gè)范圍內(nèi)的藥物綴合。由綴合反應(yīng)獲得的ADC制劑中每個(gè)抗體的藥物的平均數(shù)可通過諸如UV、反相HPLC、HIC、質(zhì)譜法、ELISA測(cè)定及電泳的常規(guī)手段表征。還可測(cè)定用p表示的ADC的定量分布。通過ELISA，可以確定在ADC的特定制劑中p的平均值(Hamblett等(2004)Clin.CancerRes.10:7063-7070；Sanderson等(2005)Clin.CancerRes.11:843-852)。然而，通過ELISA的抗體-抗原結(jié)合和檢測(cè)限無法辨別p(藥物)值的分布。此外，用于檢測(cè)抗體-藥物綴合物的ELISA測(cè)定不確定在何處藥物部分連接至抗體，諸如重鏈或輕鏈片段、或特定氨基酸殘基。在一些情況下，從具有其他藥物負(fù)載量的ADC分離、純化及表征p為某一數(shù)值的均質(zhì)ADC可通過諸如逆相HPLC或電泳的手段來實(shí)現(xiàn)。這種技術(shù)也適用于其他類型的綴合物。對(duì)于一些抗體-藥物綴合物，p可受限于抗體上連接位點(diǎn)的數(shù)目。舉例來說，抗體可僅具有一個(gè)或若干個(gè)半胱氨酸硫醇基，或可僅具有可供連接接頭的一個(gè)或若干個(gè)具有足夠反應(yīng)性的硫醇基。更高的藥物負(fù)載量(例如p>5)可導(dǎo)致某些抗體-藥物綴合物的聚集、不溶、毒性或細(xì)胞滲透性損失。通常，少于理論最大值的藥物部分在綴合反應(yīng)期間綴合于抗體?？贵w可以包含，例如，不與藥物-接頭中間體(D-L)或接頭試劑反應(yīng)的許多賴氨酸殘基。僅最具反應(yīng)性的賴氨酸基團(tuán)可以與胺-反應(yīng)性接頭試劑反應(yīng)。同樣，僅最具反應(yīng)性的半胱氨酸硫醇基可與硫醇基-反應(yīng)性接頭試劑反應(yīng)。通常，抗體并不包含許多(如果有的話)可連接至藥物部分的游離和反應(yīng)性的半胱氨酸硫醇。在化合物的抗體中的大多數(shù)半胱氨酸硫醇?xì)埢远驑蜴I存在，并且必須在部分或全部還原條件下使用還原劑諸如二硫蘇糖醇(DTT)或TCEP還原。ADC的負(fù)載量(藥物/抗體比)可以若干不同方式加以控制，包括：(i)限制藥物-接頭中間體(D-L)或接頭試劑相對(duì)于抗體的摩爾過量，(ii)限制綴合反應(yīng)時(shí)間或溫度，及(iii)部分或限制用于半胱氨酸硫醇修飾的還原性條件。某些抗體具有可還原的鏈間二硫化物，即半胱氨酸橋?？赏ㄟ^用諸如DTT(二硫蘇糖醇)的還原劑處理以使抗體具有反應(yīng)性以供與接頭試劑綴合。各半胱氨酸橋因此將在理論上形成兩個(gè)反應(yīng)性硫醇親核體。其他親核基團(tuán)可通過使賴氨酸與2-亞氨基硫雜環(huán)戊烷(特勞特氏試劑)反應(yīng)，從而使胺轉(zhuǎn)化成硫醇，而引入抗體中。反應(yīng)性硫醇基可通過工程化一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)半胱氨酸殘基而引入抗體(或其片段)中(例如，制備包含一個(gè)或多個(gè)非天然半胱氨酸氨基酸殘基的突變抗體)。US7521541教導(dǎo)了通過引入反應(yīng)性半胱氨酸氨基酸來工程化抗體。可以在抗體中的反應(yīng)性位點(diǎn)處工程化半胱氨酸氨基酸，并且其并不形成鏈內(nèi)或分子間二硫鍵(Junutula等,2008bNatureBiotech.,26(8):925-932；Dornan等(2009)Blood114(13):2721-2729；US7521541；US7723485；WO2009/052249)。工程化的半胱氨酸硫醇可與接頭試劑或本發(fā)明的藥物-接頭試劑反應(yīng)，所述接頭試劑或本發(fā)明的藥物-接頭試劑具有硫醇-反應(yīng)性、親電子基團(tuán)諸如馬來酰亞胺或α-鹵代酰胺，以與半胱氨酸工程化的抗體和PBD藥物部分形成ADC。因此可以設(shè)計(jì)、控制和知曉藥物部分的位置。可以控制藥物負(fù)載量，因?yàn)楣こ袒腚装彼崃虼蓟ǔＲ愿弋a(chǎn)率與硫醇-反應(yīng)性接頭試劑或藥物-接頭試劑反應(yīng)。通過在重鏈或輕鏈上的單個(gè)位點(diǎn)處的取代工程化IgG抗體以引入半胱氨酸氨基酸產(chǎn)生在對(duì)稱抗體上的兩個(gè)新的半胱氨酸。借助于綴合產(chǎn)物ADC的幾乎均勻性，可實(shí)現(xiàn)接近2的藥物負(fù)載量。在抗體的多于一個(gè)的親核或親電子基團(tuán)與藥物-接頭中間體或接頭試劑、接著與藥物部分試劑反應(yīng)的情況下，那么得到的產(chǎn)物是具有連接至抗體的藥物部分的分布(例如1、2、3等)的ADC化合物的混合物。液相色譜法諸如聚合物反相(PLRP)和疏水性相互作用(HIC)可通過藥物負(fù)載值來分離在混合物中的化合物?？梢苑蛛x具有單藥物負(fù)載值(p)的ADC的制劑，然而，這些單負(fù)載值A(chǔ)DC可仍然是非均勻混合物，因?yàn)榭赏ㄟ^接頭在抗體上的不同位點(diǎn)處連接藥物部分。因此，本發(fā)明的抗體-藥物綴合物組合物包括抗體-藥物綴合物化合物的混合物，其中抗體具有一個(gè)或多個(gè)PBD藥物部分并且其中藥物部分可以在各種的氨基酸殘基處連接至抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，二聚體吡咯并苯并二氮雜卓基團(tuán)/細(xì)胞結(jié)合劑的平均數(shù)在1至20的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，所述范圍選自1至8、2至8、2至6、2至4以及4至8。在一些實(shí)施方案中，存在一個(gè)二聚體吡咯并苯并二氮雜卓基團(tuán)/細(xì)胞結(jié)合劑。優(yōu)選的化合物本發(fā)明的第一方面的特別優(yōu)選的化合物包括：本發(fā)明的第二方面的特別優(yōu)選的化合物包括：本發(fā)明的第三方面的特別優(yōu)選的化合物包括：取代基如本文所用的短語“任選取代的”涉及可為未取代的或可為取代的親本基團(tuán)。除非另外指明，否則如本文所用的術(shù)語“取代的”涉及攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基的親本基團(tuán)。術(shù)語“取代基”在本文中以常規(guī)意義使用并且是指共價(jià)連接至親本基團(tuán)或在適當(dāng)時(shí)與親本基團(tuán)融合的化學(xué)部分。熟知廣泛多種取代基，并且還熟知其形成以及引入多種親本基團(tuán)中的方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的取代基(其包括任選的取代基)限于不與細(xì)胞結(jié)合劑具有反應(yīng)性的那些基團(tuán)。在當(dāng)前情況下與細(xì)胞結(jié)合劑的連接由兩個(gè)PBD部分之間的橋通過接頭基團(tuán)至細(xì)胞結(jié)合劑形成。位于PBD結(jié)構(gòu)的其他部分處的反應(yīng)性官能團(tuán)可能夠與細(xì)胞結(jié)合劑形成另外的鍵(這可被稱為交聯(lián))。這些另外的鍵可能改變綴合物的轉(zhuǎn)運(yùn)和生物活性。因此，在一些實(shí)施方案中，另外的取代基限于缺乏反應(yīng)性官能團(tuán)的那些取代基。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基選自由以下組成的組：R、OR、SR、NRR’、NO2、鹵素、CO2R、COR、CONH2、CONHR以及CONRR’。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基選自由以下組成的組：R、OR、SR、NRR’、NO2、CO2R、COR、CONH2、CONHR以及CONRR’。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基選自由以下組成的組：R、OR、SR、NRR’、NO2以及鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基選自由以下組成的組：R、OR、SR、NRR’以及NO2。以上提及的任何一個(gè)實(shí)施方案均可適用于本文所述的任何一個(gè)取代基。或者，取代基可選自以下列出的一個(gè)或多個(gè)組。以下更詳細(xì)地描述取代基的實(shí)例。C1-12烷基：如本文所用的術(shù)語“C1-12烷基”涉及通過自具有1至12個(gè)碳原子的烴化合物的碳原子移除氫原子所獲得的單價(jià)部分，所述烴化合物可為脂族或脂環(huán)族，并且可為飽和或不飽和的(例如部分不飽和、完全不飽和)。因此，術(shù)語“烷基”包括以下論述的亞類烯基、炔基、環(huán)烷基等。飽和的烷基的實(shí)例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)以及庚基(C7)。飽和的直鏈烷基的實(shí)例包括但不限于，甲基(C1)、乙基(C2),正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基(amyl))(C5)、正己基(C6)以及正庚基(C7)。飽和的支鏈烷基的實(shí)例包括異丙基(C3)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)以及新戊基(C5)。烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N(H)以及S的雜原子間斷。這類基團(tuán)可被稱為“雜烷基”。C2-12雜烷基：如本文所用的術(shù)語“C2-12雜烷基”涉及通過自具有2至12個(gè)碳原子以及一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N(H)以及S(優(yōu)選O和S)的雜原子的烴化合物的碳原子移除氫原子所獲得的單價(jià)部分。雜烷基的實(shí)例包括但不限于包含(OCH2CH2)-類型的一個(gè)或多個(gè)乙二醇單元的那些。雜烷基的末端可以是雜原子的主要形式，例如-OH、-SH或-NH2。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，末端是-CH3。C2-12烯基：如本文所用的術(shù)語“C2-12烯基”涉及具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的烷基。不飽和的烯基的實(shí)例包括但不限于，乙烯基(乙烯基，-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基,-CH-CH＝CH2)、異丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)以及己烯基(C6)。C2-12炔基：如本文所用的術(shù)語“C2-12炔基”涉及具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的烷基。不飽和炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。C3-12環(huán)烷基：如本文所用的術(shù)語“C3-12環(huán)烷基”涉及還為環(huán)基的烷基；即通過自環(huán)烴(碳環(huán))化合物的脂環(huán)族環(huán)原子移除氫原子所獲得的單價(jià)部分，所述部分具有3至7個(gè)碳原子，包括3至7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于衍生自以下的環(huán)烷基：飽和的單環(huán)烴化合物：環(huán)丙烷(C3)、環(huán)丁烷(C4)、環(huán)戊烷(C5)、環(huán)己烷(C6)、環(huán)庚烷(C7)、甲基環(huán)丙烷(C4)、二甲基環(huán)丙烷(C5)、甲基環(huán)丁烷(C5)、二甲基環(huán)丁烷(C6)、甲基環(huán)戊烷(C6)、二甲基環(huán)戊烷(C7)以及甲基環(huán)己烷(C7)；不飽和的單環(huán)烴化合物：環(huán)丙烯(C3)、環(huán)丁烯(C4)、環(huán)戊烯(C5)、環(huán)己烯(C6)、甲基環(huán)丙烯(C4)、二甲基環(huán)丙烯(C5)、甲基環(huán)丁烯(C5)、二甲基環(huán)丁烯(C6)、甲基環(huán)戊烯(C6)、二甲基環(huán)戊烯(C7)和甲基環(huán)己烯(C7)；以及飽和的多環(huán)烴化合物：降蒈烷(norcarane)(C7)、降蒎烷(norpinane)(C7)、降莰烷(norbornane)(C7)。C3-20雜環(huán)基：如本文所用的術(shù)語“C3-20雜環(huán)基”涉及通過自雜環(huán)化合物的環(huán)原子移除氫原子所獲得的單價(jià)部分，所述部分具有3至20個(gè)環(huán)原子，其中1至10個(gè)環(huán)原子為環(huán)雜原子。優(yōu)選地，各環(huán)均具有3至7個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)環(huán)原子為環(huán)雜原子。在上下文中，前綴(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示環(huán)原子的數(shù)目或環(huán)原子的數(shù)目的范圍，無論為碳原子或雜原子。舉例來說，如本文所用的術(shù)語“C5-6雜環(huán)基”涉及具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基。單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于衍生自以下的雜環(huán)基：N1：氮丙啶(C3)、氮雜環(huán)丁烷(C4)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5)、吡咯啉(例如、3-吡咯啉、2,5-二氫吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯、異唑)(C5)、哌啶(C6)、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(C6)、吖庚因(C7)；O1：環(huán)氧乙烷(C3)、氧雜環(huán)丁烷(C4)、氧雜環(huán)戊烷(四氫呋喃)(C5)、氧雜環(huán)戊二烯(oxole)(二氫呋喃)(C5)、噁烷(四氫吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧雜環(huán)庚三烯(C7)；S1：硫雜丙環(huán)(thiirane)(C3)、硫雜環(huán)丁烷(thietane)(C4)、硫雜環(huán)戊烷(thiolane)(四氫噻吩)(C5)、噻烷(四氫噻喃)(C6)、硫雜環(huán)庚烷(thiepane)(C7)；O2：二氧戊環(huán)(C5)、二氧雜環(huán)己環(huán)(C6)和二氧雜環(huán)庚烷(C7)；O3：三噁烷(C6)；N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(二氮雜環(huán)戊烷(diazolidine))(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；N1O1：四氫噁唑(C5)、二氫噁唑(C5)、四氫異噁唑(C5)、二氫異噁唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫噁嗪(C6)、二氫噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代嗎啉(C6)；N2O1：噁二嗪(C6)；O1S1：氧硫雜環(huán)戊二烯(oxathiole)(C5)和氧硫雜環(huán)己烷(oxathiane)(噻噁烷)(C6)；以及，N1O1S1：噁噻嗪(C6)。取代的單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括衍生自呈環(huán)狀形式的糖類的雜環(huán)基，所述糖類例如呋喃糖(C5)，諸如阿拉伯呋喃糖、來蘇呋喃糖、核呋喃糖和木呋喃糖；以及吡喃糖(C6)，諸如阿洛吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖(altropyranose)、葡萄吡喃糖、甘露吡喃糖、古洛吡喃糖(gulopyranose)、艾杜吡喃糖(idopyranose)、半乳吡喃糖以及太洛吡喃糖(talopyranose)。C5-20芳基：如本文所用的術(shù)語“C5-20芳基”涉及通過自芳香族化合物的芳香族環(huán)原子移除氫原子所獲得的單價(jià)部分，所述部分具有3至20個(gè)環(huán)原子。優(yōu)選地，每個(gè)環(huán)具有5至7個(gè)環(huán)原子。在上下文中，前綴(例如C3-20、C5-7、C5-6等)表示環(huán)原子的數(shù)目或環(huán)原子的數(shù)目的范圍，無論為碳原子或雜原子。例如，如本文所用的術(shù)語“C5-6芳基”涉及具有5或6個(gè)環(huán)原子的芳基。環(huán)原子可以是全部碳原子，如在“碳芳基”中。碳芳基的實(shí)例包括但不限于衍生自苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、薁(azulene)(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、萘并萘(C18)以及嵌二萘(C16)的那些。包含其中至少一者為芳香族環(huán)的稠合環(huán)的芳基的實(shí)例包括但不限于衍生自以下的基團(tuán)：茚烷(例如2,3-二氫-1H-茚)(C9)、茚(C9)、異茚(C9)、四氫化萘(1,2,3,4-四氫萘(C10))、二氫苊(C12)、芴(C13)、非那烯(phenalene)(C13)、醋菲(acephenanthrene)(C15)以及醋蒽(C16)。另選地，環(huán)原子可包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，如在“雜芳基”中。單環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于衍生自以下的那些：N1：吡咯(唑)(C5)、吡啶(吖嗪)(C6)；O1：呋喃(氧雜環(huán)戊二烯)(C5)；S1：噻吩(硫醇)(C5)；N1O1：噁唑(C5)、異噁唑(C5)、異噁嗪(C6)；N2O1：噁二唑(呋咱)(C5)；N3O1：噁三唑(C5)；N1S1：噻唑(C5)、異噻唑(C5)；N2：咪唑(1,3-二唑)(C5)、吡唑(1,2-二唑)(C5)、噠嗪(1,2-二嗪)(C6)、嘧啶(1,3-二嗪)(C6)(例如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1,4-二嗪)(C6)；N3：三唑(C5)、三嗪(C6)；以及，N4：四唑(C5)。包含稠合環(huán)的雜芳基的實(shí)例包括但不限于：C9(具有2個(gè)稠環(huán))，其衍生自苯并呋喃(O1)、異苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、異吲哚(N1)、中氮茚(N1)、二氫吲哚(N1)、異二氫吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如、腺嘌呤、鳥嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并異噁唑(N1O1)、苯并二氧雜環(huán)戊二烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、硫茚(benzothiofuran)(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S)；C10(具有2個(gè)稠環(huán))，其衍生自苯并吡喃(O1)、異苯并吡喃(O1)、苯并二氫吡喃(O1)、異苯并二氫吡喃(O1)、苯并噁烷(O2)、喹啉(N1)、異喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、二氮雜萘(N2)、蝶啶(N4)；C11(具有2個(gè)稠合環(huán))，其衍生自苯二氮雜卓(N2)；C13(具有3個(gè)稠環(huán))，其衍生自咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、萘嵌間二氮雜苯(N2)、吡啶并吲哚(N2)；以及，C14(具有3個(gè)稠環(huán))，其衍生自吖啶(N1)、呫噸(O1)、噻噸(S1)、二苯并對(duì)二噁英(oxanthrene)(O2)、氧硫雜蒽(O1S1)、吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。無論單獨(dú)或?yàn)榱硪蝗〈囊徊糠值囊陨匣鶊F(tuán)均可自身任選被一個(gè)或多個(gè)選自自身及以下列出的其他取代基的基團(tuán)取代。鹵素：-F、-Cl、-Br以及-I。羥基：-OH。醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基(還被稱為以下論述的C1-7烷氧基)、C3-20雜環(huán)基(還被稱為C3-20雜環(huán)氧基)或C5-20芳基(還被稱為C5-20芳氧基)，優(yōu)選地C1-7烷基。烷氧基：-OR，其中R是烷基，例如C1-7烷基。C1-7烷氧基的實(shí)例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(乙氧基)、-O(nPr)(正丙氧基)、-O(iPr)(異丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(異丁氧基)以及-O(tBu)(叔丁氧基)?？s醛：-CH(OR1)(OR2)，其中R1和R2獨(dú)立地是縮醛取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基，或，在“環(huán)狀”縮醛基團(tuán)的情況中，R1和R2與它們所連接的兩個(gè)氧原子以及它們所連接的碳原子一起形成具有4至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。縮醛基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-CH(OMe)2、-CH(OEt)2和-CH(OMe)(OEt)。半縮醛：-CH(OH)(OR1)，其中R1是半縮醛取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基。半縮醛基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-CH(OH)(OMe)和-CH(OH)(OEt)?？s酮：-CR(OR1)(OR2)，其中R1和R2如針對(duì)縮醛所定義的，并且R是除氫以外的縮酮取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基。示例性縮酮基團(tuán)包括但不限于-C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2以及-C(Et)(OMe)(OEt)。半縮酮：-CR(OH)(OR1)，其中R1如針對(duì)半縮醛所定義的，并且R是除氫以外的半縮酮取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基。半縮醛基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)以及-C(Et)(OH)(OEt)。氧代(酮基、-酮)：＝O。硫酮(Thione)(硫酮(thioketone)):＝S。亞氨基(亞胺)：＝NR、其中R是亞氨基取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地氫或C1-7烷基。酯基的實(shí)例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt及＝NPh。甲?；?甲醛、吡咯甲醛)：-C(＝O)H。?；?酮基)：-C(＝O)R，其中R是?；〈?，例如C1-7烷基(還被稱為C1-7烷基?；駽1-7烷?；?、C3-20雜環(huán)基(還被稱為C3-20雜環(huán)基酰基)或芳基C5-20(還被稱為C5-20芳?；?，優(yōu)選地C1-7烷基。酰基的實(shí)例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙?；?、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(叔丁?；?以及-C(＝O)Ph(苯甲?；?、苯酮)。羧基(羧酸)：-C(＝O)OH。硫羧基(硫代羧酸)：-C(＝S)SH。硫醇羧基(硫醇羧酸)：-C(＝O)SH。硫酮基羧基(硫酮基羧酸)：-C(＝S)OH。亞氨酸：-C(＝NH)OH。異羥肟酸：-C(＝NOH)OH。酯(羧化物、羧酸酯、氧羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基。酯基的實(shí)例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3以及-C(＝O)OPh。酰氧基(反酯)：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基。酰氧基的實(shí)例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph以及-OC(＝O)CH2Ph。氧基羰氧基：-OC(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基。酯基的實(shí)例包括但不限于-OC(＝O)OCH3、-OC(＝O)OCH2CH3、-OC(＝O)OC(CH3)3以及-OC(＝O)OPh。氨基：-NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地是氨基取代基，例如氫、C1-7烷基(還被稱為C1-7烷氨基或二-C1-7烷氨基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地H或C1-7烷基，或在“環(huán)狀”氨基的情況下，R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成具有4至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。氨基可以是伯(-NH2)、仲(-NHR1)或叔(-NHR1R2)，并且在陽離子形式中，可以是季(-+NR1R2R3)。氨基的實(shí)例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2以及-NHPh。環(huán)狀氨基的實(shí)例包括但不限于N-氮雜環(huán)丙烷基、N-氮雜環(huán)丁烷基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-嗎啉代以及N-硫嗎啉代。酰胺基(氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、甲酰胺)：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地是氨基取代基，如針對(duì)氨基所定義的。酰胺基的實(shí)例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3以及-C(＝O)N(CH2CH3)2，并且其中R1和R2連同它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)的酰胺基，如在例如N-哌啶基羰基、N-嗎啉代羰基、N-硫嗎啉代羰基及N-哌嗪基羰基中。硫代酰胺基(硫代氨基甲?；?：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地是氨基取代基，如針對(duì)氨基所定義的。酰胺基的實(shí)例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2以及-C(＝S)NHCH2CH3。酰胺基(Acylamido)(酰氨基(acylamino))：-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地氫或C1-7烷基，并且R2是?；〈?，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地氫或C1-7烷基。酰胺基的實(shí)例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，如在例如琥珀酰亞胺基、馬來酰亞胺基及鄰苯二甲酰亞胺基中：氨基羰基氧基：-OC(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地是氨基取代基，如針對(duì)氨基所定義的。氨基羰基氧基的實(shí)例包括但不限于-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe2以及-OC(＝O)NEt2。脲基：-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3獨(dú)立地是氨基取代基，如針對(duì)氨基所定義的，并且R1是脲基取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地氫或C1-7烷基。脲基的實(shí)例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2以及-NMeCONEt2。胍基：-NH-C(＝NH)NH2。四唑基：具有四個(gè)氮原子及一個(gè)碳原子的五元芳香族環(huán)，亞氨基：＝NR，其中R是亞氨基取代基，例如，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地H或C1-7烷基。亞氨基的實(shí)例包括但不限于＝NH、＝NMe和＝NEt。脒(脒基)：-C(＝NR)NR2，其中每個(gè)R是脒取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地H或C1-7烷基。脒基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NMe2和-C(＝NMe)NMe2。硝基：-NO2。亞硝基：-NO。疊氮基：-N3。氰基(腈、甲腈)：-CN。異氰基：-NC。氰氧基：-OCN。異氰氧基：-NCO。氰硫基(硫氰氧基)：-SCN。異硫氰基(異硫氰氧基)：-NCS。硫氫基(硫醇、巰基)：-SH。硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烷基(還被稱為C1-7烷硫基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基。C1-7烷硫基的實(shí)例包括但不限于-SCH3和SCH2CH3。二硫化物：-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基(在本文中也稱為C1-7烷基二硫化物)。C1-7烷基二硫化物的實(shí)例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。锍化物(亞磺?；?、亞砜)：-S(＝O)R，其中R是锍化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基。锍化物基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。砜(磺?；?：-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基，包括例如氟化的或全氟化的C1-7烷基。砜基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，-S(＝O)2CH3(甲磺?；?methanesulfonyl)、甲磺?；鶊F(tuán)(mesyl))、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3(乙磺酰基)、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺?；?nonaflyl))、-S(＝O)2CH2CF3(三氟乙烷磺酰(tresyl))、-S(＝O)2CH2CH2NH2(牛磺?；?、-S(＝O)2Ph(苯基磺?；交酋；?besyl))、4-甲基苯基磺?；?甲苯磺?；?tosyl))、4-氯苯基磺?；?對(duì)甲苯磺?；?closyl))、4-溴苯基磺?；?對(duì)溴苯磺?；?brosyl))、4-硝基苯基(對(duì)硝基苯磺酰基(nosyl))、2-萘磺酸酯(萘磺?；?napsyl))以及5-二甲氨基-萘基-1-基磺酸酯(丹磺酰基)。亞磺酸(亞磺基)：-S(＝O)OH、-SO2H?；撬?磺基)：-S(＝O)2OH、-SO3H。亞磺酸酯(Sulfinate)(亞磺酸酯(sulfinicacidester))：-S(＝O)OR；其中R是亞磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基。亞磺酸酯基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-S(＝O)OCH3(甲氧基亞磺酰基；亞磺酸甲酯)和-S(＝O)OCH2CH3(乙氧基亞磺?；粊喕撬嵋阴??；撬狨?Sulfonate)(磺酸酯(sulfonicacidester))：-S(＝O)2OR；其中R是磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基?；撬狨セ鶊F(tuán)的實(shí)例包括但不限于-S(＝O)2OCH3(甲氧基磺?；换撬峒柞?和-S(＝O)2OCH2CH3(乙氧基磺?；换撬嵋阴?。亞磺酰氧基：-OS(＝O)R，其中R是亞磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基。亞磺酰氧基的實(shí)例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3?；酋Ｑ趸?OS(＝O)2R，其中R是磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基?；酋Ｑ趸膶?shí)例包括但不限于-OS(＝O)2CH3(甲磺酸酯)和-OS(＝O)2CH2CH3(乙磺酸酯)。硫酸酯：-OS(＝O)2OR；其中R是硫酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基。硫酸酯基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-OS(＝O)2OCH3和-SO(＝O)2OCH2CH3。氨磺?；?氨磺?；粊喕撬狨０?；亞磺酰胺)：-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地是氨基取代基，如針對(duì)氨基所定義的。氨磺酰基的實(shí)例包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2以及-S(＝O)NHPh。亞磺酰胺基(胺亞磺?；?；磺酸酰胺；磺酰胺)：-S(＝O)2NR1R2，其中R1和R2獨(dú)立地是氨基取代基，如針對(duì)氨基所定義的。亞磺酰胺基的實(shí)例包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2N(CH2CH3)2以及-S(＝O)2NHPh?；前被?NR1S(＝O)2OH，其中R1是氨基取代基，如針對(duì)氨基所定義的。磺氨基的實(shí)例包括但不限于-NHS(＝O)2OH和-N(CH3)S(＝O)2OH。磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如針對(duì)氨基所定義的，并且R是磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基?；酋０被膶?shí)例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。亞磺酰氨基：-NR1S(＝O)R，其中R1是氨基取代基，如針對(duì)氨基所定義的，并且R是亞磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基。亞磺酰氨基的實(shí)例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。膦基(膦)：-PR2，其中R是膦基取代基，例如，-H、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地-H、C1-7烷基或C5-20芳基。膦基的實(shí)例包括但不限于-PH2、-P(CH3)2、-P(CH2CH3)2、-P(t-Bu)2以及-P(Ph)2。二氧磷基：-P(＝O)2。氧膦基(氧化膦)：-P(＝O)R2，其中R是氧膦基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地C1-7烷基或C5-20芳基。氧膦基的實(shí)例包括但不限于-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(t-Bu)2以及-P(＝O)(Ph)2。膦酸(膦酰基)：-P(＝O)(OH)2。膦酸酯(膦?；?：-P(＝O)(OR)2，其中R是膦酸酯取代基，例如-H、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地-H、C1-7烷基或C5-20芳基。膦酸酯基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-P(＝O)(OCH3)2、-P(＝O)(OCH2CH3)2、-P(＝O)(O-t-Bu)2以及-P(＝O)(OPh)2。磷酸(膦?；趸?：-OP(＝O)(OH)2。磷酸酯(膦?；趸?：-OP(＝O)(OR)2，其中R是膦酸酯取代基，例如-H、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地-H、C1-7烷基或C5-20芳基。磷酸酯基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-OP(＝O)(OCH3)2、-OP(＝O)(OCH2CH3)2、-OP(＝O)(O-t-Bu)2以及-OP(＝O)(OPh)2。亞磷酸：-OP(OH)2。亞磷酸酯：-OP(OR)2，其中R是亞磷酸酯取代基，例如-H、C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地-H、C1-7烷基或C5-20芳基。亞磷酸酯基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-OP(OCH3)2、-OP(OCH2CH3)2、-OP(O-t-Bu)2以及-OP(OPh)2。亞磷酰胺：-OP(OR1)-NR22，其中R1和R2是亞磷酰胺取代基，例如-H、(任選取代的)C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地-H、C1-7烷基或C5-20芳基。亞磷酰胺基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。氨基磷酸酯：-OP(＝O)(OR1)-NR22，其中R1和R2是氨基磷酸酯取代基，例如-H、(任選取代的)C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選地-H、C1-7烷基或C5-20芳基。氨基磷酸酯基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(＝O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。亞烷基C3-12亞烷基：如本文所用的術(shù)語“C3-12亞烷基”涉及通過自具有3至12個(gè)碳原子(除非另外指明)的烴化合物的同一碳原子移除兩個(gè)氫原子或自具有3至12個(gè)碳原子(除非另外指明)的烴化合物的兩個(gè)不同碳原子的各者移除一個(gè)氫原子獲得的雙齒部分，所述烴化合物可為脂族或脂環(huán)族，并且可為飽和、部分不飽和或完全不飽和的。因此，術(shù)語“亞烷基”包括以下論述的亞類亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基等。直鏈的飽和C3-12亞烷基的實(shí)例包括但不限于-(CH2)n-其中n是3至12的整數(shù)，例如-CH2CH2CH2-(丙烯)、-CH2CH2CH2CH2-(丁烯)、-CH2CH2CH2CH2CH2-(戊烯)以及-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-(庚烯)。支鏈的飽和C3-12亞烷基的實(shí)例包括但不限于-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-以及-CH2CH(CH2CH3)CH2-。直鏈的部分不飽和的C3-12亞烷基的實(shí)例(C3-12亞烯基和亞炔基)包括但不限于-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-以及-CH2-C≡C-CH2-。支鏈的部分不飽和的C3-12亞烷基的實(shí)例(C3-12亞烯基和亞炔基)包括但不限于、-C(CH3)＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH(CH3)-以及-C≡C-CH(CH3)-。脂環(huán)族飽和C3-12亞烷基(C3-12亞環(huán)烷基)的實(shí)例包括但不限于亞環(huán)戊基(例如環(huán)戊-1,3-亞基)和亞環(huán)己基(例如環(huán)己-1,4-亞基)。脂環(huán)族部分不飽和C3-12亞烷基(C3-12亞環(huán)烷基)的實(shí)例包括但不限于亞環(huán)戊烯基(例如4-環(huán)戊烯-1,3-亞基)、亞環(huán)己烯基(例如2-環(huán)己烯-1,4-亞基；亞3-環(huán)己烯-1,2-基；2,5-環(huán)己二烯-1,4-亞基)。包括其他形式除非另外指明，否則上文包括這些取代基的熟知的離子、鹽、溶劑合物和受保護(hù)形式。例如，提到羧酸(-COOH)還包括其陰離子(羧酸根)形式(-COO-)、鹽或溶劑合物以及常規(guī)受保護(hù)形式。類似地，提到氨基包括氨基的質(zhì)子化形式(-N+HR1R2)、鹽或溶劑合物(例如，鹽酸鹽)以及氨基的常規(guī)受保護(hù)形式。類似地，提到羥基還包括其陰離子形式(-O-)、鹽或溶劑合物以及常規(guī)受保護(hù)形式。鹽可方便或可期望制備、純化和/或處理活性化合物的對(duì)應(yīng)鹽，例如藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例論述于Berge等,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中。例如，如果化合物為陰離子或具有可為陰離子的官能團(tuán)(例如，-COOH可為-COO-)，那么鹽可用合適的陽離子形成。合適的無機(jī)陽離子的實(shí)例包括但不限于堿金屬離子，諸如Na+和K+；堿土金屬陽離子，諸如Ca2+和Mg2+；及其他陽離子，諸如Al+3。合適的有機(jī)陽離子的實(shí)例包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合適的取代的銨離子的實(shí)例是衍生自以下的那些：乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨基丁三醇以及氨基酸，諸如賴氨酸和精氨酸。常見季胺離子的實(shí)例為N(CH3)4+。如果化合物為陽離子或具有可為陽離子的官能團(tuán)(例如，-NH2可為-NH3+)，那么鹽可用合適的陰離子形成。適合的無機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于衍生自以下無機(jī)酸的那些：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸以及亞磷酸。適合的有機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于衍生自以下有機(jī)酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸(glucheptonic)、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、草酰乙酸、羥基萘羧酸、羥乙基磺酸(isethionic)、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、粘液酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(pamoic)、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對(duì)氨基苯磺酸(sulfanilic)、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸以及戊酸。合適的聚合有機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于衍生自以下聚合酸的那些：鞣酸、羧甲基纖維素。溶劑合物可方便或可期望制備、純化和/或處理活性化合物的對(duì)應(yīng)溶劑合物。本文在常規(guī)意義上使用的術(shù)語“溶劑合物”是指溶質(zhì)(例如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物。如果溶劑為水，那么溶劑合物可合宜地指水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。本發(fā)明包括這樣的化合物，其中溶劑添加在PBD部分的亞胺鍵上，其在下面示出，其中溶劑是水或醇(RAOH，其中RA是C1-4烷基)：這些形式可以被稱為PBD的甲醇胺和甲醇胺醚形式(如以上在對(duì)于R10的節(jié)段中所描述的)。這些平衡(equilibria)的平衡(balance)取決于其中發(fā)現(xiàn)化合物的條件以及部分本身的本質(zhì)?？梢砸怨腆w形式來分離這些特定化合物，例如通過冷凍干燥。異構(gòu)體本發(fā)明的某些化合物可以一種或多種特定的幾何、光學(xué)、對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)、差向異構(gòu)、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)(atropic)、立體異構(gòu)、互變異構(gòu)、構(gòu)象或端基異構(gòu)形式存在，包括但不限于順式和反式；E-形式和Z-形式；c-形式、t-形式和r-形式；內(nèi)向形式和外向形式；R-形式、S-形式和內(nèi)消旋形式；D-形式和L-形式；d-形式和l-形式；(+)形式和(-)形式；酮基形式、烯醇形式和烯醇化物形式；順式形式和反式形式；向斜形式和背斜形式；α-形式和β-形式；軸向形式和平伏形式；船式、椅式、扭轉(zhuǎn)式、信封式和半椅式以及其組合，在下文中總稱為“異構(gòu)體”(“異構(gòu)體形式”)。術(shù)語“手性”是指具有不能與其鏡像配偶體重疊特性的分子，而術(shù)語“非手性”是指可與其鏡像配偶體重疊的分子。術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)組成，但關(guān)于原子或基團(tuán)在空間中的排列不同的化合物。“非對(duì)映異構(gòu)體”是指具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心且分子不為彼此的鏡像的立體異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同物理性質(zhì)，例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)及反應(yīng)性。非對(duì)映異構(gòu)體的混合物可在諸如電泳及色譜的高分辨率分析程序下分離?！皩?duì)映異構(gòu)體”是指化合物的彼此為不可重疊鏡像的兩種立體異構(gòu)體。本文中使用的立體化學(xué)定義和慣例通常遵循S.P.Parker編McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；和Eliel,E.和Wilen,S.,“StereochemistryofOrganicCompounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。本發(fā)明化合物可以含有不對(duì)稱或手性的中心，且因此以不同的立體異構(gòu)體形式存在。意欲本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體以及其混合物(諸如外消旋混合物)，均構(gòu)成本發(fā)明的部分。許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即其能夠使平面偏振光的平面旋轉(zhuǎn)。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，前綴D和L或R和S用于表示分子圍繞其手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)用于指示平面偏振光通過化合物來旋轉(zhuǎn)的標(biāo)志，其中(-)或l意指化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物為右旋的。對(duì)于給定化學(xué)結(jié)構(gòu)，這些立體異構(gòu)體為相同的，其為彼此的鏡像除外。特定立體異構(gòu)體還可稱為對(duì)映異構(gòu)體，且這類異構(gòu)體的混合物常稱為對(duì)映異構(gòu)混合物。對(duì)映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學(xué)反應(yīng)或過程中不存在立體選擇性或立體特異性時(shí)出現(xiàn)。術(shù)語“外消旋混合物”及“外消旋物”是指兩種對(duì)映異構(gòu)物質(zhì)的缺乏光學(xué)活性的等摩爾混合物。應(yīng)注意到，除如下文對(duì)于互變異構(gòu)形式所論述之外，特別排除如本文所用的術(shù)語“異構(gòu)體”之外的為結(jié)構(gòu)(或構(gòu)成)異構(gòu)體(即，在原子之間的連接不同，而不是僅僅原子的空間位置不同的異構(gòu)體)。例如，提到甲氧基-OCH3不解釋為提到其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體羥甲基-CH2OH。類似地，提到鄰-氯苯基不解釋為提到其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間-氯苯基。然而，提到一類結(jié)構(gòu)很可能包括在所述種類內(nèi)的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰-甲氧基苯基、間-甲氧基苯基和對(duì)-甲氧基苯基)。以上排除不涉及互變異構(gòu)體形式，例如酮基形式、烯醇形式和烯醇化物形式，例如像在以下互變異構(gòu)體對(duì)中：酮/烯醇(以下說明)、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮基和硝基/異硝基。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指可經(jīng)由低能量屏障來互相轉(zhuǎn)化的不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。舉例來說，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子移變互變異構(gòu)體)包括經(jīng)由質(zhì)子遷移的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。原子價(jià)互變異構(gòu)體包括通過使一些鍵合電子重組來互相轉(zhuǎn)化。注意，確切地包括在術(shù)語“異構(gòu)體”中的是具有一個(gè)或多個(gè)同位素取代的化合物。例如，H可處于任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可處于任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可處于任何同位素形式，包括16O和18O等?？梢员徊⑷氡景l(fā)明的化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟以及氯的同位素，諸如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl以及125I。本發(fā)明的各種同位素標(biāo)記的化合物，例如那些其中并入放射性同位素諸如3H、13C和14C的化合物。這樣的同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究、檢測(cè)或成像技術(shù)，諸如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)，包括藥物或底物組織分布測(cè)定法，或用于患者的放射性治療。本發(fā)明的氘標(biāo)記或取代的治療性化合物可以具有與分布、代謝、和排泄(ADME)相關(guān)的改善的DMPK(藥物代謝和藥物動(dòng)力學(xué))特性。用較重同位素諸如氘進(jìn)行的取代可提供由較大代謝穩(wěn)定性帶來的某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量要求減少。18F標(biāo)記化合物可用于PET或SPECT研究。通?？梢酝ㄟ^進(jìn)行在以下描述的方案中或在實(shí)施例中以及在制備中公開的程序，通過用易于獲得的同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑來制備本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物及其前藥。另外，用更重的同位素，具體地氘(即，2H或D)進(jìn)行的取代可提供由較高代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療性優(yōu)點(diǎn)，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低或治療指數(shù)的改善。應(yīng)理解的是，在此上下文中氘被視為取代基?？梢酝ㄟ^同位素富集系數(shù)來定義這種較重同位素(尤其是氘)的濃度。在本發(fā)明的化合物中，未特別指定為特定同位素的任何原子旨在表示那個(gè)原子的任何穩(wěn)定的同位素。除非另外指明，否則提到具體化合物包括所有所述異構(gòu)體形式，包括(全部或部分)其外消旋混合物和其他混合物。用于制備(例如不對(duì)稱合成)和分離(例如，分級(jí)結(jié)晶和色譜手段)所述異構(gòu)體形式的方法為本領(lǐng)域中已知的或通過以已知的方式調(diào)整本文所教導(dǎo)的方法或已知的方法而容易獲得。生物活性體外細(xì)胞增殖測(cè)定通常，通過以下步驟來測(cè)量抗體-藥物綴合物(ADC)的細(xì)胞毒性或細(xì)胞抑制活性：在細(xì)胞培養(yǎng)基中，將具有受體蛋白(例如HER2)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞暴露于ADC的抗體；培養(yǎng)細(xì)胞約6小時(shí)至約5天；并且測(cè)量細(xì)胞生存力?；诩?xì)胞的體外測(cè)定用來測(cè)量本發(fā)明的ADC的生存力(增殖)、細(xì)胞毒性以及對(duì)細(xì)胞凋亡(半胱天冬酶活性)的誘導(dǎo)?？梢酝ㄟ^細(xì)胞增殖測(cè)定來測(cè)量抗體-藥物綴合物的體外效力。熒光細(xì)胞生存力測(cè)定是可商購獲得的(PromegaCorp.,Madison,WI)，基于鞘翅目(Coleoptera)熒光素酶的重組表達(dá)的均相測(cè)定方法(美國專利號(hào)5583024；5674713和5700670)?；诖嬖诘腁TP(代謝活性細(xì)胞的指標(biāo))的定量，這種細(xì)胞增殖測(cè)定確定培養(yǎng)物中的活細(xì)胞的數(shù)目(Crouch等(1993)J.Immunol.Meth.160:81-88；US6602677)。以96孔格式進(jìn)行測(cè)定，從而使它適合于自動(dòng)化高通量篩選(HTS)(Cree等(1995)AntiCancerDrugs6:398-404)。均相測(cè)定程序涉及將單試劑(試劑)直接添加到在補(bǔ)充血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的細(xì)胞。不需要細(xì)胞洗滌、除去培養(yǎng)基和多次移液步驟。在加入試劑并混合之后的10分鐘內(nèi)，系統(tǒng)在384孔格式中檢測(cè)到少至15個(gè)細(xì)胞/孔?？梢杂肁DC來連續(xù)處理細(xì)胞，或可以處理它們，然后從ADC分離。通常，簡(jiǎn)短處理(即3小時(shí))的細(xì)胞顯示出與連續(xù)處理的細(xì)胞相同的效力效應(yīng)。均相的“添加-混合-測(cè)量”格式導(dǎo)致細(xì)胞裂解和成比例于ATP的存在量的發(fā)光信號(hào)的產(chǎn)生。ATP的量正比于在培養(yǎng)物中存在的細(xì)胞的數(shù)目。測(cè)定產(chǎn)生“輝光型(glow-type)”發(fā)光信號(hào)，所述發(fā)光信號(hào)由熒光素酶反應(yīng)所產(chǎn)生，其具有通常大于5小時(shí)的半衰期，這取決于使用的細(xì)胞類型和培養(yǎng)基。以相對(duì)發(fā)光單位(RLU)來反映活細(xì)胞。通過重組螢火蟲熒光素酶來氧化地脫羧底物甲蟲熒光素(BeetleLuciferin)，同時(shí)具有ATP到AMP的伴隨轉(zhuǎn)化和光子的產(chǎn)生。還可以通過細(xì)胞毒性測(cè)定來測(cè)量抗體-藥物綴合物的體外效力。用PBS洗滌培養(yǎng)的貼壁細(xì)胞(adherentcell)，用胰蛋白酶脫離、稀釋在包含10％FCS的完全培養(yǎng)基中、離心、再懸浮在新鮮培養(yǎng)基中并用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。直接計(jì)數(shù)懸浮培養(yǎng)物。適用于計(jì)數(shù)的單分散細(xì)胞懸浮液可需要通過反復(fù)抽吸來攪拌懸浮液以打散細(xì)胞團(tuán)塊。將細(xì)胞懸浮液稀釋至所需接種密度并分配(100μl/孔)到黑色96孔板中。溫育貼壁細(xì)胞系的板過夜以允許貼壁(adherence)。在接種的當(dāng)天可以使用懸浮細(xì)胞培養(yǎng)物。在適當(dāng)?shù)募?xì)胞培養(yǎng)基中制備ADC(20μg/ml)的儲(chǔ)備溶液(1ml)。通過連續(xù)轉(zhuǎn)移100μl至900μl的細(xì)胞培養(yǎng)基，在15ml離心管中進(jìn)行儲(chǔ)備ADC的10倍系列稀釋。在先前平板接種有細(xì)胞懸浮液(100μl)的96孔黑色板中對(duì)每個(gè)ADC稀釋液(100μl)分配四個(gè)重復(fù)孔，從而產(chǎn)生200μl的最終體積。對(duì)照孔接收細(xì)胞培養(yǎng)基(100μl)。如果細(xì)胞系的倍增時(shí)間大于30小時(shí)，則ADC溫育持續(xù)5天，否則進(jìn)行四天培育。在溫育期結(jié)束時(shí)，用Alamar藍(lán)測(cè)定來評(píng)估細(xì)胞生存力。將AlamarBlue(Invitrogen)分配于整板上(20μl/孔)并溫育4小時(shí)。在Varioskan閃光板讀取器上測(cè)量激發(fā)570nm、發(fā)射585nm下的Alamar藍(lán)熒光。由ADC處理孔中的平均熒光(相比于對(duì)照孔中的平均熒光)計(jì)算細(xì)胞存活百分比。體內(nèi)功效可以通過在小鼠中的腫瘤異種移植研究來測(cè)量本發(fā)明的抗體-藥物綴合物(ADC)的體內(nèi)功效。例如，可以通過高表達(dá)HER2轉(zhuǎn)基因外植體小鼠模型來測(cè)量本發(fā)明的抗-HER2ADC的體內(nèi)功效。同種異體移植物增殖自Fo5mmtv轉(zhuǎn)基因小鼠，所述轉(zhuǎn)基因小鼠并不響應(yīng)于或較差地響應(yīng)于治療。用ADC，在一定的劑量水平(mg/kg)和PBD藥物暴露(μg/m2)下；以及安慰劑緩沖對(duì)照(媒介物)治療受試者一次；并且監(jiān)測(cè)兩周或更長(zhǎng)時(shí)間，以測(cè)量至腫瘤倍增、對(duì)數(shù)細(xì)胞殺死和腫瘤收縮的時(shí)間。用途本發(fā)明的綴合物可以用來在目標(biāo)位置提供PBD綴合物。目標(biāo)位置優(yōu)選是增殖細(xì)胞群體?？贵w是針對(duì)存在于增殖細(xì)胞群體上的抗原的抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，相比于在增殖細(xì)胞群體例如腫瘤細(xì)胞群體中存在的抗原量，在非增殖細(xì)胞群體中，抗原是不存在的或以降低的水平存在。目標(biāo)位置可以是在體外、體內(nèi)或離體。本發(fā)明的抗體-藥物綴合物(ADC)化合物包括具有抗癌活性的效用的那些化合物。具體地，化合物包括這樣的抗體，所述抗體綴合至，即通過接頭共價(jià)連接至PBD藥物部分。在目標(biāo)位置處，接頭可以被切割。本發(fā)明的抗體-藥物綴合物(ADC化合物可具有細(xì)胞毒性效應(yīng)，伴隨接頭的切割以釋放PBD藥物部分。本發(fā)明的抗體-藥物綴合物(ADC)向腫瘤組織選擇性地遞送細(xì)胞毒性劑，借此可以實(shí)現(xiàn)更大的選擇性，即更低有效劑量。因此，在一方面，本發(fā)明提供了如本文描述的在治療中使用的綴合物化合物。在另外的方面，還提供了如本文描述的用于治療增生性疾病的綴合物化合物。本發(fā)明的第二方面提供了綴合物化合物在制造用于治療增生性疾病的藥物中的用途。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠容易地確定候選綴合物是否治療任何特定細(xì)胞類型的增殖性病狀。例如，可以方便地用來評(píng)估由特定化合物提供的活性的測(cè)定描述于以下實(shí)施例中。術(shù)語“增殖性疾病”涉及過度或異常細(xì)胞的不需要的或不受控制的細(xì)胞增殖，所述細(xì)胞增殖不是所期望的，諸如腫瘤或增生性生長(zhǎng)(無論是在體外或體內(nèi))。增殖性病癥的實(shí)例包括但不限于良性、惡化前，以及惡性細(xì)胞增殖，包括但不限于贅生物和腫瘤(例如組織細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、骨瘤)、癌癥(例如肺癌、小細(xì)胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)、白血病、銀屑癬、骨疾病、纖維增生性疾病(例如結(jié)締組織的纖維增生性疾病)以及動(dòng)脈粥樣硬化。特別受關(guān)注的癌癥包括但不限于白血病和卵巢癌?？芍委熑魏晤愋偷募?xì)胞，包括但不限于肺、胃腸道(包括例如，腸、結(jié)腸)、乳房(乳腺)、卵巢、前列腺、肝臟(肝)、腎臟(腎)、膀胱、胰腺、大腦和皮膚。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療是針對(duì)胰腺癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療是針對(duì)在細(xì)胞的表面上具有ανβ6整聯(lián)蛋白的腫瘤。預(yù)期本發(fā)明的抗體-藥物綴合物(ADC)可用于治療各種疾病或病癥，例如特征為腫瘤抗原過度表達(dá)的疾病或病癥。示例性病狀或過度增生性病癥包括良性或惡性腫瘤、白血病、血液病以及淋巴惡性腫瘤。其他病狀或過度增生性病癥包括神經(jīng)元病癥、神經(jīng)膠質(zhì)病癥、星形細(xì)胞病癥、下丘腦病癥、腺病癥、巨噬細(xì)胞病癥、上皮病癥、間質(zhì)病癥、囊胚腔病癥、炎癥性病癥、血管生成和免疫病癥(包括自身免疫性病癥)。通常，待治療的疾病或病癥是過度增殖性疾病，諸如癌癥。本文待治療的癌癥的實(shí)例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚細(xì)胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴惡性腫瘤。此類癌癥的更特定實(shí)例包括鱗狀細(xì)胞癌(例如上皮鱗狀細(xì)胞癌)，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、肺腺癌和肺鱗狀細(xì)胞癌)，腹膜癌，肝細(xì)胞癌，胃癌(包括胃腸癌)、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，子宮頸癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝細(xì)胞瘤，乳腺癌，結(jié)腸癌，直腸癌，結(jié)腸直腸癌，子宮內(nèi)膜或子宮癌，唾液腺癌，腎癌，前列腺癌，外陰癌，甲狀腺癌，肝癌，肛門癌，陰莖癌以及頭頸癌。ADC化合物可用于治療的自身免疫病包括風(fēng)濕性病癥(例如像，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征、硬皮病、狼瘡諸如SLE和狼瘡腎炎、多肌炎/皮肌炎、冷球蛋白血癥、抗磷脂抗體綜合征以及銀屑病關(guān)節(jié)炎)、骨關(guān)節(jié)炎、自身免疫性胃腸和肝臟病癥(例如像，炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)、自身免疫性胃炎和惡性貧血、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎和乳糜瀉)、血管炎(例如像，ANCA相關(guān)血管炎、包括丘-斯血管炎、韋格納肉芽腫病和多動(dòng)脈炎、自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)病癥(例如像，多發(fā)性硬化、視性眼陣攣-肌陣攣綜合征、重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎、帕金森病、阿爾茨海默病以及自身免疫性多發(fā)性神經(jīng)病)、腎臟病癥(例如像，腎小球腎炎、古德帕斯丘綜合征和貝格爾氏病)、自身免疫性皮膚病癥(例如像，銀屑癬、蕁麻疹(urticaria)、蕁麻疹(hives)、尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡以及皮膚紅斑狼瘡)、血液系統(tǒng)病癥(例如像，血小板減少性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜、輸血后紫癜和自身免疫性溶血性貧血)、動(dòng)脈粥樣硬化、葡萄膜炎、自身免疫性聽覺疾病(例如像，內(nèi)耳疾病和聽力消失)、白塞病(Behcet’sdisease)、雷諾綜合癥、器官移植和自身免疫性內(nèi)分泌病癥(例如像，糖尿病相關(guān)自身免疫病諸如胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、艾迪生病和自身免疫性甲狀腺病(例如格雷夫斯病和甲狀腺炎))。更優(yōu)選的所述疾病包括，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、ANCA相關(guān)血管炎、狼瘡、多發(fā)性硬化、干燥綜合征、格雷夫斯病、IDDM、惡性貧血、甲狀腺炎和腎小球腎炎。治療方法本發(fā)明的綴合物可以用于治療方法中。還提供了一種治療方法，其包括將治療有效量的本發(fā)明的綴合物化合物施用至需要治療的受試者。術(shù)語“治療有效量”是足以對(duì)患者顯示益處的量。這樣的益處可以是至少改善至少一種癥狀。施用的實(shí)際量以及施用的速率和時(shí)程將取決于待治療對(duì)象的性質(zhì)和嚴(yán)重性。治療處方例如對(duì)劑量的決定是在全科醫(yī)生和其他醫(yī)生的責(zé)任范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)地施用或與其他治療同時(shí)或相繼地組合施用，取決于待治療的病狀。治療和療法的實(shí)例包括但不限于化學(xué)療法(施用活性劑，包括例如藥物，諸如化療劑)；手術(shù)；以及放射療法。不考慮作用機(jī)理，“化學(xué)治療劑”是適用于治療癌癥的化合物。化學(xué)治療劑的類別包括但不限于：烷化劑、抗代謝物、紡錘體毒物植物生物堿、細(xì)胞毒素/抗腫瘤抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗體、光敏劑以及激酶抑制劑?；瘜W(xué)治療劑包括在“靶治療”和常規(guī)化學(xué)療法中使用的化合物。化學(xué)治療劑的實(shí)例包括：厄洛替尼(Genentech/OSIPharm.)、多西他賽(Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS號(hào)51-21-8)、吉西他濱(Lilly)、PD-0325901(CAS號(hào)391210-10-9，Pfizer)、順鉑(順式二胺，二氯鉑(II)，CAS號(hào)15663-27-1)、卡鉑(CAS號(hào)41575-94-4)、紫杉醇(Bristol-MyersSquibbOncology,Princeton,N.J.)、曲妥單抗(Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS號(hào)85622-93-1，ScheringPlough)、他莫昔芬((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N、N-二甲基乙胺，)和多柔比星Akti-1/2、HPPD以及雷帕霉素?；瘜W(xué)治療劑的更多實(shí)例包括：奧沙利鉑(Sanofi)、硼替佐米(MillenniumPharm.)、索坦(SU11248，Pfizer)、來曲唑(Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(Novartis)、XL-518(Mek抑制劑，Exelixis,WO2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制劑，AZD6244，ArrayBioPharma，AstraZeneca)、SF-1126(PI3K抑制劑,SemaforePharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制劑，Novartis)、XL-147(PI3K抑制劑，Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟維司群(AstraZeneca)、甲酰四氫葉酸(亞葉酸)、雷帕霉素(西羅莫司，Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016，GlaxoSmithKline)、洛那法尼(SARASARTM，SCH66336，ScheringPlough)、索拉非尼(BAY43-9006，BayerLabs)、吉非替尼(AstraZeneca)、伊立替康(CPT-11，Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRATM，Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(無聚氧乙烯蓖麻油)、紫杉醇的白蛋白工程化納米顆粒制劑(AmericanPharmaceuticalPartners，Schaumberg，Il)、凡德他尼(rINN、ZD6474，AstraZeneca)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)、AG1478、AG1571(SU5271；Sugen)、西羅莫司(Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、canfosfamide(Telik)、噻替哌和環(huán)磷酰胺烷基磺酸酯諸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；吖丙啶諸如苯佐替派、卡波醌、美妥替派(meturedopa)和烏瑞替派(uredopa)；乙烯亞胺和甲基密胺，包括六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和三羥甲密胺；多聚乙酰(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹堿(包括合成類似物托泊替康)；苔蘚抑素；凱利他汀(callystatin)；CC-1065(包括它的阿多來新、卡折來新和比折來新合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin)(尤其是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成類似物，KW-2189和CB1-TM1)；軟珊瑚醇；潘卡他汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素；氮芥諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲諸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司??；抗生素諸如烯二炔抗生素(例如卡里奇霉素、卡里奇霉素γ1I、卡里奇霉素ωI1(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；達(dá)內(nèi)霉素(dynemicin)、達(dá)內(nèi)霉素A；二膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素發(fā)色團(tuán)和相關(guān)色素蛋白烯二炔抗生素生色團(tuán))、阿克拉霉素、放線菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮絲氨酸、博萊霉素、放線菌素C、卡拉比星(carabicin)、洋紅霉素、嗜癌菌素、色霉素(chromomycinis)、放線菌素D、柔紅霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星和脫氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊達(dá)比星、奈莫柔比星、馬西羅霉素、絲裂霉素諸如絲裂霉素C、霉酚酸、諾加霉素、橄欖霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三鐵阿霉素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈脲霉素、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、凈司他丁、佐柔比星；抗代謝物諸如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物諸如二甲葉酸、氨甲蝶呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物諸如氟達(dá)拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物諸如環(huán)胞苷、阿扎胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、脫氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷；雄激素諸如卡普睪酮、屈他雄酮丙酸鹽(dromostanolonepropionate)、環(huán)硫雄醇、美雄烷、睪內(nèi)酯；抗腎上腺劑諸如氨魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補(bǔ)充劑諸如弗羅林酸(frolinicacid)；醋葡醛內(nèi)酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群；依達(dá)曲沙；地佛法明(defofamine)；地美可辛；地吖醌；依洛尼塞(elfornithine)；依利醋銨；埃博霉素；依托格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；洛尼代寧(lonidainine)；美登木素諸如美登素和安絲菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫匹丹莫(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；甲基芐肼；多糖復(fù)合物(JHSNaturalProducts,Eugene,OR)；雷佐生；根霉素；西佐喃；鍺螺胺；細(xì)交鏈孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亞胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；單端孢霉素(尤其是T-2毒素、維拉庫林A(verracurinA)、桿孢菌素A和蛇形菌素)；烏拉坦；長(zhǎng)春地辛；達(dá)卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛(wèi)矛醇；哌泊溴烷；格塞圖辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；環(huán)磷酰胺；噻替哌；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；氨甲蝶呤；鉑類似物諸如順鉑和卡鉑；長(zhǎng)春花堿；依托泊苷(VP-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春瑞濱諾消靈(novantrone)；替尼泊苷；依達(dá)曲沙；柔紅霉素；氨基蝶呤；卡培他濱(Roche)；伊班膦酸鹽；CPT-11；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑RFS2000；二氟甲基鳥氨酸(DMFO)；類視色素諸如維甲酸；以及任何前述項(xiàng)的藥學(xué)上可接受的鹽、酸和衍生物。在“化學(xué)治療劑”的定義中還包括：(i)抗激素劑，其用來調(diào)節(jié)或抑制對(duì)腫瘤的激素作用諸如抗雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，包括，例如，他莫昔芬(包括枸櫞酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮和(枸櫞酸托瑞米芬)；(ii)芳香酶抑制劑，其抑制酶芳香酶(所述芳香酶調(diào)節(jié)腎上腺中雌激素的產(chǎn)生)，例如像4(5)-咪唑、氨魯米特、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦；Pfizer)、福美坦、法倔唑、(伏氯唑)、(來曲唑；Novartis)和(阿納托唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他濱(1,3-二氧戊環(huán)核苷酸胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑諸如MEK抑制劑(WO2007/044515)；(v)脂質(zhì)激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，尤其是抑制涉及異常細(xì)胞增殖的信號(hào)通路中的基因表達(dá)的那些反義寡核苷酸，例如，PKC-α、Raf和H-Ras，諸如奧利默森(Genta公司)；(vii)核糖酶諸如VEGF表達(dá)抑制劑(例如，)和HER2表達(dá)抑制劑；(viii)疫苗諸如基因治療疫苗，例如和rIL-2；拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑諸如rmRH；(ix)抗血管生成劑諸如貝伐珠單抗(Genentech)；以及任何前述項(xiàng)的藥學(xué)上可接受的鹽、酸和衍生物。在“化學(xué)治療劑”的定義中也包括治療性抗體，諸如阿侖珠單抗(Campath)、貝伐珠單抗(Genentech)；西妥昔單抗(Imclone)；帕尼單抗(Amgen)、利妥昔單抗(Genentech/BiogenIdec)、帕妥珠單抗(OMNITARGTM，2C4，Genentech)、曲妥珠單抗(Genentech)、托西莫單抗(Bexxar，Corixia)和抗體藥物綴合物，吉妥珠單抗奧唑米星(Wyeth)。與本發(fā)明的綴合物組合的具有作為化學(xué)治療劑的治療潛力的人源化單克隆抗體包括：阿侖珠單抗、阿泊珠單抗、阿塞珠單抗、那他珠單抗、巴品珠單抗、貝伐珠單抗、莫比伐單抗、莫坎妥珠單抗、西利珠單抗、賽妥珠單抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、達(dá)利珠單抗、依庫珠單抗、依法珠單抗、依帕珠單抗、厄利珠單抗、非維珠單抗、芳妥珠單抗、吉妥珠單抗奧唑米星、奧英妥珠單抗、伊匹單抗、拉貝珠單抗、林妥珠單抗、馬妥珠單抗、美泊利單抗、莫維珠單抗、motovizumab、那他珠單抗、尼妥珠單抗、nolovizumab、numavizumab、奧瑞珠單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕考珠單抗、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠單抗、培克珠單抗、ralivizumab、雷珠單抗、reslivizumab、瑞利珠單抗、resyvizumab、羅維珠單抗、盧利珠單抗、西羅珠單抗、西利珠單抗、索土珠單抗、替他珠單抗、他度珠單抗、他利珠單抗、特非珠單抗、托珠單抗、托利珠單抗、曲妥珠單抗、西莫白介素單抗、tucusituzumab、umavizumab、烏珠單抗和維西珠單抗。根據(jù)本發(fā)明并且根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物，除活性成分(即綴合物化合物)之外，還可以包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、緩沖劑、穩(wěn)定劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的其他材料。這樣的材料應(yīng)是無毒的并且不應(yīng)干擾活性成分的功效。載體或其他材料的確切性質(zhì)將取決于施用途徑，所述施用途徑可以是口服、或通過注射，例如皮膚、皮下、或靜脈內(nèi)注射。用于口服施用的藥物組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑或液體形式。片劑可以包含固體載體或佐劑。液體藥物組合物通常包含液體載體諸如水、石油、動(dòng)物油或植物油、礦物油或合成油。可以包括生理鹽水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二醇類諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。膠囊劑可以包含固體載體如明膠。對(duì)于靜脈內(nèi)、皮膚或皮下注射、或在痛苦部位處的注射，活性成分將具有腸胃外可接受的水性溶液的形式，所述水性溶液是無熱原的并具有適宜的pH、等滲性和穩(wěn)定性。本領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù)人員使用例如等滲媒介物諸如氯化鈉注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液完全能夠制備合適的溶液。根據(jù)需要，可以包含防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧化劑和/或其他添加劑。制劑雖然可以單獨(dú)地使用(例如，施用)綴合物化合物，但通常優(yōu)選的是，它呈現(xiàn)為組合物或制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是藥物組合物(例如，制劑(formulation)、制劑(preparation)、藥劑)，其包含如本文所描述的綴合物化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是藥物組合物，其包含如本文所描述的至少一種綴合物化合物和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的一種或多種其他藥學(xué)上可接受的成分，所述藥學(xué)上可接受的成分包括但不限于藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、表面活性劑(例如，潤(rùn)濕劑)、掩蔽劑、著色劑、增香劑以及甜味劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包含其他活性劑，例如，其他治療劑或預(yù)防劑。在標(biāo)準(zhǔn)的制藥教科書中可以找到合適的載體、稀釋劑、賦形劑等。參見，例如,HandbookofPharmaceuticalAdditives，第2版(M.Ash和I.Ash編),2001(SynapseInformationResources,Inc.,Endicott,NewYork,USA)、Remington'sPharmaceuticalSciences，第20版，Lippincott,Williams&Wilkins出版,2000；以及HandbookofPharmaceuticalExcipients，第2版，1994。發(fā)明的另一個(gè)方面涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括將如本文中所定義的至少一種[11C]放射性標(biāo)記綴合物或綴合物樣化合物與本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的一種或多種其他藥學(xué)上可接受的成分例如載體、稀釋劑、賦形劑等混合。如果配制成離散的單位(例如，片劑等)，則每個(gè)單位含有預(yù)定量(劑量)的活性化合物。如本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”涉及在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與所考慮的受試者(例如，人)的組織接觸地使用而沒有過量毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥、與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的化合物、成分、材料、組合物、劑型等。每種載體、稀釋劑、賦形劑等在與制劑的其他成分相容的含義上也必須為“可接受的”。制劑可通過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的任何方法來制備。所述方法包括使活性化合物與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體結(jié)合的步驟。一般來講，通過以下方式來制備制劑：使活性化合物與載體(例如，液體載體、細(xì)分固體載體等)均勻且緊密地締合在一起，并且然后將產(chǎn)品成形(如果需要的話)?？梢灾苽溆糜谔峁┛焖倩蚓徛尫?；立即、延遲、定時(shí)或持續(xù)釋放；或其組合的制劑。適用于胃腸外施用(例如，通過注射)的制劑包括水性或非水性的、等滲的、無熱原的、無菌液體(例如，溶液、懸浮液)，其中溶解、懸浮或以其他方式(例如，在脂質(zhì)體或其他微顆粒中)提供活性成分。這樣的液體可以另外包含其他藥學(xué)上可接受的成分，諸如抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑、懸浮劑、增稠劑以及溶質(zhì)，所述藥學(xué)上可接受的成分使制劑與預(yù)期接受者的血液(或其他相關(guān)體液)等滲。賦形劑的實(shí)例包括，例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于在所述制劑中使用的合適的等滲載體的實(shí)例包括氯化鈉注射液、林格氏溶液或乳酸化林格氏注射液。通常，在液體中活性成分的濃度是約1ng/ml至約10μg/ml，例如約10ng/ml至約1μg/ml。制劑可存在于單位劑量或多劑量密封容器中，例如，安瓿和小瓶，并且可存儲(chǔ)于冷凍干燥(凍干)條件下，只需要在使用前即時(shí)添加無菌液體載體，例如注射用水。臨時(shí)注射溶液和懸浮液可由無菌粉末、顆粒和片劑制備。劑量本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，綴合物化合物和包含綴合物化合物的組合物的適當(dāng)劑量可在各個(gè)患者之間不同。確定最優(yōu)劑量一般將涉及在治療益處的水平和任何風(fēng)險(xiǎn)或有害副作用之間進(jìn)行平衡。所選劑量水平將取決于各種因素，包括但不限于具體化合物的活性、施用途徑、施用時(shí)間、化合物的排泄速率、治療持續(xù)時(shí)間、組合使用的其他藥物、化合物和/或材料，病狀的嚴(yán)重性以及患者的種類、性別、年齡、體重、病狀、一般健康狀況和以前病史?；衔锏牧亢褪┯猛緩綄⒆罱K由醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)生酌定，但是總體上將劑量選擇成在作用部位獲得局部濃度，其實(shí)現(xiàn)所需效果而不導(dǎo)致大致上有害或有毒的副作用。施用可在整個(gè)治療過程中以一次劑量、連續(xù)或間歇地(例如在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔下，以分劑量)實(shí)現(xiàn)。確定最有效施用方式和劑量的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知并且將隨著用于治療的制劑、治療目的、所治療的靶細(xì)胞和所治療的受試者而變化。單次或多次施用可根據(jù)由治療醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)生選擇的劑量水平和模式來執(zhí)行。一般來講，活性化合物的合適劑量在約100ng至約25mg(更通常地為約1μg至約10mg)/千克受試者體重/天。當(dāng)活性化合物為鹽、酯、酰胺、前藥等時(shí)，施用量基于母體化合物來計(jì)算，因此待使用的實(shí)際重量成比例增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)以下劑量方案將活性化合物施用至人類患者：約100mg，每日3次。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)以下劑量方案將活性化合物施用至人類患者：約150mg，每日2次。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)以下劑量方案將活性化合物施用至人類患者：約200mg，每日2次。然而，在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)以下劑量方案將綴合物化合物施用至人類患者：約50或約75mg，每日3次或4次。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)以下劑量方案將綴合物化合物施用至人類患者：約100或約125mg，每日2次。上文描述的劑量可以適用于綴合物(包括PBD部分和與抗體的接頭)或適用于有效量的提供的PBD化合物，例如在接頭的切割以后可釋放的化合物的量。為預(yù)防或治療疾病，本發(fā)明的ADC的適當(dāng)劑量將取決于如上文定義的待治療疾病的類型、疾病的嚴(yán)重性和病程、分子是出于預(yù)防還是治療的目的施用、先前療法、患者的病史和對(duì)抗體的反應(yīng)，以及主治醫(yī)師的判斷。分子適合一次或經(jīng)由一系列治療對(duì)患者施用。取決于疾病的類型及嚴(yán)重性，約1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-20mg/kg)的分子可為用于向患者施用的初始候選劑量，無論例如通過一或多次分開施用或通過連續(xù)輸注。取決于以上提及的因素，典型的每日劑量可能在約1μg/kg至100mg/kg或更高的范圍內(nèi)。待施用至患者的ADC的示例性劑量在約0.1mg/kg至約10mg/kg患者體重的范圍內(nèi)。對(duì)于歷經(jīng)若干天或更長(zhǎng)時(shí)間的重復(fù)施用，取決于病狀，治療持續(xù)直到出現(xiàn)所需疾病癥狀抑制。示例性劑量方案包括施用約4mg/kg的初始負(fù)載劑量，接著每周、每?jī)芍?、或每三周施用另外劑量的ADC的療程。其他施用方案可能適用。此療法的進(jìn)展易于通過常規(guī)技術(shù)及測(cè)定進(jìn)行監(jiān)測(cè)。治療如本文在治療病狀的上下文中所用的術(shù)語“治療”一般涉及治療和療法，不論人還是動(dòng)物(例如在獸醫(yī)應(yīng)用中)，其中獲得一些所需的治療效果，例如，抑制病狀的進(jìn)展，并且包括降低進(jìn)展速率、終止進(jìn)展速率、消退病狀、改善病狀和治愈病狀。還包括作為預(yù)防性措施的治療(即預(yù)防、防止)。如本文所用的術(shù)語“治療有效量”涉及當(dāng)根據(jù)需要的治療方案施用時(shí)，有效產(chǎn)生與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相匹配的一些所需治療效果的活性化合物，或包含活性化合物的材料、組合物或劑型的量。相似地，如本文所用的術(shù)語“預(yù)防性地有效量”涉及當(dāng)根據(jù)需要的治療方案施用時(shí)，有效產(chǎn)生與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相匹配的一些所需預(yù)防效果的活性化合物，或包含活性化合物的材料、組合物或劑型的量?？贵w藥物綴合物的制備抗體藥物綴合物可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、條件及試劑通過若干途徑制備，包括：(1)抗體的親核基團(tuán)與二價(jià)接頭試劑反應(yīng)，以通過共價(jià)鍵形成抗體-接頭中間體Ab-L，隨后進(jìn)行與活化的藥物部分試劑反應(yīng)；以及(2)藥物部分試劑與接頭試劑反應(yīng)以通過共價(jià)鍵形成藥物-接頭試劑D-L，隨后進(jìn)行與抗體的親核反應(yīng)?？刹捎镁Y合方法(1)和(2)使用多種抗體和接頭制備本發(fā)明的抗體-藥物綴合物?？贵w上的親核基團(tuán)包括但不限于側(cè)鏈巰基，例如半胱氨酸。硫醇基是親核的并且能夠反應(yīng)以與在接頭部分(諸如本發(fā)明的那些接頭部分)上的親電子基團(tuán)形成共價(jià)鍵。某些抗體具有可還原的鏈間二硫化物，即半胱氨酸橋。通過使用還原劑諸如DTT(Cleland試劑，二硫蘇糖醇)或TCEP(三(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽；Getz等(1999)Anal.Biochem.Vol273:73-80；SoltecVentures,Beverly,MA)進(jìn)行處理，可以使抗體對(duì)于與接頭試劑的綴合具有反應(yīng)性。各半胱氨酸二硫橋鍵因此將在理論上形成兩個(gè)反應(yīng)性硫醇親核體。其他親核基團(tuán)可通過使賴氨酸與2-亞氨基硫雜環(huán)戊烷(特勞特氏試劑)反應(yīng)，從而使胺轉(zhuǎn)化成硫醇，而引入抗體中。受試者/患者受試者/患者可以是動(dòng)物、哺乳動(dòng)物、胎盤哺乳動(dòng)物、有袋目哺乳動(dòng)物(例如，袋鼠、袋熊)、單孔目動(dòng)物(例如，鴨嘴獸)、嚙齒目動(dòng)物(例如，豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠類(例如，小鼠)、兔類動(dòng)物(例如，兔)、禽類(例如，鳥)、犬科動(dòng)物(例如，狗)、貓科動(dòng)物(例如，貓)、馬科動(dòng)物(例如，馬)、豬(porcine)(例如，豬(pig))、綿羊(例如，羊)、牛(例如，奶牛)、靈長(zhǎng)目動(dòng)物、類人猿(例如，猴或猿猴)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、長(zhǎng)臂猿)或人。此外，受試者/患者可以是它的任何發(fā)育形式，例如，胎兒。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，受試者/患者是人。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者是群體，其中每個(gè)患者具有腫瘤，所述腫瘤具有在細(xì)胞表面上的ανβ6整聯(lián)蛋白。合成具有式A的綴合物可在適當(dāng)條件下由具有式B的對(duì)應(yīng)藥物-接頭化合物通過使其與細(xì)胞結(jié)合劑反應(yīng)而合成。因此，其中Y具有式A1的綴合物可以由其中YL具有式B1的藥物-接頭化合物合成。其中Y具有式A2的綴合物可以由其中YL具有式B2的藥物-接頭化合物合成。如上所述的條件將取決于在藥物-接頭化合物與細(xì)胞結(jié)合劑之間形成的鍵的類型，所述鍵的類型本身將反映在細(xì)胞結(jié)合劑上的結(jié)合位點(diǎn)的本質(zhì)。具有式B的藥物-接頭化合物可以由具有式C的對(duì)應(yīng)化合物合成。其中YL具有式B1的藥物-接頭化合物可以由其中YC具有式C1的化合物合成，通過與具有式E1的化合物反應(yīng)：在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，其中Q’是在酰胺偶聯(lián)劑存在下。其中YL具有式B2的藥物-接頭化合物可以由其中YC具有式C2的化合物合成，通過在酰胺偶聯(lián)劑存在下，在適當(dāng)溶劑中與具有式E1的化合物反應(yīng)。另選地，通過E1形成的基團(tuán)可以兩步添加，在酰胺偶聯(lián)劑存在下，將化合物F1(或其受保護(hù)形式)添加在適當(dāng)溶劑中，然后在酰胺偶聯(lián)劑存在下將F2添加在適當(dāng)溶劑中。如果使用F1的受保護(hù)形式，則在添加F2之前將F1去保護(hù)。具有式C的化合物可由具有式G的對(duì)應(yīng)化合物制備：其中YC具有式C1的具有式C的化合物可通過使具有式G的化合物與具有式H1的化合物反應(yīng)來合成：其中ProtN是胺保護(hù)基團(tuán)，諸如Alloc，在碘化四丁基銨和碳酸鉀存在下，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行胺的去保護(hù)。使用的保護(hù)基團(tuán)應(yīng)正交于在化合物中的任何其他保護(hù)基團(tuán)。其中YC具有式C2的具有式C的化合物可通過使具有式G的化合物與具有式H2的化合物反應(yīng)來合成：其中ProtN是胺保護(hù)基團(tuán)，諸如Alloc，在碘化四丁基銨和碳酸鉀存在下，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行胺的去保護(hù)。使用的保護(hù)基團(tuán)應(yīng)正交于在化合物中的任何其他保護(hù)基團(tuán)。另選地，其中YC具有式C2的具有式C的化合物可通過使具有式G的化合物與具有式H3的化合物反應(yīng)來合成：在碘化四丁基銨和碳酸鉀存在下，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行硝基的還原。包含單一PBD部分的具有式G的化合物可根據(jù)WO2005/085259的公開內(nèi)容，以及具體地第31至39頁的論述合成，所述專利以引用的方式并入本文。還參考于2012年10月12日提交的共同未決的申請(qǐng)PCT/EP2012/070232的教導(dǎo)。包含兩個(gè)亞胺部分的PBD化合物的合成在以下參考文獻(xiàn)中廣泛論述，所述參考文獻(xiàn)的論述以引用的方式并入本文：a)WO00/12508(第14至30頁)；b)WO2005/023814(第3至10頁)；c)WO2004/043963(第28至29頁)；d)WO2005/085251(第30至39頁)；以及e)WO2011/130598(第126至150頁)。以上論述的WO2005/085259的公開內(nèi)容還與合成包含兩個(gè)PBD部分的具有式G的化合物相關(guān)。可以改進(jìn)其中公開的合成方法以包括在C7(即在方案4中的基團(tuán)RA)處的被正交保護(hù)的羥基。另選地，具有式G的化合物可如以上參考文獻(xiàn)中所述那些合成，但是起始于具有式J的二聚體核心：其中ProtO是羥基保護(hù)基團(tuán)?？梢酝ㄟ^類似于在本申請(qǐng)的實(shí)施例中的那些方法來制備具有化學(xué)式J的這些化合物。在其他方法中，具有K1或K2的化合物：可以與G反應(yīng)，然后通過去保護(hù)和添加具有式F2的化合物而轉(zhuǎn)化為具有式B的藥物接頭。胺保護(hù)基團(tuán)胺保護(hù)基團(tuán)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。特別參考Greene’sProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第四版,JohnWiley&Sons,2007(ISBN978-0-471-69754-1),第696-871頁中的適合保護(hù)基團(tuán)的公開內(nèi)容。羥基保護(hù)基團(tuán)羥基保護(hù)基團(tuán)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。特別參考Greene’sProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第四版,JohnWiley&Sons,2007(ISBN978-0-471-69754-1),第16-298頁中的適合保護(hù)基團(tuán)的公開內(nèi)容。實(shí)施例一般條件通過薄層色譜法(TLC)利用MerckKieselgel60F254硅膠，并在鋁板上使用熒光指示劑來監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展。除非另有說明，否則用UV光或碘蒸汽來實(shí)現(xiàn)TLC的可視化。利用MerckKieselgel60F254硅膠來進(jìn)行快速色譜法。提取溶劑和色譜法溶劑購買自FisherScientific,U.K并且不經(jīng)過進(jìn)一步純化就使用。所有化學(xué)品購買自Aldrich、Lancaster或BDH。1H和13CNMR光譜在BrukerAvance400光度計(jì)上獲得。耦合常數(shù)以赫茲(Hz)給出?；瘜W(xué)位移是以從四甲基硅烷往低磁場(chǎng)的每百萬分?jǐn)?shù)(ppm)報(bào)道。自旋多重性被描述為s(單峰)、bs(寬單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、p(五重峰)和m(多重峰)。LCMS方法利用水(A)(甲酸0.1％)和乙腈(B)(甲酸0.1％)的流動(dòng)相運(yùn)行HPLC(ShimazuLCMS-2020)。梯度：初始組成5％B，保持0.25min，然后在2min時(shí)間段內(nèi)從5％B增加至100％B。在100％B下保持組成0.50min，然后在0.05分鐘內(nèi)返回至5％B，并且在5％B處保持0.05min。總梯度運(yùn)行時(shí)間等于3分鐘。流動(dòng)速率0.8mL/min。波長(zhǎng)檢測(cè)范圍：220至400nm。柱：WatersAcquityUPLCBEHShieldRP181.7μm2.1x50mm。關(guān)鍵中間體的合成(a)5-(芐氧基)-4-((5-(4-羧基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)戊基)氧基)-2-)硝基苯甲酸(I7)(i)3-(芐氧基)-4-羥基苯甲醛(I2)在三頸燒瓶中用己烷沖洗氫化鈉(51.2g，1.27mol，2.2當(dāng)量)兩次并添加無水DMSO(800mL)。在室溫下將燒瓶放置在水浴中。使用另外的漏斗，經(jīng)40分鐘逐滴添加3,4-二羥基苯甲醛I1(80g，579.2mmol)的無水DMSO(160mL)溶液，并且在氬氣下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。在添加期間，形成大量氫氣，所以將具有脫脂棉和氯化鈣的出口放置在頸部之一中。然后逐滴添加芐基溴(68.8mL，579.2mmol，1當(dāng)量)并攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰中并用HCl(1M)淬滅直到酸性pH，并且用EtOAc提取。然后用鹽水洗滌有機(jī)相并經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑。使所得的殘余物經(jīng)受二氧化硅墊(具有純二氯甲烷)。用在己烷中的最少的二氯甲烷來沉淀所得的材料。將所得白色沉淀物過濾并干燥，以提供所需化合物(80.7g，60％產(chǎn)率)。LC/MS1.43min(無電離)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),7.45–7.34(m,7H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.24(s,1H),5.17(s,2H)。(ii)4-((5-溴戊基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛(I4)將香草醛I3(50g，328mmol)溶解于丙酮(1L)中。添加二溴戊烷(227g，985mmol，3當(dāng)量)和碳酸鉀(68g，492mmol，1.5當(dāng)量)。溫?zé)釢{液至65℃并攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂?0℃，持續(xù)30分鐘。過濾所得的碳酸鉀并在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑。使所得的殘余物經(jīng)受二氧化硅墊：7.5％EtOAc，在己烷(4L)中，然后10％EtOAc，在己烷(1L)中，以及25％EtOAc，在己烷中，以提供白色固體(53.7g，54％產(chǎn)率)。LC/MS1.63min(ES+)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)302.53([M+H]+.,100)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),7.42(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),4.10(t,J＝6.6Hz,2H),3.91(s,3H),3.43(t,J＝6.7Hz,2H),1.92(m,4H),1.64(tt,J＝9.7,6.2Hz,2H)。(iii)3-(芐氧基)-4-((5-(4-甲酰基-2-乙氧基苯氧基)戊基)氧基)苯甲醛(I5)將4-((5-溴戊基)氧基)-3-甲氧基苯甲醛I4(40.0g，132.81mmol，1當(dāng)量)和3-(芐氧基)-4-羥基苯甲醛I2(30.3g，132.81mmol，1當(dāng)量)溶解于二甲基甲酰胺(200mL)中。添加碳酸鉀(13.8g，99.61mmol，0.75當(dāng)量)和碘化四丁基銨(4.9g，13.28mmol，0.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃且攪拌12小時(shí)。過濾所得的碳酸鉀并在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑。將所得的殘余物溶解于乙酸乙酯中并隨后用水、1NNaOH、1NHCl、水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相、過濾，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑，以提供作為淺黃色油的所需化合物(75g，定量產(chǎn)率)。LC/MS1.77min(ES+)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)449.15[M+H]+,471.25[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),9.81(s,1H),7.46(dd,J＝3.1,1.4Hz,2H),7.43(d,J＝1.7Hz,2H),7.41(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.37–7.32(m,2H),7.30(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),4.09(t,J＝6.6Hz,2H),3.88(s,3H),2.01–1.89(m,4H),1.77–1.64(m,2H)。(iv)5-(芐氧基)-4-((5-(4-甲?；?2-甲氧基-5-硝基苯氧基)戊基)氧基)-2-硝基苯甲醛(I6)在0℃下，將3-(芐氧基)-4-((5-(4-甲?；?2-乙氧基苯氧基)戊基)氧基)苯甲醛I5(30g，66.40mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)中并添加至硝酸(68％，60mL)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘，并在室溫下攪拌3小時(shí)。1小時(shí)后反應(yīng)混合物變暗。2小時(shí)后，LCMS顯示不再存在起始材料，所以添加冷水并且過濾沉淀物并用水洗滌。真空干燥白色固體。獲得42g的白色固體(>100％％產(chǎn)率，這歸因于剩余的水)。LC/MS1.88min，無電離。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),10.41(s,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.48(s,1H),7.46–7.30(m,6H),5.25(s,2H),4.20(dd,J＝12.2,5.9Hz,2H),4.13(dd,J＝15.1,8.7Hz,2H),3.96(s,3H),2.01(dt,J＝14.1,6.4Hz,4H),1.80–1.65(m,2H)。(v)5-(芐氧基)-4-((5-(4-羧基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)戊基)氧基)-2-硝基苯甲酸(I7)將亞氯酸鈉(35.3g，390mmol，5當(dāng)量)和磷酸鈉(26.2g，218.4mmol，2.8當(dāng)量)的水(250mL)溶液添加至5-(芐氧基)-4-((5-(4-甲?；?2-甲氧基-5-硝基苯氧基)戊基)氧基)-2硝基苯甲醛I6(42g，78mmol)的THF(200mL)溶液。然后快速添加過氧化氫(60％，103mL，2.18mol，28當(dāng)量)。在30分鐘后，通過LCMS/TLC觀察到不再存在起始材料。然后用1NHCl淬滅反應(yīng)并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機(jī)層兩次、經(jīng)硫酸鎂干燥；過濾，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑。將所得的殘余物溶解于最少的二氯甲烷中并用醚沉淀出。過濾淺黃色固體(26g，58％)并且用醚洗滌，并用作用于下一反應(yīng)的粗產(chǎn)物。LC/MS1.69min(ES+)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)569.35[M+H]+。(b)(2R,11aS)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((5-(((2R,11aS)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5,11-二氧代基-7-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,5,10,11,11a-六氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-7-甲氧基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-5,11(10H,11aH)-二酮(I13)(i)(2S,4R)-甲基1-(4-((5-(2-(芐氧基)-4-((2S,4R)-4-羥基-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-羰基)-5-硝基苯氧基)戊基)氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸酯(I9)將草酰氯(7.6mL，89.92mmol，3當(dāng)量)添加至I7(17.1g，29.97mmol)的二氯甲烷(150mL)和DMF(2mL)的溶液。在20分鐘后，取出樣品并且完成用MeOH的小操作(workup)。此樣品的LCMS僅顯示1.87min處的一張圖片并且顯示沒有起始材料。溶劑在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去并且并添加最少二氯甲烷以溶解粗產(chǎn)物并用二乙醚研磨。過濾形成的黃色固體并在-40℃下分批添加至10(13.6g，74.93mmol，2.5當(dāng)量)和三乙胺(20.92mL，149.87mmol，5當(dāng)量)的二氯甲烷(100mL)溶液。在幾分鐘后反應(yīng)完成。在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑并使所得的殘余物經(jīng)受快速柱色譜法(硅膠；50％乙酸乙酯，在己烷中，至100％乙酸乙酯，以收集單加成產(chǎn)物，然后5％至20％甲醇，在二氯甲烷中)。收集并合并純級(jí)分，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量洗脫液，以得到產(chǎn)物(15g，61％，經(jīng)3個(gè)步驟)。LC/MS1.47min(ES+)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)825.45([M+H]+.,100)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.61(s,1H),7.45–7.27(m,5H),6.89(s,1H),6.81(s,1H),5.20(s,2H),4.85–4.74(m,2H),4.40(d,J＝20.3Hz,2H),4.21–4.02(m,4H),3.91(s,3H),3.79(s,6H),3.53–3.41(m,2H),3.13(d,J＝11.1Hz,1H),3.04(d,J＝11.0Hz,1H),2.79–2.72(m,J＝4.3Hz,1H),2.63(s,1H),2.42–2.32(m,2H),2.21–2.06(m,J＝11.3Hz,2H),2.02–1.89(m,4H),1.76–1.65(m,2H)。(ii)(2S,4R)-甲基1-(4-((5-(2-(芐氧基)-4-((2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-羰基)-5-硝基苯氧基)戊基)氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸酯(I10)在120℃下將I9(14g，16.97mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(12.8g，84.87mmol，5當(dāng)量)和咪唑(13.9g，203.64mmol，12當(dāng)量)熔融在一起(添加一滴二氯甲烷以混合在燒瓶邊上的不同固體)。30分鐘后反應(yīng)完成。使所得的殘余物經(jīng)受快速柱色譜法(硅膠；10％乙酸乙酯，在己烷中，至100％乙酸乙酯)。收集并合并純級(jí)分，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量洗脫液，以得到產(chǎn)物(17g，定量的)。LC/MS2.17min.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.65(s,1H),7.43–7.27(m,5H),6.87(s,1H),6.78(s,1H),5.17(d,J＝5.6Hz,2H),4.73–7.79(m,2H),4.45–4.34(m,2H),4.32–4.10(m,2H),4.09–4.00(m,2H),3.90(s,3H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.48–3.41(m,1H),3.29(dd,J＝10.3,4.6Hz,1H),3.03(dd,J＝10.4,2.4Hz,2H),2.96(dd,J＝10.2,2.8Hz,2H),2.31–2.21(m,2H),2.19–2.05(m,2H),2.00–1.88(m,4H),1.74–1.66(m,2H),0.82(s,18H),0.02(d,J＝1.1Hz,6H),-0.03(d,J＝5.5Hz,6H)。(iii)(2R,11aS)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((5-(((2R,11aS)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-羥基-5,11-二氧代基-2,3,5,10,11,11a-六氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-5,11(10H,11aH)-二酮(I11)將甲酸銨(106g，168mmol，10當(dāng)量)添加至I10(17.7g，16.80mmol)的乙醇(500mL)溶液。用乙酸乙酯來潤(rùn)濕碳上鈀(1.8g，10％)并添加至反應(yīng)混合物。溫?zé)崛芤褐?0℃(在69℃下，黃色，然后形成白色氣體)。氣體演變的終止標(biāo)志反應(yīng)的完成(大約20min)。然后通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物并且用乙酸乙酯洗滌。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯中并用飽和氯化銨水溶液以及鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥；過濾并在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑以得到作為黃色膠狀物的所需化合物(13.9g，98％)。LC/MS1.91min,(ES+)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)839.35([M+H]+.,100)。(iv)(2R,11aS)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((5-(((2R,11aS)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5,11-二氧代基-7-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-2,3,5,10,11,11a-六氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-5,11(10H,11aH)-二酮(I12)在120℃下將I11(13.9g，16.56mmol)、三異丙基甲硅烷基氯化物(3.6mL，18.36mmol，1.1當(dāng)量)和咪唑(3.4g，49.94mmol，3當(dāng)量)熔融在一起(添加一滴二氯甲烷以混合在燒瓶邊上的不同固體)。30分鐘后反應(yīng)完成。使所得的殘余物經(jīng)受快速柱色譜法(硅膠；在己烷中，10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)。收集并合并純級(jí)分，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量洗脫液，以得到產(chǎn)物(15.4g，93％)。LC/MS2.31min,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.70(s,1H),8.65(s,1H),7.43(s,2H),6.47(s,1H),6.42(s,1H),4.54–4.43(m,2H),4.17(dt,J＝7.6,3.8Hz,2H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),3.95(t,J＝6.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.73–3.58(m,4H),2.84–2.76(m,2H),2.09–1.96(m,1H),1.92–1.85(m,4H),1.68–1.62(m,2H),1.31–1.17(m,3H),1.08(d,J＝2.5Hz,9H),1.06(d,J＝2.5Hz,9H),0.85(s,9H),0.84(s,9H),0.06(s,6H),0.07(s,6H)。(v)(2R,11aS)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((5-(((2R,11aS)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5,11-二氧代基-7-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,5,10,11,11a-六氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-7-甲氧基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-5,11(10H,11aH)-二酮(I13)將I12(15.4g，15.74mmol)溶解于無水四氫呋喃(250mL)中并冷卻至-30℃(干冰/丙酮)。然后逐滴添加正丁基鋰(29mL，46.41mmol，3當(dāng)量)并在-30℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。然后逐滴添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(8.2mL，46.41mmol，3當(dāng)量)并除去冷浴。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯中并用水以及鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥；過濾并在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑以得到作為黃色油的所需化合物，所述黃色油用作用于下一反應(yīng)的粗產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),7.33(s,1H),7.20(s,1H),7.15(s,1H),5.49(dd,J＝10.0,1.8Hz,2H),4.64(dd,J＝9.9,7.5Hz,2H),4.56(dt,J＝8.9,5.7Hz,2H),4.21(dt,J＝8.6,4.4Hz,2H),4.09–3.93(m,4H),3.91(s,3H),3.82–3.61(m,6H),3.61–3.50(m,2H),2.90–2.76(m,2H),2.03–1.97(m,2H),1.97–1.86(m,4H),1.75–1.64(m,2H),1.34–1.19(m,3H),1.10(d,J＝2.7Hz,9H),1.08(d,J＝2.7Hz,9H),0.96(ddd,J＝9.1,6.9,2.0Hz,4H),0.86(d,J＝2.9Hz,9H),0.85(d,J＝2.9Hz,9H),0.09(s,6H),0.07(s,6H),0.01(d,J＝3.2Hz,18H)。(c)(S)-7-羥基-8-((5-(((S)-7-甲氧基-2-甲基-5,11-二氧代基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-2-甲基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-5,11(10H,11aH)-二酮(I18)(i)(2R,11aS)-2-羥基-8-((5-(((2R,11aS)-2-羥基-5,11-二氧代基-7-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,5,10,11,11a-六氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-7-甲氧基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-5,11(10H,11aH)-二酮(I14)將粗制I13(15.74mmol)溶解于無水四氫呋喃(40mL)以及1％v/v濃HCl的甲醇(120mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)；用乙酸乙酯稀釋并用水(兩次)、飽和碳酸氫鈉水溶液以及鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥；過濾并在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑以得到作為黃色油的所需化合物，所述黃色油用作用于下一反應(yīng)的粗產(chǎn)物。LC/MS2.08min,(ES+)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)1027.40[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(s,1H),7.32(s,1H),7.20(s,1H),7.14(s,1H),5.49(dd,J＝10.0,3.2Hz,2H),4.69–4.57(m,3H),4.33–4.24(m,2H),4.16–3.93(m,4H),3.88(s,3H),3.89–3.55(m,6H),3.00–2.88(m,2H),2.53(br,1H),2.17–2.05(m,2H),2.00–1.86(m,4H),1.78–1.63(m,3H),1.46–1.39(m,2H),1.36–1.19(m,4H),1.09(s,9H),1.07(s,9H),1.01–0.92(m,4H),0.02(s,18H)。(ii)(S)-7-甲氧基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-8-((5-(((S)-2,5,11-三氧代基-7-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,5,10,11,11a-六氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-2,5,11(3H,10H,11aH)-三酮(I15)在-10℃(丙酮/冰)下，將TCCA(1.62g，7.00mmol，1.2當(dāng)量)添加至粗制I14(5.84mmol)、TEMPO(90mg，0.58mmol，0.1當(dāng)量)和乙酸鈉(1.14g，14.00mmol，2.4當(dāng)量)的二氯甲烷(120mL)溶液。將反應(yīng)攪拌30min并通過硅藻土過濾。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)混合物。用硫代硫酸鈉和鹽水洗滌有機(jī)相、經(jīng)硫酸鎂干燥；過濾，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑。使所得的殘余物經(jīng)受快速柱色譜法(硅膠；20％至70％乙酸乙酯，在己烷中)。收集并合并純級(jí)分，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量洗脫液，以得到產(chǎn)物(3.21g，54％，經(jīng)3個(gè)步驟)。LC/MS2.17min,(ES+)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)1023.75[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(s,2H),7.23(s,1H),7.18(s,1H),5.53(dd,J＝10.0,1.6Hz,2H),4.70(t,J＝9.6Hz,2H),4.66–4.58(m,2H),4.22(d,J＝20.1Hz,2H),4.13–3.95(m,4H),3.91(s,3H),3.89–3.74(m,4H),3.72–3.62(m,2H),3.56(ddd,J＝19.2,5.8,3.1Hz,2H),2.78(dd,J＝19.3,9.9Hz,2H),1.95(dd,J＝14.6,7.3Hz,4H),1.76–1.63(m,2H),1.33–1.23(m,3H),1.10(s,9H),1.09(s,9H),1.02–0.90(m,4H),0.02(s,18H)。(iii)(S)-8-((5-(((S)-5,11-二氧代基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-7-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-7-甲氧基-5,11-二氧代基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-2-基三氟甲磺酸酯(I16)在-50℃(丙酮/干冰)下，將無水2,6-二甲基吡啶(2.12mL，18.17mmol，6.2當(dāng)量)一次性地注射到I15(3g，2.93mmol)的無水二氯甲烷(40mL)溶液。然后慢慢地添加三氟甲磺酸酐(2.12mL，18.17mmol，6當(dāng)量)，同時(shí)監(jiān)測(cè)溫度。在20分鐘后，通過LC/MS揭示遵循迷你操作(二氯甲烷/水)的反應(yīng)完成。將冷水添加至仍然冷的反應(yīng)混合物并分離有機(jī)層，并且用冷的飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥；過濾并在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑。使所得的殘余物經(jīng)受快速柱色譜法(硅膠；5％至20％乙酸乙酯，在己烷中)。收集并合并純級(jí)分，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量洗脫液，以得到產(chǎn)物(3.1g，82％)。LC/MS2.37min，無電離，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(s,2H),7.23(s,1H),7.19(s,1H),7.14(s,1H),7.11(s,1H),5.54(d,J＝10.0Hz,2H),4.74–4.66(m,2H),4.63(d,J＝11.0Hz,2H),4.09–3.96(m,4H),3.94–3.87(m,2H),3.90(s,3H),3.82–3.76(m,2H),3.69–3.65(m,2H),3.22–3.08(m,2H),1.99–1.90(m,4H),1.75–1.64(m,2H),1.33–1.21(m,3H),1.11(d,J＝1.1Hz,9H),1.09(d,J＝1.1Hz,9H),1.01–0.91(m,4H),0.02(s,18H)。(iv)(S)-7-甲氧基-2-甲基-8-((5-(((S)-2-甲基-5,11-二氧代基-7-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-5,11(10H,11aH)-二酮(I17)在氬氣氛下，將三苯胂(588mg，1.92mmol，0.8當(dāng)量)添加至三氟甲磺酸酯I16(3.1g，2.4mmol，1當(dāng)量)、甲基硼酸(1.0g，16.8mmol，7當(dāng)量)、氧化銀(4.45g，19.2mmol，8當(dāng)量)和磷酸鉀(6.1g，28.8mmol，12當(dāng)量)在無水二氧雜環(huán)己烷(40mL)中的混合物。用氬氣沖洗反應(yīng)3次，并且添加雙(芐腈)鈀(II)氯化物(184mg，0.48mmol，0.2當(dāng)量)。在70℃下攪拌之前，用氬氣再?zèng)_洗反應(yīng)3次。在1小時(shí)后，通過TLC觀察到反應(yīng)完成，并且通過墊硅藻土過濾。在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去溶劑。使所得的殘余物經(jīng)受柱快速色譜法(硅膠；20％至50％乙酸乙酯/己烷)。收集并合并純級(jí)分，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量洗脫液，以得到產(chǎn)物(1.1g，36％)。LC/MS2.34min，無電離，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,2H),7.20(s,1H),7.16(s,1H),6.68(d,J＝1.3Hz,1H),6.64(d,J＝1.4Hz,1H),5.53(s,1H),5.51(s,1H),4.67(t,J＝10.1Hz,2H),4.45(dt,J＝10.5,3.2Hz,2H),4.08–3.94(m,4H),3.90(s,3H),3.77(dd,J＝8.9,7.5Hz,2H),3.68(dt,J＝10.0,5.2Hz,2H),3.43(d,J＝16.5Hz,2H),2.78(d,J＝10.4Hz,2H),2.00–1.86(m,4H),1.83(s,3H),1.82(s,3H),1.72–1.68(m,2H),1.30–1.25(m,3H),1.09(s,9H),1.06(s,9H),0.99–0.94(m,4H),0.02(s,18H)。(v)(S)-7-羥基-8-((5-(((S)-7-甲氧基-2-甲基-5,11-二氧代基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-2-甲基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-5,11(10H,11aH)-二酮(I18)將乙酸鋰(110mg，1.08mmol，1當(dāng)量)添加至化合物I17(1.1g，1.08mmol)的濕二甲基甲酰胺(20mL，50:1DMF/水)溶液。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)并用乙酸乙酯稀釋，并且用檸檬酸(pH～3)、鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥；過濾并在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑，以提供產(chǎn)物(1.03g，定量的)。LC/MS1.98min,(ES+)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)863.35[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.35(s,1H),7.20(s,1H),7.19(s,1H),6.70–6.62(m,2H),6.21(br,1H),5.51(dd,J＝10.0,5.3Hz,2H),4.66(dd,J＝11.3,10.1Hz,2H),4.46(dd,J＝10.4,3.2Hz,2H),4.18–3.99(m,4H),3.90(s,3H),3.78(td,J＝9.7,6.9Hz,2H),3.67(td,J＝9.7,6.8Hz,2H),3.49–3.35(m,2H),2.81–2.68(m,2H),2.00–1.89(m,4H),1.82(s,3H),1.81(s,3H),1.75–1.63(m,2H),0.97(ddd,J＝9.9,6.6,3.3Hz,4H),0.01(s,18H)。(d)烯丙基((S)-1-(((S)-1-((4-((((3-溴丙基)氨基甲酰)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯(I21)將三乙胺(0.35mL，2.51mmol，2.2當(dāng)量)添加至3-溴丙胺氫溴酸鹽I20(250mg，1.14mmol)和三光氣(122mg，0.41mmol，0.36當(dāng)量)的無水四氫呋喃(5mL)攪拌溶液。異氰酸酯反應(yīng)的進(jìn)展通過以下方式監(jiān)測(cè)：從反應(yīng)混合物中定期地取出等分試樣并且用甲醇淬滅并進(jìn)行LC/MS分析。一旦異氰酸酯形成完成，就將alloc-Val-Ala-PABOHI19(650mg，1.71mmol，1.5當(dāng)量)和三乙胺(0.24mL，1.71mmol，1.5當(dāng)量)的無水四氫呋喃(5mL)溶液以注射方式快速添加至新鮮制備的異氰酸酯。使反應(yīng)混合物在40℃下攪拌2小時(shí)。因?yàn)槠鹗疾牧鲜遣豢扇艿?，所以添?mLDMF并且在40℃下將反應(yīng)攪拌12小時(shí)，此時(shí)其顯示大約40％轉(zhuǎn)化。在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑。使所得的殘余物經(jīng)受快速柱色譜法(硅膠；梯度，50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯，在己烷中)。收集并合并純級(jí)分，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量洗脫液，以得到所需產(chǎn)物(190mg，31％)。LC/MS1.48min(無電離)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.97(s,1H),8.14(d,J＝7.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),5.99–5.82(m,1H),5.30(d,J＝17.2Hz,1H),5.17(d,J＝10.2Hz,1H),4.94(s,2H),4.52–4.45(m,2H),4.43–4.40(m,1H),3.93–3.83(m,1H),3.51(t,J＝6.6Hz,2H),3.17(d,J＝5.0Hz,1H),3.11(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),1.99–1.90(m,3H),1.30(d,J＝7.1Hz,3H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H)。實(shí)施例1(a)4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)芐基(3-(((S)-8-((5-(((S)-7-甲氧基-2-甲基-5,11-二氧代基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-2-甲基-5,11-二氧代基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-7-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(1)將碘化四丁基銨(16mg，0.042mmol，0.2當(dāng)量)、碳酸鉀(43mg，0.314mmol，1.5當(dāng)量)和I21(170mg，0.314mmol，1.5當(dāng)量)添加至醇I18(180mg，0.209mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌2小時(shí)，其后，通過LC/MS觀察到反應(yīng)完成。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水(三次)、鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥；過濾，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑。使所得的殘余物經(jīng)受快速柱色譜法(硅膠；梯度，50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯，在己烷中)。收集并合并純級(jí)分，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量洗脫液，以得到所需產(chǎn)物(180mg，65％)。LC/MS2.01min,(ES+)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)1323.45[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(s,2H),7.24–7.23(m,2H),7.17(s,2H),6.71–6.64(m,2H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),5.93–5.83(m,1H),5.49(dd,J＝10.0,2.2Hz,2H),5.30–5.26(m,2H),5.28(d,J＝17.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.74–4.65(m,2H),4.60–4.55(m,2H),4.49–4.38(m,2H),3.99(br,6H),3.82(s,3H),3.79–3.72(m,2H),3.70–3.57(m,2H),3.44–3.40(m,4H),2.74(dd,J＝16.6,10.8Hz,2H),2.01(br,4H),1.85–1.82(m,10H),1.60(br,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.01–0.85(m,10H),0.03–-0.09(m,18H)。(b)4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)芐基(3-(((S)-8-((5-(((S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代基-5,11a-二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-2-甲基-5-氧代基-5,11a-二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-7-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(2)將化合物1(180mg，0.136mmol)溶解于無水THF(5mL)中并冷卻至-78℃。然后逐滴添加三乙基硼氫化鋰(0.34mL，0.34mmol，2.5當(dāng)量)。在氬氣下、在-78℃下攪拌反應(yīng)。在30分鐘后，通過LC/MS揭示遵循迷你操作(水)的反應(yīng)完成。除去冷浴并添加水。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物并用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥；過濾，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑。用二氯甲烷/甲醇/水(3/6/1，2mL/6mL/0.7mL)的混合物來溶解所得的殘余物。添加硅膠直到溶液變得稠密并讓其在環(huán)境溫度下攪拌5天。過濾反應(yīng)混合物并用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥；過濾，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量溶劑。使所得的殘余物經(jīng)受柱快速色譜法(硅膠；5％甲醇/氯仿)。收集并合并純級(jí)分，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量洗脫液，以得到所需產(chǎn)物(82mg，58％)。LC/MS1.49min,(ES+)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)1031.45[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝4.0Hz,1H),7.48(br,4H),7.28–2.26(m,2H),7.17(d,J＝5.5Hz,1H),6.80–6.75(m,4H),5.92–5.89(m,1H),5.78(br,1H),5.30(d,J＝8.5Hz,2H),5.22(d,J＝10.8Hz,1H),5.02(s,2H),4.61–4.57(m,4H),4.27–4.24(m,2H),4.05–3.76(m,6H),3.87(s,3H),3.79–3.70(m,2H),3.49–3.37(m,4H),3.22–3.10(m,1H),2.98–2.94(m,1H),2.20–2.08(m,1H),2.02(br,4H),1.84(s,3H),1.79(s,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.02–0.82(m,6H)。(c)4-((S)-2-((S)-2-氨基)-3-甲基丁酰胺基)丙酰胺基)芐基(3-(((S)-8-((5-(((S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代基-5,11a-二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-2-甲基-5-氧代基-5,11a-二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-7-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(3)將四(三苯基膦)鈀(0)(6mg，0.005mmol，0.06當(dāng)量)添加至化合物2(80mg，0.077mmol)和吡咯烷(16μL，0.193mmol，2.5當(dāng)量)的無水二氯甲烷(2mL)溶液。用氬氣沖洗反應(yīng)三次并在室溫下攪拌30分鐘。然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)并依次用飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相、過濾并在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量二氯甲烷。所得的殘余物用作用于下一反應(yīng)的粗制混合物。LC/MS1.15min,(ES+)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)947.55[M+H]+。(d)4-((2S,5S)-37-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-5-異丙基-2-甲基-4,7,35-三氧代基-10,13,16,19,22,25,28,31-八氧雜-3,6,34-三氮雜三十七烷酰胺基)芐基(3-(((S)-8-((5-(((S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代基-5,11a-二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-8-基)氧基)戊基)氧基)-2-甲基-5-氧代基-5,11a-二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-7-基)氧基)丙基)氨基甲酸酯(4)將1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI，15mg，0.080mmol，1.1當(dāng)量)添加至粗制3(0.077mmol)和Mal-(PEG)8-酸(48mg，0.080mmol，1.1當(dāng)量)的無水二氯甲烷(2mL)溶液。用氬氣脫氣反應(yīng)三次并攪拌2小時(shí)，并且通過LC/MS不再觀察到起始材料的存在。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)并依次用水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相、過濾并在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量二氯甲烷。使所得的殘余物經(jīng)受快速柱色譜法(硅膠；100％氯仿至在氯仿中的10％甲醇)。收集并合并純級(jí)分，并且在減壓下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來除去過量洗脫液，以得到所需產(chǎn)物(40mg)。然后通過制備性HPLC(3.7mg，31％，經(jīng)2步)進(jìn)一步純化所述殘余物。LC/MS1.40min,(ES+)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)1521.95[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.83(s,1H),7.80(d,J＝3.9Hz,1H),7.63–7.61(m,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(br,2H),6.77–6.75(m,4H),6.69(s,2H),5.02(s,2H),4.64–4.62(m,2H),4.24–4.21(m,4H),4.19–3.95(m,4H),3.89(s,2H),3.86–3.75(m,4H),3.63(br,32H),3.53–3.33(m,8H),3.18–3.14(m,2H),2.98–2.94(m,2H),2.53–5.49(m,3H),2.03(s,2H),1.83(br,10H),1.56(br,2H),1.42(s,3H),1.05–0.90(m,6H)。實(shí)施例2一般的抗體綴合程序在還原緩沖液(實(shí)例：磷酸鹽緩沖鹽水PBS、組氨酸緩沖液、硼酸鈉緩沖液、TRIS緩沖液)中將抗體稀釋至1-5mg/mL。添加新鮮制備的TCEP(三(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽)的溶液以選擇性地還原半胱氨酸二硫橋鍵。TCEP的量與還原的目標(biāo)水平成比例，在1至4摩爾當(dāng)量/抗體內(nèi)，產(chǎn)生2至8個(gè)反應(yīng)性巰基。在37℃下還原若干小時(shí)以后，將混合物冷卻至室溫并可以稀釋的DMSO溶液(最終DMSO含量為高達(dá)10％體積/反應(yīng)混合物的體積)形式添加過量藥物-接頭。在4℃或室溫下輕輕搖動(dòng)混合物適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，通常為1-3小時(shí)。過量反應(yīng)性巰基可以與‘巰基封端試劑’如在綴合的末端處的N-乙基馬來酰亞胺(NEM)反應(yīng)?？墒褂镁哂?0kDa或更高的分子量截止的離心旋轉(zhuǎn)過濾器濃縮抗體-藥物綴合物，然后通過切向流過濾(TFF)或快速蛋白質(zhì)液相色譜法(FPLC)加以純化。可以通過由高效液相色譜法(HPLC)或超高效液相色譜法(UHPLC)進(jìn)行的分析來確定相應(yīng)的抗體-藥物綴合物，以使用與紫外-可見光、熒光或質(zhì)譜儀檢測(cè)耦合的反相色譜法(RP)或疏水相互作用色譜法(HIC)評(píng)估藥物/抗體比(DAR)；可以通過HPLC或UHPLC來分析聚集水平和單體純度，其中利用與紫外-可見光、熒光或質(zhì)譜儀檢測(cè)耦合的尺寸排阻色譜。可通過光譜學(xué)測(cè)定(在280nm、214nm和330nm處的吸光度)和生物化學(xué)測(cè)定(二喹啉甲酸(bicinchonicacid)測(cè)定BCA；Smith,P.K.等(1985)Anal.Biochem.150(1):76–85；使用已知濃度IgG抗體作為參考)的組合來確定最終綴合物濃度。通常使用0.2μm過濾器，在無菌條件下來無菌過濾抗體-藥物綴合物，并儲(chǔ)存在+4℃、-20℃或-80℃。綴合物A(赫賽汀-4，ConjA)將HerceptinTM(3.5mg，23.3納摩爾)稀釋到包含10mM硼酸鈉pH8.4，2.5mMEDTA的3.15mL還原緩沖液中并且最終抗體濃度為1.11mg/mL。添加TCEP的10mM溶液(1.65摩爾當(dāng)量/抗體，38.5納摩爾，3.85μL)并在+37℃下在培養(yǎng)箱中加熱還原混合物1.5小時(shí)。在冷卻至室溫后，以DMSO溶液(25摩爾當(dāng)量/抗體，583納摩爾，在0.35mLDMSO中)形式添加化合物4。將溶液在室溫下混合1.5小時(shí)，然后通過添加N-乙?；腚装彼?1.6微摩爾，116.7μL，在10mM下)淬滅綴合，然后注入到使用填充有Superdex200PG的GEHealthcareHiLoadTM26/600柱的AKTATMPureFPLC中，用2.6mL/min無菌過濾的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗脫。合并對(duì)應(yīng)于ConjA單體峰的級(jí)分，使用15mLAmiconUltracell50KDaMWCO旋轉(zhuǎn)過濾器濃縮、分析并無菌過濾。在使用PhenomenexAeris3.6uXB-C18150x2.1mm柱(用水和乙腈的梯度洗脫)的ShimadzuProminence系統(tǒng)上對(duì)ConjA的還原樣品在280nm和330nm處(化合物4特異性)的UHPLC分析顯示出連接至化合物4的若干分子的輕鏈和重鏈的混合物，與2.14分子的化合物4/抗體的藥物/抗體比(DAR)一致。在使用TosohBioscienceTSKgelG3000SWXL5μm7.8x300mm柱(具有7μm6.0x40mm保護(hù)柱)的ShimadzuProminence系統(tǒng)上，所述柱用含有200mM磷酸鉀pH6.95、250mM氯化鉀和10％異丙醇(v/v)的無菌過濾的SEC緩沖液洗脫，對(duì)ConjA樣品在280nm處的UHPLC分析顯示單體純度超過99％，并且未檢測(cè)到雜質(zhì)。UHPLCSEC分析給出在3.2mL中的0.77mg/mL的最終ConjA的濃度，獲得的ConjA的質(zhì)量為2.47mg(71％產(chǎn)率)。實(shí)施例3：體內(nèi)ADC功效研究可對(duì)8-12周齡的CB.17SCID小鼠的肋腹皮下注射1mm3腫瘤片段。當(dāng)腫瘤達(dá)到100-150mg的平均尺寸時(shí)，可開始治療。可對(duì)小鼠每周稱重兩次?？蓪?duì)腫瘤尺寸每周測(cè)量?jī)纱巍？蓡为?dú)地監(jiān)測(cè)動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)是1000mm3或60天的腫瘤體積，以先到者為準(zhǔn)?？蓪?duì)響應(yīng)者跟蹤的更久。可將10只異種移植小鼠的組靜脈內(nèi)注射在磷酸鹽緩沖鹽水(媒介物)中的0.2ml抗體藥物綴合物(ADC)或裸抗體，或注射0.2ml的單獨(dú)媒介物?？梢哉{(diào)節(jié)ADC的濃度以單劑量產(chǎn)生，例如0.3mg或1.0mgADC/kg體重?？梢岳?周的間隔向每只小鼠給予三種相同劑量。實(shí)施例4：體外ADC功效研究在T75燒瓶中吸取來自亞匯合(subconfluent)(約80-90％匯合)SK-BR-3細(xì)胞的培養(yǎng)基并添加PBS(約20ml)以沖洗掉培養(yǎng)基。吸取PBS并且添加胰蛋白酶-EDTA(5ml)。使燒瓶回到37℃充氣培養(yǎng)箱，持續(xù)長(zhǎng)達(dá)約5分鐘。劇烈地敲擊燒瓶以使細(xì)胞從塑料離開并解離。將細(xì)胞懸液轉(zhuǎn)移到無菌50ml螺旋蓋離心管。將培養(yǎng)基(McCoy’s+10％FCS)添加至15ml的最終容積，然后對(duì)所述管進(jìn)行離心(400g，5min)。吸取上清液并將沉淀物再懸浮在10ml培養(yǎng)基中。反復(fù)抽吸(上下，10ml移液管)可能是必要的以打破細(xì)胞團(tuán)塊并產(chǎn)生適用于計(jì)數(shù)的單分散性細(xì)胞懸浮液。使細(xì)胞懸浮液(10μl)與Trypan藍(lán)(10μl)混合，并且用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器來計(jì)數(shù)活/死細(xì)胞以確定細(xì)胞濃度和生存力。將細(xì)胞懸浮液稀釋至20x104/ml并將50μl分配到透明的96孔平底板中。溫育細(xì)胞過夜以允許使用前回收。通過將過濾滅菌的ADC稀釋到細(xì)胞培養(yǎng)基中來制備抗體藥物綴合物(ADC)(20μg/ml)的儲(chǔ)備溶液(1ml)。通過系列轉(zhuǎn)移100μl到900μl細(xì)胞培養(yǎng)基上來在24孔板中制備一組8x10倍稀釋的儲(chǔ)備ADC。將50μl的每個(gè)ADC稀釋液分配到96孔板的4個(gè)重復(fù)孔中，所述重復(fù)孔包含前一天接種的50μl細(xì)胞懸浮液。對(duì)照孔接收50μl細(xì)胞培養(yǎng)基。在37℃下在CO2-充氣培養(yǎng)箱中溫育包含細(xì)胞和ADC的96孔板，持續(xù)4天。在溫育期結(jié)束時(shí)，通過MTS測(cè)定來測(cè)量活細(xì)胞。將MTS(Promega)分配(20μl/孔)到每個(gè)孔并在37℃下在CO2-充氣培養(yǎng)箱中溫育4小時(shí)。在490nm處測(cè)量孔吸收度。相比于在4個(gè)對(duì)照孔中的平均吸收度(100％)，從4個(gè)經(jīng)過ADC處理孔中的平均吸收度計(jì)算細(xì)胞存活百分比。ADCEC50(μg/ml)ConjA0.00257縮寫Ac乙?；鵄cm乙酰胺基甲基Alloc烯丙基氧羰基Boc二碳酸二叔丁酯t-Bu叔丁基Bzl芐基，其中Bzl-OMe是甲氧基芐基，并且Bzl-Me是甲基苯Cbz或Z芐氧基-羰基，其中Z-Cl和Z-Br分別是氯代-和溴代芐氧基羰基DMFN,N-二甲基甲酰胺Dnp二硝基苯基DTT二硫蘇糖醇Fmoc9H-芴-9-基甲氧基羰基impN-10亞胺保護(hù)基團(tuán)：3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸酯-Val-Ala-PABMC-OSu馬來酰亞氨基己?；?maleimidocaproyl)-O-N-琥珀酰亞胺Moc甲氧基羰基MP馬來酰亞氨基丙酰胺Mtr4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺?；鵓AB對(duì)氨基芐氧基羰基PEG乙烯氧基PNZ氨基甲酸對(duì)硝基芐酯Psec2-(苯基磺?；?乙氧基羰基TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基TBDPS叔丁基二苯基甲硅烷基Teoc2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基Tos甲苯磺?；鵗roc2,2,2-三氯乙氧基羰基氯化物Trt三苯甲基Xan呫噸基參考文獻(xiàn)以下參考全部以引用的方式整體并入：EP0522868EP0875569EP1295944EP1347046EP1394274EP1394274EP1439393JP05003790JP2004113151JP58180487US2001/055751US2002/034749US2002/042366US2002/150573US2002/193567US2003/0228319US2003/060612US2003/064397US2003/065143US2003/091580US2003/096961US2003/105292US2003/109676US2003/118592US2003/119121US2003/119122US2003/119125US2003/119126US2003/119128US2003/119129US2003/119130US2003/119131US2003/124140US2003/124579US2003/129192US2003/134790-A1US2003/143557US2003/157089US2003/165504US2003/185830US2003/186372US2003/186373US2003/194704US2003/206918US2003/219806US2003/224411US2003/224454US2003/232056US2003/232350US20030096743US20030130189US2003096743US2003130189US2004/0001827US2004/005320US2004/005538US2004/005563US2004/005598US2004/0101899US2004/018553US2004/022727US2004/044179US2004/044180US2004/101874US2004/197325US2004/249130US20040018194US20040052793US20040052793US20040121940US2005/271615US2006/116422US4816567US5362852US5440021US5583024US5621002US5644033US5674713US5700670US5773223US5792616US5854399US5869445US5976551US6011146US6153408US6214345US6218519US6268488US6518404US6534482US6555339US6602677US6677435US6759509US6835807US7223837US7375078US7521541US7723485WO00/012508WO00/12507WO00/12508WO01/16318WO01/45746WO02/088172WO03/026577WO03/043583WO04/032828WO2000/12130WO2000/14228WO2000/20579WO2000/22129WO2000/32752WO2000/36107WO2000/40614WO2000/44899WO2000/55351WO2000/75655WO200053216WO2001/00244WO2001/38490WO2001/40269WO2001/40309WO2001/41787WO2001/46232WO2001/46261WO2001/48204WO2001/53463WO2001/57188WO2001/62794WO2001/66689WO2001/72830WO2001/72962WO2001/75177WO2001/77172WO2001/88133WO2001/90304WO2001/94641WO2001/98351WO2002/02587WO2002/02624WO2002/06317WO2002/06339WO2002/101075WO2002/10187WO2002/102235WO2002/10382WO2002/12341WO2002/13847WO2002/14503WO2002/16413WO2002/16429WO2002/22153WO2002/22636WO2002/22660WO2002/22808WO2002/24909WO2002/26822WO2002/30268WO2002/38766WO2002/54940WO2002/59377WO2002/60317WO2002/61087；WO2002/64798WO2002/71928WO2002/72596WO2002/78524WO2002/81646WO2002/83866WO2002/86443WO2002/88170WO2002/89747WO2002/92836WO2002/94852WO2002/98358WO2002/99074WO2002/99122WO2003/000842WO2003/002717WO2003/003906WO2003/003984WO2003/004989WO2003/008537WO2003/009814WO2003/014294WO2003/016475WO2003/016494WO2003/018621WO2003/022995WO2003/023013WO2003/024392WO2003/025138WO2003/025148WO2003/025228WO2003/026493WO2003/029262WO2003/029277WO2003/029421WO2003/034984WO2003/035846WO2003/042661WO2003/045422WO2003/048202WO2003/054152WO2003/055439WO2003/055443WO2003/062401WO2003/062401WO2003/072035WO2003/072036WO2003/077836WO2003/081210WO2003/083041WO2003/083047WO2003/083074WO2003/087306WO2003/087768WO2003/088808WO2003/089624WO2003/089904WO2003/093444WO2003/097803WO2003/101283WO2003/101400WO2003/104270WO2003/104275WO2003/105758WO2003004529WO2003042661WO2003104399WO2004/000997WO2004/001004WO2004/009622WO2004/011611WO2004/015426WO2004/016225WO2004/020595WO2004/022709WO2004/022778WO2004/027049WO2004/031238WO2004/032828WO2004/032842WO2004/040000WO2004/043361WO2004/043963WO2004/044178WO2004/045516WO2004/045520WO2004/045553WO2004/046342WO2004/047749WO2004/048938WO2004/053079WO2004/063355WO2004/063362WO2004/063709WO2004/065577WO2004/074320WO2004000221WO2004020583WO2004042346WO2004065576WO2005/023814WO2005/082023WO2005/085251WO2006/111759WO2007/044515WO2007/085930WO2009/052249WO2010/091150WO91/02536WO92/07574WO92/17497WO94/10312WO94/28931WO9630514WO97/07198WO97/44452WO98/13059WO98/37193WO98/40403WO98/51805WO98/51824WO99/28468WO99/46284WO99/58658Am.J.Hum.Genet.49(3)：555-565(1991)AmielJ.，etalHum.Mol.Genet.5，355-357，1996Amiretal(2003)Angew.Chem.Int.Ed.42：4494-4499Amsberry，etal(1990)J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