本發(fā)明涉及一種頭孢克肟納米分散體及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

頭孢克肟，其化學(xué)名稱為：（6R,7R）-7-（(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（羧甲氧亞氨基）乙酰胺基）-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式為C₁₆H₁₅N₅O₇S₂·3H₂O，分子量為507.50，結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢克肟為第三代口服頭孢菌素，最先由日本藤澤藥品工業(yè)株式會社在上世紀(jì)80年代初研發(fā)，于1985年在日本完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)后投放市場。頭孢克肟對革蘭氏陽性菌和陰性菌均具有顯著的抗菌作用，臨床上主要用于治療由敏感菌株引起的支氣管炎、呼吸道疾病、膀胱炎、尿道炎、猩紅熱、中耳炎等，其臨床療效高、用藥量小、藥物不良反應(yīng)少，因此被廣泛應(yīng)用。

頭孢克肟屬于水難溶性的藥物，在水中的溶解度極低，嚴(yán)重影響了藥物的溶出和吸收，口服生物利用度差。

目前上市的頭孢克肟制劑有膠囊劑、片劑、分散片、咀嚼片、顆粒劑、干混懸劑，均為傳統(tǒng)的口服給藥劑型，由于頭孢克肟在水中溶解度極低，藥物在體內(nèi)的崩解和溶出速度慢，影響藥物在體內(nèi)的吸收和分布，導(dǎo)致藥物的生物利用度差，影響藥物療效。

現(xiàn)有技術(shù)中利用微粉化技術(shù)減小頭孢克肟藥物粒徑，試圖提高頭孢克肟的溶出。例如，專利CN101889987B公開了一種頭孢克肟及膠囊的制備方法，該方法將頭孢克肟與增溶劑、水溶性輔料進(jìn)行氣流粉碎，再與其余輔料混合進(jìn)行干法制粒。專利CN102670536A公開了一種頭孢克肟分散片的制備方法，該方法將頭孢克肟微粉化減小粒徑至20-120μm，再與其他輔料如增溶劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑混合進(jìn)行制粒。上述方法通過物理方法的作用，雖然能使頭孢克肟粒徑實(shí)現(xiàn)一定程度的減小，但其粒徑不可控且分布不均勻，提高頭孢克肟溶出的效果并不顯著。

為了提高頭孢克肟的生物利用度，微乳、微球、脂質(zhì)體等亞微粒技術(shù)被應(yīng)用到頭孢克肟制劑中。

專利CN101711741B公開一種頭孢克肟亞微乳固體制劑，由頭孢克肟亞微乳顆粒和其他輔料組成，亞微乳由頭孢克肟1份，乳化劑2.5-10份，助乳化劑0.8-5份組成。該專利利用了微乳技術(shù)提高頭孢克肟的溶出度，但微乳的形成中助乳化劑為必不可少的成分，而助乳化劑往往存在具有較大毒副作用的缺點(diǎn)。

專利CN102327235B公開一種頭孢克肟固體脂質(zhì)納米粒，由頭孢克肟、硬脂酸、月桂酸、吐溫80、氫化蓖麻油聚氧乙烯醚組成。其制備方法為：將硬脂酸和月桂酸加入有機(jī)溶劑中，攪拌溶解，加入頭孢克肟攪拌構(gòu)成有機(jī)相；再將吐溫80和氫化蓖麻油聚氧乙烯醚40溶解于水中，攪拌構(gòu)成水相；有機(jī)相加入攪拌中的水相，除掉有機(jī)溶劑得初乳；初乳在攪拌條件下快速加入到冷水中，高壓勻質(zhì)乳化得納米混懸液，最后經(jīng)干燥得固體脂質(zhì)納米粒。脂質(zhì)體技術(shù)的制備工藝復(fù)雜，制備條件苛刻，對設(shè)備的要求較高，生產(chǎn)成本高，此外脂質(zhì)體還會受到電解質(zhì)、極性化合物的影響，具有在體內(nèi)外不穩(wěn)定，藥物易滲漏等缺點(diǎn)。

綜上，如何提供一種溶出效果好、生物利用度高的頭孢克肟制劑仍是非常必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種粒徑小且分布窄、顆粒形貌可控的頭孢克肟納米分散體，該納米分散體中頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑在50-900nm，且其顆粒形貌規(guī)整，能夠有效增大藥物的比表面積和藥物在水中的溶解度，提高藥物的生物利用度和療效。同時本發(fā)明還提供一種制備頭孢克肟納米分散體的方法，該方法簡單易操作，成本低，易于放大和工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景。

本發(fā)明的頭孢克肟納米分散體包括頭孢克肟納米顆粒和藥物輔料，其中藥物輔料包括表面活性劑，填充劑，聚合物，纖維素及其衍生物中的一種或幾種；頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為50-900nm，優(yōu)選平均粒徑為50-260nm。

上述表面性劑選自泊洛沙姆，十二烷基硫酸鈉，吐溫，卵磷脂，油酸鈉，司盤中的一種或幾種；填充劑選自乳糖，淀粉，微晶纖維素，甘露醇，環(huán)糊精，殼聚糖中的一種或幾種；聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇中的一種或幾種；纖維素及其衍生物選自羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，乙基甲基纖維素中的一種或幾種。

該頭孢克肟納米分散體的主藥含量高，頭孢克肟納米顆粒的質(zhì)量百分含量為70%-95%，藥物輔料的質(zhì)量百分含量為5-30%。

本發(fā)明還提供上述頭孢克肟納米分散體的制備方法：減小頭孢克肟原料藥本身粒徑，制備成頭孢克肟納米顆粒，再與藥物輔料混合，經(jīng)噴霧干燥或冷凍干燥制備納米分散體。其包括如下步驟：

（1）將頭孢克肟溶于堿溶液中，得藥物溶液；

（2）藥物溶液與酸溶液充分混合得到頭孢克肟納米懸浮液；

（3）將納米懸浮液過濾、洗滌得到頭孢克肟納米顆粒；

（4）將頭孢克肟納米顆粒分散到含有藥物輔料的水中，得混合物；

（5）步驟（4）的混合物經(jīng)過噴霧干燥或冷凍干燥得頭孢克肟納米分散體。

市場上銷售的原料藥一般通過酸堿中和工藝將粗品進(jìn)行純化制得,如專利CN101544660A中公開將粗品加入堿溶液，或?qū)⒋制啡苡谟袡C(jī)溶劑后加入堿溶液，調(diào)節(jié)其pH至6-9,充分反應(yīng)至澄清得頭孢克肟鹽溶液，過濾后的濾液中加入酸調(diào)節(jié)pH至2-5，析晶過濾干燥得到精制品。其制備的精制品流動性好，但顆粒大，平均粒徑大于100μm。

根據(jù)Nernst-Noyes-Whitney方程，增大藥物的比表面積，能夠改善藥物的溶出速度，從而提高藥物的生物利用度。藥物顆粒的比表面積又受到顆粒的粒徑、粒子形態(tài)等因素的影響，粒徑越小，其比表面積越大。

上述方法步驟（2）通過超重力旋轉(zhuǎn)填充床或微通道反應(yīng)器進(jìn)行充分混合，通過對酸堿中和工藝進(jìn)行改進(jìn)，將酸堿中和工藝與超重力旋轉(zhuǎn)填充床或微通道反應(yīng)器結(jié)合，制備粒徑小且分布窄，形貌可控的頭孢克肟納米顆粒，其平均粒徑為50-900nm，優(yōu)選50-260nm。

超重力旋轉(zhuǎn)填充床是利用高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的數(shù)百倍至數(shù)千倍重力的離心力場來代替常規(guī)的重力場。在超重力場下，液體高度剪切分散呈現(xiàn)非常細(xì)小的液滴或液絲狀態(tài)，接觸的比表面積增大，極大地強(qiáng)化了微觀混合與微觀傳質(zhì)，使分布更均勻，反應(yīng)時間大大縮短。通過改變轉(zhuǎn)速進(jìn)而改變重力加速度可以控制顆粒的粒度，避免因混合不均勻、局部過飽和等問題而造成顆粒粒徑大且不可控。

在利用超重力旋轉(zhuǎn)填充床進(jìn)行充分混合時，對超重力旋轉(zhuǎn)填充床反應(yīng)器的工藝操作參數(shù)，例如轉(zhuǎn)速、混合溫度、藥物溶液濃度、酸溶液的流量、藥物溶液的流量、酸溶液與藥物溶液的流量比等進(jìn)行摸索調(diào)節(jié)，確定其藥物溶液濃度為1-200mg/ml，藥物溶液的流量為1-20L/min，酸溶液的流量為1-20L/min，混合溫度為0-50℃，轉(zhuǎn)速為100-2800rpm。

酸溶液與藥物溶液的流量比關(guān)系到體系的過飽和度的大小，對頭孢克肟顆粒粒度有重要的影響。隨著酸溶液與藥物溶液流量比的增加，體系過飽和度增加，成核速率增快。為進(jìn)一步得到粒徑更小、分布更窄，形貌更可控的頭孢克肟納米顆粒，優(yōu)選酸溶液與藥物溶液的流量比為1:20-1。

微通道反應(yīng)器是流體通道尺寸在微米級別的微型反應(yīng)器。由于內(nèi)部的微結(jié)構(gòu)，使得其具有較大的比表面積，可達(dá)攪拌釜比表面積的幾百倍甚至上千倍。流體在微通道中呈層流狀態(tài)流動，混合靠擴(kuò)散進(jìn)行，分子擴(kuò)散距離短，實(shí)現(xiàn)物料的瞬間均勻混合和高效的傳熱與傳質(zhì)。

在利用微通道反應(yīng)器進(jìn)行充分混合時，通過對微通道反應(yīng)器的工藝操作參數(shù)，例如反應(yīng)器內(nèi)徑、混合溫度、藥物溶液的濃度、藥物溶液的流量、酸溶液的流量、酸溶液與藥物溶液的流量比等進(jìn)行摸索調(diào)節(jié)，確定混合溫度為0-50℃，反應(yīng)器的內(nèi)徑為0.1-1mm，藥物溶液濃度為1-200mg/ml，藥物溶液的流量為0.01-0.5L/min，酸溶液的流量為0.01-0.5L/min。

為進(jìn)一步得到粒徑更小、分布更窄，形貌更可控的頭孢克肟納米顆粒，優(yōu)選酸溶液與藥物溶液的流量比為1:50-1。

頭孢克肟納米顆粒的制備過程中所用的酸和堿為實(shí)驗(yàn)室常用的酸和堿。優(yōu)選堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，乙酸鈉，乙酸鉀中的一種或幾種；酸為鹽酸，乙酸，乙二酸，硫酸，磷酸，亞磷酸，甲酸，檸檬酸中的一種或幾種。

上述方法步驟（2）中酸與藥物溶液混合時，優(yōu)選懸浮液的pH為1-4，更優(yōu)選pH為1-1.9。

上述方法步驟（3）制備的頭孢克肟納米顆粒，其平均粒徑為50-900nm，優(yōu)選50-260nm。

上述制備的頭孢克肟納米顆粒，由于其比表面積和表面能大，長時間放置容易發(fā)生團(tuán)聚，形成微米顆粒，影響藥物制劑的生物利用度。為避免頭孢克肟納米顆粒的團(tuán)聚，將頭孢克肟納米顆粒分散到含有藥物輔料的水中，經(jīng)過噴霧干燥或冷凍干燥得到頭孢克肟納米分散體。噴霧干燥或冷凍干燥能有效減少納米分散體之間相互粘附、團(tuán)聚的現(xiàn)象。

上述步驟（5）中噴霧干燥優(yōu)選進(jìn)口溫度為100-140℃，出口溫度為45-75℃，進(jìn)料速度為5-40mL/min，壓縮空氣壓力為0.4-0.8Mpa。冷凍干燥優(yōu)選預(yù)凍溫度為-45℃，預(yù)凍時間為2-3h，真空度為0.1mbar，干燥時間為12-48h。

本發(fā)明制備的頭孢克肟納米分散體具有較高的穩(wěn)定性和溶解度，可廣泛應(yīng)用于注射劑、片劑、膠囊、軟膠囊、乳劑、口服溶液劑或混懸劑中。

附圖說明

圖1為實(shí)施例3的頭孢克肟納米顆粒的掃描電鏡圖；

圖2為實(shí)施例5的頭孢克肟納米顆粒的掃描電鏡圖；

圖3為實(shí)施例7的頭孢克肟納米顆粒的掃描電鏡圖；

圖4為實(shí)施例11的頭孢克肟納米顆粒的掃描電鏡圖；

圖5為對比實(shí)施例頭孢克肟精制品的掃描電鏡圖。

由以上掃描電鏡圖可知，圖1頭孢克肟納米顆粒的粒徑小于500nm，平均粒徑為260nm；圖2頭孢克肟納米顆粒的粒徑小于100nm，平均粒徑為50nm；圖3頭孢克肟納米顆粒的粒徑小于1μm，平均粒徑為640nm；圖4頭孢克肟納米顆粒的粒徑小于100nm,平均粒徑為54nm；圖5頭孢克肟精制品的粒徑大于100μm，其平均粒徑為125μm。圖3的顆粒分布均勻，形貌可控，粒徑分布窄；圖1、圖2和圖4的顆粒分布更均勻，形貌規(guī)整均一，粒徑分布更窄。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

將20.0g頭孢克肟原料藥溶于500ml的0.5mol/L的氫氧化鈉溶液中，配成濃度為40mg/mL的藥物溶液。將酸和藥物溶液分別加入超重力旋轉(zhuǎn)填充床反應(yīng)器中，其中酸為硫酸和磷酸，調(diào)節(jié)酸溶液的流量為20.0L/min，藥物溶液的流量為1.0L/min，轉(zhuǎn)速為100rpm，溫度為30℃，混合得到pH為1.9的頭孢克肟納米懸浮液；將納米懸浮液過濾、洗滌得到頭孢克肟納米顆粒19.8g，收率為99.0%。其頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為900nm。

將上述得到的頭孢克肟納米顆粒分散到含有1.1g十二烷基硫酸鈉和1.1g卵磷脂的300ml水中，控制噴霧干燥器進(jìn)口溫度為100℃，出口溫度為45℃，進(jìn)料速度為5mL/min，壓縮空氣壓力為0.4MPa，經(jīng)噴霧干燥，得到頭孢克肟納米分散體。

實(shí)施例2

將50.0g頭孢克肟原料藥溶于200ml的1mol/L的乙酸鈉溶液和300ml的1mol/L的氫氧化鈉溶液的混合溶液中，配成濃度為100mg/mL的藥物溶液。將酸溶液和藥物溶液分別加入超重力旋轉(zhuǎn)填充床反應(yīng)器中，其中酸為乙二酸，調(diào)節(jié)酸溶液的流量為18.0L/min，藥物溶液的流量為9.0L/min，轉(zhuǎn)速為1000rpm，溫度為25℃，混合得到pH為1.5的頭孢克肟納米懸浮液；將納米懸浮液過濾、洗滌得到頭孢克肟納米顆粒49.4g，收率為98.8%。其頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為520nm。

將上述得到的頭孢克肟納米顆粒分散到含有1.3g殼聚糖和1.3g乙基纖維素的300ml水中，將其分裝到凍干瓶中，控制冷凍干燥機(jī)預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間2.5h，真空度0.1mbar，干燥時間24h，經(jīng)冷凍干燥，得到頭孢克肟納米分散體。

實(shí)施例3

將20.0g頭孢克肟原料藥溶于100ml的2.0mol/L的碳酸鈉液中，配成濃度為200mg/mL的藥物溶液。將酸溶液和藥物溶液分別加入超重力旋轉(zhuǎn)填充床反應(yīng)器中，其中酸為甲酸，調(diào)節(jié)酸溶液的流量為10.0L/min，藥物溶液的流量為10.0L/min，轉(zhuǎn)速為500rpm，溫度為0℃，混合得到pH為4.0的頭孢克肟納米懸浮液；將納米懸浮液過濾、洗滌得到頭孢克肟納米顆粒19.2g，收率為96.0%。其頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為260nm，掃描電鏡圖如圖1所示。

將上述得到的頭孢克肟納米顆粒分散到含有1.6g淀粉、1.6g油酸鈉和1.6g聚乙烯吡咯烷酮的300ml水中，將其分裝到凍干瓶中，控制冷凍干燥機(jī)預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間2h，真空度0.1mbar，干燥時間12h，經(jīng)冷凍干燥，得到頭孢克肟納米分散體。

實(shí)施例4

將16.0g頭孢克肟原料藥溶于20ml的1mol/L的乙酸鉀溶液、30ml的1ol/L的氫氧化鉀溶液和50ml的1mol/L的碳酸鈉溶液的混合溶液中，配成濃度為160mg/mL的藥物溶液。將酸溶液和藥物溶液分別加入超重力旋轉(zhuǎn)填充床反應(yīng)器中，其中酸為鹽酸和檸檬酸，調(diào)節(jié)酸溶液的流量為2.0L/min，藥物溶液的流量為12.0L/min，轉(zhuǎn)速為1500rpm，溫度為10℃，混合得到pH為3.0的頭孢克肟納米懸浮液；加入上述藥物溶液中，高速攪拌得到頭孢克肟納米懸浮液；將納米懸浮液過濾、洗滌得到頭孢克肟納米顆粒15.3g，收率為95.6%。其頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為150nm。

將上述得到的頭孢克肟納米顆粒分散到含有1.4g聚乙烯吡咯烷酮和1.3g聚乙烯醇的300ml水中，將其分裝到凍干瓶中，控制冷凍干燥機(jī)預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間3h，真空度0.1mbar，干燥時間48h，經(jīng)冷凍干燥，得到頭孢克肟納米分散體。

實(shí)施例5

將1.0g頭孢克肟原料藥溶于1000ml的0.5mol/L的碳酸氫鈉溶液中，配成濃度為1mg/mL的藥物溶液。將酸溶液和藥物溶液分別加入超重力旋轉(zhuǎn)填充床反應(yīng)器中，其中酸為鹽酸，調(diào)節(jié)酸溶液的流量為1.0L/min，藥物溶液的流量為20.0L/min，轉(zhuǎn)速為2800rpm，溫度為20℃，混合得到pH為1的頭孢克肟納米懸浮液；將納米懸浮液過濾、洗滌，得到頭孢克肟納米顆粒0.98g，收率為98.0%。其頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為50nm，掃描電鏡圖如圖2所示。

將上述得到的頭孢克肟納米顆粒分散到含有0.42g泊洛沙姆的200ml水中，控制噴霧干燥器進(jìn)口溫度為120℃，出口溫度為50℃，進(jìn)料速度為20mL/min，壓縮空氣壓力為0.6MPa，經(jīng)噴霧干燥，得到頭孢克肟納米分散體。

實(shí)施例6

將15.0g頭孢克肟原料藥溶于100ml的2mol/L的碳酸鈉溶液中，配成濃度為150mg/mL的藥物溶液。將酸溶液和藥物溶液分別加入超重力旋轉(zhuǎn)填充床反應(yīng)器中，其中酸為乙酸，調(diào)節(jié)酸溶液的流量為1.5L/min，藥物溶液的流量為15.0L/min，轉(zhuǎn)速為2000rpm，溫度為50℃，混合得到pH為1.6的頭孢克肟納米懸浮液；將納米懸浮液過濾、洗滌得到頭孢克肟納米顆粒14.25g，收率為95.0%。其頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為54nm。

將上述得到的頭孢克肟納米顆粒分散到含有2.75g乳糖和2g環(huán)糊精的200ml水中，控制噴霧干燥器進(jìn)口溫度為140℃，出口溫度為75℃，進(jìn)料速度為40mL/min，壓縮空氣壓力為0.8MPa，經(jīng)噴霧干燥，得到頭孢克肟納米分散體。

實(shí)施例7

將12.0g頭孢克肟原料藥溶于100ml的1mol/L的氫氧化鈉溶液中，配成濃度為120mg/mL的藥物溶液。將酸溶液和藥物溶液分別加入內(nèi)徑為0.5mm的微通道反應(yīng)器中，其中酸為乙酸和硫酸，調(diào)節(jié)酸溶液的流量為0.5L/min，藥物溶液的流量為0.01L/min,溫度為10℃，混合得到pH為1.9的頭孢克肟納米懸浮液；將納米懸浮液過濾、洗滌得到頭孢克肟納米顆粒11.6g，收率為96.7%。其頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為640nm，掃描電鏡圖如圖3所示。

將上述得到的頭孢克肟納米顆粒分散到含有1.4g甲基纖維素和1.5g羧甲基纖維素鈉的200ml水中，將其分裝到凍干瓶中，控制冷凍干燥機(jī)預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間2.5h，真空度0.1mbar，干燥時間24h，經(jīng)冷凍干燥，得到頭孢克肟納米分散體。

實(shí)施例8

將18.0g頭孢克肟原料藥溶于50ml的1mol/L的碳酸氫鉀溶液和50ml的1mol/L的氫氧化鉀溶液的混合溶液中，配成濃度為180mg/mL的藥物溶液。將酸溶液和藥物溶液分別加入內(nèi)徑為0.8mm的微通道反應(yīng)器中，其中酸為甲酸和磷酸，調(diào)節(jié)酸溶液的流量為0.2L/min，藥物溶液的流量為0.05L/min,溫度為0℃，混合得到pH為1.2的頭孢克肟納米懸浮液；將納米懸浮液過濾、洗滌得到頭孢克肟納米顆粒17.5g，收率為97.2%。其頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為500nm。

將上述得到的頭孢克肟納米顆粒分散到含有3.6g聚乙二醇和3.9g羥丙基纖維素的300ml水中,控制噴霧干燥器進(jìn)口溫度為120℃，出口溫度為55℃，進(jìn)料速度為15mL/min，壓縮空氣壓力為0.6MPa，經(jīng)噴霧干燥，得到頭孢克肟納米分散體。

實(shí)施例9

將50.0g頭孢克肟原料藥溶于200ml的1mol/L的氫氧化鈉溶液、150ml的1mol/L的碳酸氫鈉溶液和150ml的1mol/L的氫氧化鉀溶液的混合溶液中，配成濃度為100mg/mL的藥物溶液。將酸溶液和藥物溶液分別加入內(nèi)徑為0.6mm的微通道反應(yīng)器中，其中酸為乙酸、亞磷酸和磷酸，調(diào)節(jié)酸溶液的流量為0.03L/min，藥物溶液的流量為0.3L/min,溫度為15℃，混合得到pH為3.5的頭孢克肟納米懸浮液；將納米懸浮液過濾、洗滌得到頭孢克肟納米顆粒47.5g，收率為95.0%。其頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為250nm。

將上述得到的頭孢克肟納米顆粒分散到含有0.5g羥丙基甲基纖維素、1.0g微晶纖維素和1.0g吐溫80的300ml水中,控制噴霧干燥器進(jìn)口溫度為140℃，出口溫度為75℃，進(jìn)料速度為40mL/min，壓縮空氣壓力為0.8MPa，經(jīng)噴霧干燥，得到頭孢克肟納米分散體。

實(shí)施例10

將1.0g頭孢克肟原料藥溶于1000ml的0.1mol/L的氫氧化鈉溶液中，配成濃度為1mg/mL的藥物溶液。將酸溶液和藥物溶液分別加入內(nèi)徑為1mm的微通道反應(yīng)器中，其中酸為鹽酸，調(diào)節(jié)酸溶液的流量為0.1L/min，藥物溶液的流量為0.1L/min,溫度為25℃，混合得到pH為4的頭孢克肟納米懸浮液；將納米懸浮液過濾、洗滌得到頭孢克肟納米顆粒0.96g，收率為96.0%。其頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為210nm。

將上述得到的頭孢克肟納米顆粒分散到含有0.24g甘露醇的200ml水中,將其分裝到凍干瓶中，控制冷凍干燥機(jī)預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間3h，真空度0.1mbar，干燥時間48h，經(jīng)冷凍干燥，得到納米頭孢克肟分散體。

實(shí)施例11

將20.0g頭孢克肟原料藥溶于100ml的1mol/L的氫氧化鉀溶液中，配成濃度為200mg/mL的藥物溶液。將酸溶液和藥物溶液分別加入內(nèi)徑為0.1mm的微通道反應(yīng)器中，其中酸為鹽酸，調(diào)節(jié)酸溶液的流量為0.01L/min，藥物溶液的流量為0.5L/min,溫度為0℃，混合得到pH為1.0的頭孢克肟納米懸浮液；將納米懸浮液過濾、洗滌得到頭孢克肟納米顆粒19.8g，收率為99.0%。其頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為54nm，掃描電鏡圖如圖4所示。

將上述得到的頭孢克肟納米顆粒分散到含有2.2g聚乙二醇的200ml水中，將其分裝到凍干瓶中，控制冷凍干燥機(jī)預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間2h，真空度0.1mbar，干燥時間12h，經(jīng)冷凍干燥，得到頭孢克肟納米分散體。

實(shí)施例12

將16.0g頭孢克肟原料藥溶于100ml的1mol/L的乙酸鈉溶液和100ml的1mol/L的碳酸氫鈉溶液的混合溶液中，配成濃度為80mg/mL的藥物溶液。將酸混合溶液和藥物溶液分別加入內(nèi)徑為0.3mm的微通道反應(yīng)器中，其中酸為乙酸和乙二酸，調(diào)節(jié)酸溶液的流量為0.02L/min，藥物溶液的流量為0.4L/min,溫度為50℃，混合得到pH為1.7的頭孢克肟納米懸浮液；將納米懸浮液過濾、洗滌得到頭孢克肟納米顆粒15.77g，收率為98.6%。其頭孢克肟納米顆粒的平均粒徑為60nm。

將上述得到的頭孢克肟納米顆粒分散到含有0.83g羥丙基甲基纖維素的200ml水中, 控制噴霧干燥器進(jìn)口溫度為100℃，出口溫度為45℃，進(jìn)料速度為5mL/min，壓縮空氣壓力為0.4MPa，經(jīng)噴霧干燥，得到頭孢克肟納米分散體。

對比實(shí)施例（參考CN101544660A的制備方法）

將1.0g頭孢克肟原料藥溶于10%的碳酸氫鈉溶液中，調(diào)節(jié)pH值至7.8，充分反應(yīng)至澄清，得到頭孢克肟鈉鹽溶液，加活性炭吸附，過濾，濾液加入1.0mol/L鹽酸溶液，調(diào)節(jié)pH值至3.6，析出晶體，過濾，用水洗滌，50℃減壓干燥，得到頭孢克肟精制品0.92g，收率92.0%。其頭孢克肟精制品的掃描電鏡圖如圖5所示。

溶解度對比考察

取過量的實(shí)施例1-12頭孢克肟納米分散體和對比實(shí)施例的頭孢克肟精制品，置于水中，恒溫37℃條件下振蕩至平衡，離心后上層液體經(jīng)0.1μm濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實(shí)際濃度，計(jì)算飽和溶解度，具體數(shù)據(jù)如下：

由以上溶解度數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明制備的頭孢克肟納米分散體，其溶解度較頭孢克肟精制品有顯著的提高，是頭孢克肟精制品的19倍以上。