本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種含有鹽酸納美芬的注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸納美芬是繼納洛酮和納曲酮后合成的新一代純阿片受體拮抗劑，由美國Ivax/Ohmeda公司研發(fā)，于1995年首次被美國FDA批準上市，上市劑型為注射劑。目前，鹽酸納美芬已成為納洛酮的替代品，與納洛酮和納曲酮相比，具有作用時間長、口服生物利用度高、用藥劑量小、安全范圍寬等優(yōu)點。鹽酸納美芬臨床用途廣泛，已用于拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛劑引起的呼吸抑制、 鎮(zhèn)靜和低血壓等癥狀，并應用于酒精中毒和海洛因依賴等的治療。
迄今為止，已經(jīng)上市的鹽酸納美芬均為注射劑，屬于注射用水針，然而由于納美芬結(jié)構(gòu)中含有酚羥基，其在水溶液中經(jīng)光照、紫外線照射或在高溫條件下很容易被氧化，生成降解雜質(zhì)，甚至在常溫下長期貯存也會發(fā)生自動氧化而降解。 研究證明，鹽酸納美芬長期貯存后極易降解為其二聚體鹽酸雙納美芬，使注射液發(fā)生變色、變質(zhì)，嚴重影響用藥安全性。國家藥品標準 YBH07072010 中明確指出鹽酸納美芬注射劑中降解雜質(zhì)鹽酸雙納美芬（二聚體）含量不得超過 1.0%。而本發(fā)明申請人研究發(fā)現(xiàn)，以鹽酸納美芬、氯化鈉和鹽酸組成的鹽酸納美芬注射液（每單位劑型注射液中含有0.1mg和2mg鹽酸納美芬（以納美芬計）），其在40℃下加速6個月后的二聚體含量為2.37%和2.12%，超出了國家藥典規(guī)定的標準，此類注射液的穩(wěn)定性均較差，且保質(zhì)期短，給鹽酸納美芬的臨床應用帶來潛在的安全風險。
CN103040733B公開了含有吐溫80、EDTA鈣、檸檬酸緩沖液和維生素C的注射液，其每單位劑型注射液中含有0.1mg鹽酸納美芬（以納美芬計），因抗氧劑、螯合劑等的存在，其在40℃下加速6個月后的二聚體含量為2.07%，較僅以鹽酸納美芬、氯化鈉和鹽酸組成的注射液略有降低，但仍遠高于國家藥典規(guī)定的標準，并且吐溫類表面活性劑具有一定的毒性，使用劑量過多時容易與紅細胞結(jié)合而導致溶血，引起嚴重的副作用，同時EDTA鈣會與體內(nèi)的鈣離子螯合，造成體內(nèi)的鈣離子降低，這兩種添加劑在臨床靜脈注射使用時應十分慎重。
類似的，CN101406474B公開了除含有鹽酸納美芬、等滲調(diào)節(jié)劑和PH調(diào)節(jié)劑外，還含有抗氧化劑色氨酸和任選的螯合劑的注射液，其實施例中每單位劑型注射液中含有0.1mg鹽酸納美芬（以納美芬計）；CN100536848C公開了含有抗氧劑亞硫酸氫鈉和螯合劑乙二胺四醋酸二鈉的注射液，實施例中每單位劑型注射液中含有0.1mg和1mg鹽酸納美芬（以納美芬計）。上述專利均在鹽酸納美芬注射液中加入了不同種類和劑量的抗氧化劑和螯合劑以期增加注射液的穩(wěn)定性，本發(fā)明申請人按照其實施例的方法制備相應的注射液并分別在40℃下加速6個月，測定其雙聚體的含量，結(jié)果為1.45%~1.88%，與未添加的注射液相比雙聚體含量并未明顯降低，并且，過多添加劑的加入在臨床使用中容易引發(fā)不同程度的不良反應，帶來不同的用藥安全問題，在注射液中應盡量避免使用。
因此，開發(fā)一種能夠最大限度地減緩在貯藏過程中降解反應發(fā)生的鹽酸納美芬注射液是十分必要的，所述注射液在長期放置后雙納美芬雜質(zhì)的含量極低，產(chǎn)品的穩(wěn)定性更好、保質(zhì)期更長、安全性更高。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服鹽酸納美芬注射液現(xiàn)有技術(shù)存在的添加的附加劑多，穩(wěn)定性差等問題，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：
本發(fā)明公開了一種含有鹽酸納美芬的注射液，所述鹽酸納美芬注射液為單位劑型，并且每單位劑型注射液中含有以納美芬計的0.35mg～0.75mg鹽酸納美芬。
優(yōu)選所述每單位劑型注射液中含有以納美芬計的0.5mg鹽酸納美芬。
所述每單位劑型注射液的體積為1ml。
本發(fā)明提供一種優(yōu)選的含有鹽酸納美芬的注射液，其中每單位劑型注射液的組成為：
鹽酸納美芬以納美芬計 0.35～0.75mg
氯化鈉 9mg
鹽酸調(diào)節(jié)PH至3.5～4.2
注射用水加至1ml。
本發(fā)明提供一種優(yōu)選的含有鹽酸納美芬的注射液，其中每單位劑型注射液的組成為：
鹽酸納美芬以納美芬計 0.5mg
氯化鈉 9mg
鹽酸調(diào)節(jié)PH至3.5～4.2
注射用水加至1ml。
本發(fā)明提供一種更優(yōu)選的含有鹽酸納美芬的注射液，其中所述每單位劑型注射液的組成為：
鹽酸納美芬以納美芬計 0.5mg
氯化鈉 9mg
鹽酸調(diào)節(jié)PH至3.9
注射用水加至1ml。
所述每單位劑型注射液的殘氧量為2%～6%。
本發(fā)明還提供一種含有鹽酸納美芬的注射液的制備方法：其中取80%處方量注射用水，加入處方全量的氯化鈉，攪拌使其溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)溶解PH至3.9，再加入處方全量的鹽酸納美芬，攪拌使溶解，補加剩余的注射用水至全量，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝于注射用容器中，沖氮，密封，于115℃蒸氣滅菌30min。
為了獲得穩(wěn)定性更好的鹽酸納美芬注射液，本發(fā)明申請人嘗試在納美芬注射液中添加不同種類和劑量的穩(wěn)定劑，例如抗氧劑色氨酸、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、半胱氨酸、叔丁基羥基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-甲基-苯酚中的一種或多種；螯合劑乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉等；氨基酸如色氨酸、L-鹽酸精氨酸、半胱氨酸等；緩沖液如檸檬酸-檸檬酸鈉、醋酸-醋酸鈉等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然上述部分添加劑能夠起到一定程度的穩(wěn)定作用，但其抑制雙聚體產(chǎn)生的效果并不明顯，上述方法生產(chǎn)的鹽酸納美芬注射液在40℃加速6個月時雙納美芬的含量為1.27%～1.56%，仍不能滿足國家藥典的規(guī)定標準。
此外，本發(fā)明申請人還嘗試在注射液制備過程中控制其質(zhì)量，例如嚴格控制各處方成分中的雜質(zhì)含量，嚴格控制注射液的PH值波動，嚴格控制在線沖氮的程度和效果等，但發(fā)現(xiàn)上述因素均不能顯著影響納美芬降解產(chǎn)生二聚體雜質(zhì)。但是，在大量的實驗篩選過程中，本發(fā)明申請人十分意外地發(fā)現(xiàn)，二聚體雜質(zhì)的產(chǎn)生與鹽酸納美芬每單位劑量含有的納美芬的量有關(guān)，并且，這種關(guān)系呈現(xiàn)無規(guī)律的非線性關(guān)系，即二聚體既不隨每單位劑量中含有的納美芬的量的增多而升高，也不隨其減少而降低，我們對每單位劑量含有的各種的納美芬的量的注射液均進行了穩(wěn)定性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當每單位劑型注射液中含有以納美芬計的0.35mg～0.75mg鹽酸納美芬時，其在40℃加速6月后產(chǎn)生的雙納美芬雜質(zhì)的量明顯低于其他納美芬含量的注射液，并且雙納美芬的量低于1.0%，符合國家藥典標準要求，優(yōu)選含有以納美芬計的0.5mg鹽酸納美芬，其在40℃加速6月后產(chǎn)生的雙納美芬雜質(zhì)的量最低。
本發(fā)明所述的每單位劑型的鹽酸納美芬注射液的體積為1ml。
本發(fā)明所述的每單位劑型的鹽酸納美芬注射液因在該納美芬劑量下具有特定的良好穩(wěn)定性，因此處方中可以不含有任何其他形式的諸如抗氧劑、螯合劑等穩(wěn)定劑，優(yōu)選的注射液組成為：
鹽酸納美芬以納美芬計 0.35～0.75mg
氯化鈉 9mg
鹽酸調(diào)節(jié)PH至3.5～4.2
注射用水加至1ml。
更優(yōu)選的注射液組成為：
鹽酸納美芬以納美芬計 0.5mg
氯化鈉 9mg
鹽酸調(diào)節(jié)PH至3.5～4.2
注射用水加至1ml。
上述更優(yōu)選的注射液，優(yōu)選鹽酸調(diào)節(jié)PH至3.9，其在40℃加速6月后產(chǎn)生的雙納美芬雜質(zhì)的量可低于0.5%。
傳統(tǒng)的鹽酸納美芬注射液為了增加溶液的穩(wěn)定性，降低降解雜質(zhì)的產(chǎn)生，在注射液制備過程中均要充入惰性氣體如氮氣，并且充入的方式優(yōu)選進行在線全程沖氮（包括配液過程、灌裝前及灌裝后等）以實現(xiàn)充分置換空氣使得殘氧量達到2%以下，而操作相對容易和經(jīng)濟的方式如僅灌裝過程中沖氮則難以將殘氧量控制在2%以下，這使得制備過程中對沖氮設(shè)備、壓力、時間等均有較高的要求，并極大的增加了生產(chǎn)成本，而本發(fā)明公開的納美芬注射液由于能夠?qū)㈦p聚體的量控制在極低水平，因此能夠允許在制備過程中采用灌裝沖氮的方式將殘氧量控制在2%-6%即可將二聚體在40℃加速6月的量控制在1%以內(nèi)，從而簡化操作步驟，降低生產(chǎn)要求并節(jié)約生產(chǎn)成本。
本發(fā)明進而提供了一種鹽酸納美芬注射液的制備方法：取80%處方量注射用水，加入處方全量的氯化鈉，攪拌使其溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)溶解PH至3.9，再加入處方全量的鹽酸納美芬，攪拌使溶解，補加剩余的注射用水至全量，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝于注射用容器中，沖氮，密封，于115℃蒸氣滅菌30min。
本發(fā)明所述殘氧量，可以使用通過電化學或光譜分析或超聲波等原理，對單位氧分壓測定的儀器進行測定，例如通過光學原理測定氧含量的OxytransM-E便攜式測氧儀，采用極譜法原理和覆膜測氧電極測定氧含量的OX-12B攜式測氧儀等，可以根據(jù)使用的注射用容器和測定的精度要求進行選擇。本發(fā)明測定的殘氧量是指注射用容器內(nèi)頂部聚集的氣體成分中的氧氣含量，而非注射用容器內(nèi)液體中的氧氣含量。
本發(fā)明所述降解雜質(zhì)雙納美芬的含量，是通過高效液相色譜法進行檢測，具體方法如下：
取本品，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置于 100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。另精密稱取鹽酸雙納美芬對照品（C42H48N2O6·2HCl）適量，加流動相溶解并制成1ml中含雙納美芬（C42H48N2O6）1.0μg 的溶液，作為鹽酸雙納美芬對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取對照溶液200μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分的峰高約為記錄儀滿量程的20%～25%；再精密量取供試品溶液、對照溶液和鹽酸雙納美芬對照品溶液各200μl，分別注入液相色譜儀，記錄供試品溶液的色譜圖至主峰保留時間的 4 倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，含雙納美芬按照外標法以峰面積計算。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以 0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液-甲醇（60:40，含0.1%三乙胺，加磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.6）為流動相；檢測波長為 284nm。理論板數(shù)按照鹽酸納美芬峰計算應不低于 2000。
計算公式：雙納美芬含量%={[Ai×(C0/A0)]/Cm}×100%。
式中 ：
Ai 為供試品中雙納美芬峰面積；
C0 為雙納美芬對照品濃度；
A0 為雙納美芬對照品中雙納美芬峰面積；
Cm 供試品納美芬標示量濃度。
對比例
對比例1
整個制備過程中采用沖氮工藝。取80%處方量注射用水，加入處方全量的氯化鈉，攪拌使其溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)溶解PH至3.9，再加入處方全量的鹽酸納美芬，攪拌使溶解，補加剩余的注射用水至全量，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝于注射用容器中，密封，于115℃蒸氣滅菌30min。
對比例2
整個制備過程中采用沖氮工藝。取80%處方量注射用水，加入處方全量的氯化鈉，攪拌使其溶解，然后加入焦亞硫酸鈉、叔丁基羥基茴香醚和乙二胺四乙酸二鈉，攪拌使其溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)溶解PH至3.9，再加入處方全量的鹽酸納美芬，攪拌使溶解，補加剩余的注射用水至全量，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝于注射用容器中，密封，于115℃蒸氣滅菌30min。
對比例3
整個制備過程中采用沖氮工藝。取80%處方量注射用水，加入處方全量的氯化鈉，攪拌使其溶解，加入半胱氨酸和乙二胺四乙酸二鈉，攪拌使其溶解，再加入檸檬酸和檸檬酸鈉，攪拌使溶解，然后用鹽酸調(diào)節(jié)溶解PH至3.9，再加入處方全量的鹽酸納美芬，攪拌使溶解，補加剩余的注射用水至全量，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝于注射用容器中，密封，于115℃蒸氣滅菌30min。
對比例4
按對比例1所述制備方法制備鹽酸納美芬注射液。
對比例5
按對比例1所述制備方法制備鹽酸納美芬注射液。
對比例6
按對比例1所述制備方法制備鹽酸納美芬注射液。
對比例7
按對比例1所述制備方法制備鹽酸納美芬注射液。
對比例8
按對比例1所述制備方法制備鹽酸納美芬注射液。
對比例9
按對比例1所述制備方法制備鹽酸納美芬注射液。
對比例10
按對比例1所述制備方法制備鹽酸納美芬注射液。
將對比例1～10制備的注射液于40℃環(huán)境下加速6個月，并檢測降解雜質(zhì)雙納美芬的含量和其他雜質(zhì)的含量，其檢測結(jié)果見下表。
結(jié)果表明，以鹽酸納美芬、氯化鈉、鹽酸和注射用水制備的對比例1的注射液，其在40℃加速6個月后雙納美芬的量為2.37%；對比例2-3雖然在注射液中加入了不同種類和用量的抗氧劑、螯合劑或緩沖液，能夠起到一定程度的穩(wěn)定作用，但產(chǎn)生的雙納美芬的量仍然較高；而對比例4-10分別為不同單位劑量的鹽酸納美芬注射液，令人驚訝地是在不同單位劑量的注射液中，雙納美芬產(chǎn)生的量具有十分顯著的差異，例如0.2mg/ml的注射液，其雙納美芬的量與0.1mg/ml的注射液差異不大，而當劑量為0.35mg/ml-0.75mg/ml時，其雙納美芬的量明顯的降低，溶液穩(wěn)定性更好，但當劑量繼續(xù)升高至0.8mg/ml時，產(chǎn)生的雙納美芬的量又隨之上升，直至劑量為1.5mg/ml時，產(chǎn)生的雙納美芬雜質(zhì)最多，當劑量為2.0mg/ml時，雙納美芬的量又呈現(xiàn)小幅度的降低，由此我們得出，雙納美芬雜質(zhì)的產(chǎn)生與注射液中含有的納美芬的量有關(guān)，并且這種相關(guān)性并不呈現(xiàn)為簡單的線性關(guān)系，而是無規(guī)律性和難以預判的，實驗發(fā)現(xiàn)只有當每單位劑型注射液中含有以納美芬計的0.35mg～0.75mg鹽酸納美芬，其在40℃加速6月后產(chǎn)生的雙納美芬雜質(zhì)的量才可控制在1.0%以下，符合國家藥典標準要求。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的保護范圍的進一步限定。
實施例1
整個制備過程中采用沖氮工藝。取80%處方量注射用水，加入處方全量的氯化鈉，攪拌使其溶解，然后用鹽酸調(diào)節(jié)溶解PH至3.9，再加入處方全量的鹽酸納美芬，攪拌使溶解，補加剩余的注射用水至全量，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝于注射用容器中，密封，于115℃蒸氣滅菌30min。
實施例2
按實施例1所述制備方法制備鹽酸納美芬注射液。
實施例3
按實施例1所述制備方法制備鹽酸納美芬注射液。
實施例4
按實施例1所述制備方法制備鹽酸納美芬注射液。
實施例5
取80%處方量注射用水，加入處方全量的氯化鈉，攪拌使其溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)溶解PH至3.9，再加入處方全量的鹽酸納美芬，攪拌使溶解，補加剩余的注射用水至全量，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝于注射用容器中，沖氮，密封，于115℃蒸氣滅菌30min。
對實施例1-5制備的注射液檢測其殘氧量，并于40℃環(huán)境下加速6個月，并檢測降解雜質(zhì)雙納美芬的含量和其他雜質(zhì)的含量，其檢測結(jié)果見下表。