技術特征：

1.一種具有式(A)的綴合物：

及其鹽和溶劑合物，其中：

D代表基團D1或D2：

虛線指示C2與C3之間任選存在雙鍵；

當C2與C3之間存在雙鍵時，R²選自由以下組成的組：

(ia)C_5-10芳基，其任選地被選自包括以下的組的一個或多個取代基取代：鹵素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C_1-7烷基、C_3-7雜環(huán)基以及雙-氧基-C_1-3亞烷基；

(ib)C_1-5飽和的脂族烷基；

(ic)C_3-6飽和的環(huán)烷基；

(id)其中R³¹、R³²和R³³中的每一個獨立地選自H、C_1-3飽和的烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基以及環(huán)丙基，其中R²基團中碳原子的總數(shù)目不超過5；

(ie)其中R^35a和R^35b中的一個是H并且另一個選自：苯基，其中苯基任選地被選自鹵素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基團取代；以及

(if)其中R³⁴選自：H；C_1-3飽和的烷基；C_2-3烯基；C_2-3炔基；環(huán)丙基；苯基，其中苯基任選地被選自鹵素、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基的基團取代；

(ig)鹵素；

當C2與C3之間存在單鍵時，

R²是其中R^36a和R^36b獨立地選自H、F、C_1-4飽和的烷基、C_2-3烯基，其中烷基和烯基任選地被選自C_1-4烷基酰胺基和C_1-4烷基酯的基團取代；或者，當R^16a和R^16b中的一個是H時，另一個選自腈和C_1-4烷基酯；

R⁶和R⁹獨立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR’、NO₂、SnMe₃以及鹵素；

而且

(a)R¹⁰是H，并且R¹¹是OH或OR^A，其中R^A是C_1-4烷基；或者

(b)R¹⁰和R¹¹在它們所鍵合至的氮原子與碳原子之間形成氮-碳雙鍵；或者

(c)R¹⁰是H并且R¹¹是OSO_zM，其中z是2或3，并且M是單價的藥學上可接受的陽離子；或者

(d)R¹¹是OH或OR^A，其中R^A是C_1-4烷基并且R¹⁰選自：

(d-i)

(d-ii)

(d-iii)其中R^Z選自：

(z-i)

(z-ii)OC(＝O)CH₃；

(z-iii)NO₂；

(z-iv)OMe；

(z-v)葡糖苷酸；

(z-vi)-C(＝O)-X₁-NHC(＝O)X₂-NH-R^ZC，其中-C(＝O)-X₁-NH-和-C(＝O)-X₂-NH-代表天然氨基酸殘基并且R^ZC選自Me、OMe、OCH₂CH₂OMe；

Y選自式A1和A2：

Z¹是C_1-3亞烷基；

Z²是C_1-3亞烷基；

Q是：

其中Q^X是使得Q是氨基酸殘基、二肽殘基或三肽殘基；

L是連接至細胞結(jié)合劑的接頭；

CBA是所述細胞結(jié)合劑；

n是0與48之間的整數(shù)；

R和R’各自獨立地選自任選地取代的C_1-12烷基、C_3-20雜環(huán)基和C_5-20芳基，并且任選地就所述基團NRR’而言，R和R’與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的4、5、6或7元雜環(huán)；

R⁸是：

(a)獨立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR’、NO₂、SnMe₃以及鹵素；或者是

(b)具有式A*：

其中：

D’代表基團D’1或D2：

其中虛線指示C2’與C3’之間任選存在雙鍵；

R¹⁷獨立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH₂、NHR、NRR’、NO₂、SnMe₃以及鹵素；

R″是C_3-12亞烷基，其中鏈可插入有一個或多個雜原子例如O、S、N(H)、NMe和/或芳香族環(huán)例如苯或吡啶，所述環(huán)是任選取代的；并且

X和X’獨立地選自O、S和N(H)；并且

R²²、R¹⁶、R¹⁹、R²⁰以及R²¹分別如針對R²、R⁶、R⁹、R¹⁰以及R¹¹所定義的。

2.根據(jù)權利要求1所述的綴合物，其中R⁹是H。

3.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的綴合物，其中R⁶是H。

4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的綴合物，其中D是D2。

5.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的綴合物，其中D是D1，C2與C3之間存在雙鍵，并且R²是C_5-7芳基。

6.根據(jù)權利要求5所述的綴合物，其中R¹²是苯基。

7.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的綴合物，其中D是D1，C2與C3之間存在雙鍵，并且R²是C_8-10芳基。

8.根據(jù)權利要求5至7中任一項所述的綴合物，其中R¹²具有一至三個取代基。

9.根據(jù)權利要求5至8中任一項所述的綴合物，其中所述取代基選自甲氧基、乙氧基、氟代、氯代、氰基、雙-氧基-亞甲基、甲基-哌嗪基、嗎啉代以及甲基-苯硫基。

10.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的綴合物，其中D是D1，C2與C3之間存在雙鍵，并且R²是C_1-5飽和的脂族烷基。

11.根據(jù)權利要求10所述的綴合物，其中R²是甲基、乙基或丙基。

12.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的綴合物，其中D是D1，并且C2與C3之間存在雙鍵，并且R²是C_3-6飽和的環(huán)烷基。

13.根據(jù)權利要求12所述的綴合物，其中R²是環(huán)丙基。

14.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的綴合物，其中D是D1，C2與C3之間存在雙鍵，并且R²是具有以下式的基團：

15.根據(jù)權利要求14所述的綴合物，其中R²基團中碳原子的總數(shù)目不超過4。

16.根據(jù)權利要求15所述的綴合物，其中所述R²基團中碳原子的總數(shù)目不超過3。

17.根據(jù)權利要求14至16中任一項所述的綴合物，其中R³¹、R³²和R³³中的一個是H，并且另外兩個基團選自H、C_1-3飽和的烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基以及環(huán)丙基。

18.根據(jù)權利要求14至16中任一項所述的綴合物，其中R³¹、R³²和R³³中的兩個是H，并且另一個基團選自H、C_1-3飽和的烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基以及環(huán)丙基。

19.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的綴合物，其中D是D1，C2與C3之間存在雙鍵，并且R²是具有以下式的基團：

20.根據(jù)權利要求19所述的綴合物，其中R¹²是以下基團：

21.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的綴合物，其中D是D1，C2與C3之間存在雙鍵，并且R²是具有以下式的基團：

22.根據(jù)權利要求21所述的綴合物，其中R³⁴選自H、甲基、乙基、乙烯基以及乙炔基。

23.根據(jù)權利要求22所述的綴合物，其中R³⁴選自H和甲基。

24.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的綴合物，其中D是D1，C2與C3之間存在雙鍵，并且R²是：

25.根據(jù)權利要求24所述的綴合物，其中R^36a和R^36b均是H。

26.根據(jù)權利要求24所述的綴合物，其中R^36a和R^36b均是甲基。

27.根據(jù)權利要求24所述的綴合物，其中R^36a和R^36b中的一個是H，并且另一個選自C_1-4飽和的烷基、C_2-3烯基，其中烷基和烯基是任選取代的。

28.根據(jù)權利要求24所述的綴合物，其中不是H的R^36a和R^36b基團選自甲基和乙基。

29.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的綴合物，其中R¹⁰是H，并且R¹¹是OH。

30.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的綴合物，其中R¹⁰和R¹¹在它們所鍵合至的氮原子與碳原子之間形成氮-碳雙鍵。

31.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的綴合物，其中R¹¹是OH或OR^A并且R¹⁰選自:

32.根據(jù)權利要求1至31中任一項所述的綴合物，其中-C(＝O)-X₁-NHC(＝O)X₂-NH-選自：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-和-Val-Cit-。

33.根據(jù)權利要求32所述的綴合物，其中-C(＝O)-X₁-NHC(＝O)X₂-NH-選自：-Phe-Lys-和-Val-Ala-。

34.根據(jù)權利要求31至33中任一項所述的綴合物，其中R¹¹是OMe。

35.根據(jù)權利要求1至34中任一項所述的綴合物，其中R⁸是OR^8A，其中R^8A是任選取代的C_1-4烷基。

36.根據(jù)權利要求35所述的綴合物，其中R^8A是Me。

37.根據(jù)權利要求1至34中任一項所述的綴合物，其中R⁸具有式A*。

38.根據(jù)權利要求37所述的綴合物，其中X和X’是O。

39.根據(jù)權利要求37或權利要求38所述的綴合物，其中R”是C_3-7亞烷基。

40.根據(jù)權利要求39所述的綴合物，其中R”是C₃亞烷基或C₅亞烷基。

41.根據(jù)權利要求37至40中任一項所述的綴合物，其中R¹⁷是OR^17A，其中R^17A是任選取代的C_1-4烷基。

42.根據(jù)權利要求41所述的綴合物，其中R^17A是Me。

43.根據(jù)權利要求37至42中任一項所述的綴合物，其中R¹⁶、R¹⁹、R²⁰、R²¹以及D’分別與R⁶、R⁹、R¹⁰、R¹¹以及D相同。

44.根據(jù)權利要求1至43中任一項所述的綴合物，其中所述基團L包含衍生自親電子官能團的部分，所述親電子官能團選自(i)馬來酰亞胺基團(ii)活化的二硫化物，(iii)活性酯，諸如NHS(N-羥基琥珀酰亞胺)酯、HOBt(N-羥基苯并三唑)酯、鹵代甲酸酯及酸性鹵化物；(iv)烷基及芐基鹵化物，諸如鹵代乙酰胺；以及(v)醛、酮、羧基。

45.根據(jù)權利要求1至43中任一項所述的綴合物，其中L具有式:

-L^A-(CH₂)_m-

其中m是0至6；并且

L^A選自：

其中Ar表示C_5-6亞芳基。

46.根據(jù)權利要求45所述的綴合物，其中L^A是L^A1。

47.根據(jù)權利要求45或權利要求46所述的綴合物，其中m是3或5。

48.根據(jù)權利要求1至47中任一項所述的綴合物，其中n是0與16之間的整數(shù)。

49.根據(jù)權利要求1至48中任一項所述的綴合物，其中n是0與8之間的整數(shù)。

50.根據(jù)權利要求1至49中任一項所述的綴合物，其中n是3或4。

51.根據(jù)權利要求1至50中任一項所述的綴合物，其中Q選自：

^NH-Phe-Lys-^C＝O、

^NH-Val-Ala-^C＝O、

^NH-Val-Lys-^C＝O、

^NHAla-Lys-^C＝O、

^NH-Val-Cit-^C＝O、

^NH-Phe-Cit-^C＝O、

^NH-Leu-Cit-^C＝O、

^NH-Ile-Cit-^C＝O、

^NH-Phe-Arg-^C＝O以及

^NH-Trp-Cit-^C＝O；

其中Cit是瓜氨酸。

52.根據(jù)權利要求51所述的綴合物，其中Q選自：

^NH-Phe-Lys-^C＝O、

^NH-Val-Ala-^C＝O、

^NH-Val-Lys-^C＝O、

^NH-Ala-Lys-^C＝O以及

^NH-Val-Cit-^C＝O。

53.根據(jù)權利要求52所述的綴合物，其中Q選自^NH-Phe-Lys-^C＝O、^NH-Val-Cit-^C＝O或^NH-Val-Ala-^C＝O。

54.根據(jù)權利要求1至53中任一項所述的綴合物，其中所述細胞結(jié)合劑是抗體或其活性片段。

55.根據(jù)權利要求54所述的綴合物，其中所述抗體或抗體片段是用于腫瘤-相關的抗原的抗體或抗體片段。

56.根據(jù)權利要求55所述的綴合物，其中所述抗體或抗體片段是結(jié)合至一個或多個腫瘤相關抗原或細胞-表面受體的抗體，所述一個或多個腫瘤相關抗原或細胞-表面受體選自(1)-(88):

(1)BMPR1B；

(2)E16；

(3)STEAP1；

(4)0772P；

(5)MPF；

(6)Napi3b；

(7)Sema 5b；

(8)PSCA hlg；

(9)ETBR；

(10)MSG783；

(11)STEAP2；

(12)TrpM4；

(13)CRIPTO；

(14)CD21；

(15)CD79b；

(16)FcRH2；

(17)HER2；

(18)NCA；

(19)MDP；

(20)IL20R-α；

(21)短小蛋白聚糖；

(22)EphB2R；

(23)ASLG659；

(24)PSCA；

(25)GEDA；

(26)BAFF-R；

(27)CD22；

(28)CD79a；

(29)CXCR5；

(30)HLA-DOB；

(31)P2X5；

(32)CD72；

(33)LY64；

(34)FcRH1；

(35)IRTA2；

(36)TENB2；

(37)PSMA–FOLH1；

(38)SST；

(38.1)SSTR2；

(38.2)SSTR5；

(38.3)SSTR1；

(38.4)SSTR3；

(38.5)SSTR4；

(39)ITGAV；

(40)ITGB6；

(41)CEACAM5；

(42)MET；

(43)MUC1；

(44)CA9；

(45)EGFRvIII；

(46)CD33；

(47)CD19；

(48)IL2RA；

(49)AXL；

(50)CD30-TNFRSF8；

(51)BCMA-TNFRSF17；

(52)CT Ags–CTA；

(53)CD174(Lewis Y)-FUT3；

(54)CLEC14A；

(55)GRP78–HSPA5；

(56)CD70；

(57)干細胞特異性抗原；

(58)ASG-5；

(59)ENPP3；

(60)PRR4；

(61)GCC–GUCY2C；

(62)Liv-1–SLC39A6；

(63)5T4；

(64)CD56–NCMA1；

(65)CanAg；

(66)FOLR1；

(67)GPNMB；

(68)TIM-1–HAVCR1；

(69)RG-1/前列腺腫瘤靶Mindin–Mindin/RG-1；

(70)B7-H4–VTCN1；

(71)PTK7；

(72)CD37；

(73)CD138–SDC1；

(74)CD74；

(75)緊密連接蛋白–CL；

(76)EGFR；

(77)Her3；

(78)RON-MST1R；

(79)EPHA2；

(80)CD20–MS4A1；

(81)腱生蛋白C–TNC；

(82)FAP；

(83)DKK-1；

(84)CD52；

(85)CS1-SLAMF7；

(86)內(nèi)皮糖蛋白–ENG；

(87)膜聯(lián)蛋白A1–ANXA1；

(88)V-CAM(CD106)-VCAM1。

57.根據(jù)權利要求54所述的綴合物，其中所述抗體或抗體片段是半胱氨酸工程化的抗體。

58.根據(jù)權利要求54至57中任一項所述的綴合物，其中藥物(D)對抗體(Ab)的藥物負載量(p)是1至約8的整數(shù)。

59.根據(jù)權利要求58所述的綴合物，其中p是1、2、3或4。

60.根據(jù)權利要求59所述的綴合物，其包含抗體-藥物綴合物化合物的混合物，其中抗體-藥物綴合物化合物的所述混合物中的平均藥物負載量/抗體是約2至約5。

61.根據(jù)權利要求1至60中任一項所述的綴合物，其在治療中使用。

62.一種藥物組合物，其包含權利要求1至60中任一項所述的綴合物、藥學上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑。

63.根據(jù)權利要求1至60中任一項所述的綴合物或根據(jù)權利要求62所述的藥物組合物，其在治療受試者中的增殖性疾病中使用。

64.根據(jù)權利要求63所述的綴合物，其中所述疾病是癌癥。

65.根據(jù)權利要求1至60中任一項所述的綴合物或根據(jù)權利要求62所述的藥物組合物在醫(yī)學治療的方法中的用途。

66.一種醫(yī)學治療的方法，其包括向患者施用權利要求62所述的藥物組合物。

67.根據(jù)權利要求66所述的方法，其中醫(yī)學治療的所述方法是用于治療癌癥。

68.根據(jù)權利要求67所述的方法，其中與所述綴合物組合地向所述患者施用化學治療劑。

69.根據(jù)權利要求1至60中任一項所述的化合物在制造用于治療增殖性疾病的藥物的方法中的用途。

70.一種治療患有增殖性疾病的哺乳動物的方法，其包括施用有效量的根據(jù)權利要求1至60中任一項所述的化合物或根據(jù)權利要求62所述的藥物組合物。

71.一種化合物，其具有式(B)：

其中：

Y^L選自式B1和B2：

G是用于連接至細胞結(jié)合劑的接頭；并且

D、R⁶、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、Z¹和Z²、Q以及n如權利要求1至53中任一項所定義的。

72.根據(jù)權利要求71所述的化合物，其中所述基團G包含親電子基團，所述親電子基團選自(i)馬來酰亞胺基團(ii)活化的二硫化物，(iii)活性酯，諸如NHS(N-羥基琥珀酰亞胺)酯、HOBt(N-羥基苯并三唑)酯、鹵代甲酸酯及酸性鹵化物；(iv)烷基及芐基鹵化物，諸如鹵代乙酰胺；以及(v)醛、酮、羧基。

73.根據(jù)權利要求72所述的化合物，其中G具有式：

G^A-(CH₂)_m-

其中m是0至6；并且

G^A選自：

其中Ar表示C_5-6亞芳基。

74.根據(jù)權利要求73所述的化合物，其中G^A是G^A1。

75.一種化合物，其具有式(C)：

其中Y^C選自式C1和C2：

并且

D、R⁶、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、Z¹和Z²如權利要求1至50中任一項所定義的。

76.一種合成根據(jù)權利要求1至60中任一項所述的化合物的方法，其包括使根據(jù)權利要求71至74中任一項所述的藥物-接頭與細胞-結(jié)合劑綴合的步驟。