本發(fā)明涉及一種琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領域：
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背景技術(shù)：
：孕吐是懷孕期間的一種自然反應，主要癥狀表現(xiàn)為渾身無力，心情郁悶，頭暈，反胃，惡心，食欲欠佳，對異味比較敏感或反應強烈，尤其在清晨或剛睡起時更為明顯。這些癥狀一般發(fā)生在懷孕初期第五周左右，到了第十六周過后，大部分人的孕吐反應會漸漸減輕直至自然消失，但也有少數(shù)孕婦整個懷孕期間都有孕吐反應，這是比較痛苦的。孕吐反應不僅不利于孕婦自身的休養(yǎng)，還由于大部分人在妊娠期間食欲受到影響，而胎兒的營養(yǎng)全部來自于母體，因此，如何應對孕吐，如何盡可能的降低孕吐對孕婦和胎兒的不利影響就顯得尤為重要了。琥珀酸多西拉敏其化學名為N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸鹽，為白色或乳白色粉末，易溶于水和乙醇及氯仿，極微溶于乙醚和苯。本品具有抗組胺作用、抗膽堿作用和顯著的鎮(zhèn)靜作用，腸道副作用較低?？菇M胺藥是一類能對抗組胺引起的各種病理反應的藥物。本類藥物可逆性占領組胺受體，競爭性阻斷組胺與受體結(jié)合，從而表現(xiàn)抗組胺作用。組胺受體有H1和H2兩種類型，激動時產(chǎn)生不同的效應。H1受體激動時可引起支氣管及胃腸道平滑肌收縮，血管平滑肌舒張，心房肌收縮加強，房室傳導減慢等。H2受體激動時可引起胃壁細胞分泌胃酸增加等。這兩類效應各被不同的藥物所拮抗。H1受體拮抗劑取代了機體中的組胺，競爭性拮抗其作用，它不能滅活組胺，也不抑制其合成與釋放。故主要用于緩解過敏反應的癥狀。鹽酸吡多醇即維生素B6，其化學名為5-羥基-6-甲基-3,4-吡啶二甲醇鹽酸鹽，為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。在空氣中穩(wěn)定，耐熱性較好，但在陽光下緩慢分解，水溶液中則加速分解，熔點約為206℃并能部分分解。是一種水溶性維生素，在酸液中穩(wěn)定，在堿液中易破壞。是一種含吡哆醇或吡哆醛或吡哆胺的B族維生素。維生素B6在紅細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為磷酸吡哆醛，作為輔酶對蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂類的各種代謝功能起作用。維生素B6還參與色胺酸轉(zhuǎn)化成煙酸或5-羥色胺。主要在空腸吸收。維生素 B6與血漿蛋白不結(jié)合，磷酸吡哆醛與血漿蛋白結(jié)合完全。半衰期長達15～20天。肝內(nèi)代謝，經(jīng)腎臟排泄。鹽酸吡多醇適用于維生素B6缺乏(維生素B6缺乏可引起黃嘌呤酸尿、鐵粒幼細胞貧血、神經(jīng)系統(tǒng)病變、脂溢性皮炎及唇干裂)的預防和治療，防治異煙肼中毒；也可用于妊娠、放射病及抗癌藥所致的嘔吐、脂溢性皮炎；治療嬰兒驚厥或給孕婦服用以防嬰兒驚厥等。加拿大達切斯內(nèi)公司(DuchesnayInc.)最早研制了琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇復方用于嘔吐的治療，其1995年專利CA2139896公開了琥珀酸多西拉敏和鹽酸吡哆醇按大致相等的重量比組合，用于預防和抑制惡心癥狀和絕癥患者的嘔吐癥狀，涉及口服制劑、直腸栓劑、靜脈注射劑等劑型。達切斯內(nèi)公司專利ZL01814548.5(公開號：CN1447694A)提供了一種腸溶衣包衣的鹽酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏的快速起效制劑，包含崩解劑，以使在37℃下，1000mlpH6.8的磷酸鹽緩沖液中，用2型溶出裝置以100rpm測定時，該制劑符合下列溶出特性：(a)測定30分鐘后，鹽酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自總量的至少約40％溶出；(b)測定60分鐘后，鹽酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自總量的至少約70％溶出；(c)測定90分鐘后，鹽酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自總量的至少約80％溶出；(d)測定120分鐘后，鹽酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自總量的至少約90％溶出。優(yōu)選地，該制劑包括用至少一層腸溶衣包衣的核芯，所述核芯包含鹽酸吡哆辛、琥珀酸多西拉敏和下列非活性賦形劑：填充劑或粘合劑、崩解劑、潤滑劑、硅石流動調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑。達切斯內(nèi)公司專利申請CN104136004A公開了一種同時具有速釋和緩釋雙重釋放作用的琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇口服制劑，一實施例片劑組成包括：緩釋片芯含7.5mg琥珀酸多西拉敏、7.5mg鹽酸吡哆醇，速釋片芯含2.5mg琥珀酸多西拉敏、2.5mg鹽酸吡哆醇。CN103432126A公開了一種治療孕吐的藥物組合物，含琥珀酸多西拉敏(1-50mg/粒)或進一步含有鹽酸吡多醇，與藥學上可接受的輔料一起制成口服制劑，包括腸溶片劑、膠囊。WO2013082706公開了一種不含崩解劑的口服緩釋組合物，包括片芯和腸溶包衣層，用USPTypeⅡ裝置在攪拌速率100rpm、pH6.5磷酸鹽緩沖溶液900mL條件下測定，20分鐘內(nèi)藥物溶出率約95％；活性組分包括：多西拉敏和/或鹽酸吡哆醇，含量為各10mg。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，上述現(xiàn)有技術(shù)的琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片，在進行先0.1NHCl(酸階段)后pH6.8磷酸鹽緩沖液(堿階段)的溶出測試時，其在堿階段釋放很緩慢，1h的釋放度只能達到50％左右，而不經(jīng)酸階段直接進行堿階段的溶出測試時，則能正常地較快釋放，1h的釋放度可達到70％以上；但藥片在體內(nèi)必須先經(jīng)胃酸環(huán)境后再進入小腸的中性環(huán)境，類 似于上面的先酸階段后堿階段的溶出測試過程，如果腸溶片在先經(jīng)歷酸性環(huán)境后不能在堿階段很好地溶出，必然會影響藥效的快速發(fā)揮。出現(xiàn)這種情況可能的原因是，有些藥物和腸溶材料的羧基會發(fā)生絡合，在酸中2小時的浸泡過程中，水份的滲入使片芯內(nèi)部的原料和腸溶材料絡合形成不易溶解的物質(zhì)，從而影響釋放。技術(shù)實現(xiàn)要素：為了解決琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種經(jīng)歷酸階段后在堿階段溶出介質(zhì)中仍能快速釋放的、工藝簡單、穩(wěn)定性好的復方琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)手段實現(xiàn)的：本發(fā)明提供的琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片藥物組合物，其所述腸溶片是由含琥珀酸多西拉敏、鹽酸吡哆醇和藥用輔料的片芯以及包裹在片芯外部的第一隔離衣、腸溶衣和第二隔離衣層制成的片劑；所述片芯中各組份的重量組成比為：琥珀酸多西拉敏:鹽酸吡哆醇:填充劑:崩解劑:潤滑劑:助流劑＝5～20:5～20:80～160:1～6:2～6:0.5～2；所述第一隔離衣和第二隔離衣中各組份的重量組成比為：隔離材料:抗粘劑:分散介質(zhì)＝1～50:1～15:50～500；所述第一隔離衣和第二隔離衣或者為卡樂康包衣粉YS-1-7472或YS-1-7003的8～20％水溶液；所述腸溶衣中各組份的重量組成比為：腸溶材料:增塑劑:抗粘劑:消泡劑:pH調(diào)節(jié)劑:分散介質(zhì)＝30～50:0.8～2:4～10:0.1～1:0.1～0.3:15～50。進一步地，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一種或多種。進一步地，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮中的一種或多種。進一步地，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。進一步地，所述助流劑為二氧化硅或滑石粉。進一步地，所述隔離材料選自PVP、HPMC和PEG4000中的一種或多種。進一步地，所述腸溶材料選自丙烯酸樹脂EudragitL、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、丙烯酸樹脂KollicoatMAE100P和雅克宜930中的一種或多種；所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、PEG6000、PEG400和檸檬酸三乙酯中的一種或多種；所述消泡劑為二甲基硅油；所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉或碳酸氫鈉。進一步地，所述抗粘劑為滑石粉；所述分散介質(zhì)為水或乙醇或兩者的混合物。本發(fā)明還提供該琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：步驟1.片芯制備：(1)于80℃下分別將填充劑干燥至水分小于1％～4％、助流劑干燥至水分小于4％～6％；(2)將琥珀酸多西拉敏、鹽酸吡哆醇粉碎，過100目篩，備用；(3)將琥珀酸多西拉敏與助流劑混合，過40目篩分散，混合，得混合物①；(4)將鹽酸吡哆醇加入到混合物①中，混合，得混合物②；(5)將崩解劑用填充劑等量稀釋法混合2次后加入到混合物②中，混合，得混合物③；(6)將剩余填充劑、混合物③加入到多向運動混合機中，轉(zhuǎn)速10rpm，混合20min；(7)加入潤滑劑繼續(xù)混合5min；(8)壓片。步驟2.包第一隔離衣：(1)稱取處方量的隔離材料、抗粘劑溶解或分散于分散介質(zhì)中，或者將卡樂康包衣粉YS-1-7472或YS-1-7003配制成濃度為12％的水溶液，電磁攪拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；(2)將片芯加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得包有隔離衣的片芯，包衣增重4％～5％±0.5％。步驟3.包腸溶衣：(1)將氫氧化鈉溶液或碳酸氫鈉溶液在攪拌下加入到腸溶材料中，攪拌分散均勻；(2)將分散介質(zhì)加入到燒杯中，加入增塑劑、抗粘劑和消泡劑，均質(zhì)20min，在溫和的攪拌下將該混懸液加入到腸溶材料溶液中，用之前過60目篩；(3)將包有隔離衣的片芯加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得腸溶包衣片，包衣增重10％～15％±0.5％。步驟4.包第二隔離衣：(1)稱取處方量的隔離材料、抗粘劑溶解或分散于分散介質(zhì)中，或者將卡樂康包衣粉YS-1-7472或YS-1-7003配制成濃度為12％的水溶液，電磁攪拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；(2)將腸溶包衣片加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得述琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片，包衣增重2.5％～4％±0.5％。按照本發(fā)明配方和制備方法制成的琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片藥物組合物，在酸階段不釋放活性成分，經(jīng)歷酸階段后在堿階段的溶出介質(zhì)中能快速釋放活性成分，達到了在胃內(nèi)不溶、而在腸內(nèi)迅速釋放活性成分的效果，克服了現(xiàn)有技術(shù)琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片的缺陷；本發(fā)明腸溶片輔料組成少、成本低、工藝簡單，采用普通片劑生產(chǎn)設備即可；本發(fā)明腸溶片藥物穩(wěn)定性好；本發(fā)明腸溶片避免了多西拉敏對上消化道的刺激帶來的不良反應，患者依從性好。具體實施方式以下的具體實施方式是對本發(fā)明的進一步說明，不應被認為是本發(fā)明保護范圍的限制。實施例1本發(fā)明琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇片的制備1.片芯制備：按照如下配方備料(1000片)：制備步驟：(1)于80℃下分別將淀粉干燥至水分小于1.5％、滑石粉干燥至水分小于5％；(2)將琥珀酸多西拉敏、鹽酸吡哆醇粉碎，過100目篩，備用；(3)將琥珀酸多西拉敏與滑石粉混合，過40目篩分散，混合，得混合物①；(4)將鹽酸吡哆醇加入到混合物①中，混合，得混合物②；(5)將低取代羥丙基纖維素用淀粉等量稀釋法混合2次后加入到混合物②中，混合，得混合物③；(6)將剩余淀粉、混合物③加入到多向運動混合機中，轉(zhuǎn)速10rpm，混合20min；(7)加入硬脂酸鎂繼續(xù)混合5min；(8)壓片，即得片芯。2.包第一隔離衣按照如下配方備料(1000片)：操作步驟：(1)按上述處方量稱取PVP、滑石粉分散于乙醇水溶液中，電磁攪拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；(2)將片芯加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得包有隔離衣的片芯，包衣增重4.5％±0.5％。3.包腸溶衣按照如下配方備料(1000片)：操作步驟：(1)將4％氫氧化鈉溶液5g在攪拌下加入到KollicoatMAE100P中，攪拌分散均勻；(2)將33mL水加入到燒杯中，加入鄰苯二甲酸二乙酯、滑石粉和二甲基硅油，均質(zhì)20min，在溫和的攪拌下將該混懸液加入到KollicoatMAE100P溶液中，用之前過60目篩；(3)將包有隔離衣的片芯加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得腸溶包衣片，包衣增重13％±0.5％。4.包第二隔離衣按照如下配方備料(1000片)：操作步驟：(1)稱取處方量的HPMC、溶解于乙醇水溶液中，電磁攪拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；(2)將腸溶包衣片加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得述琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片，包衣增重3％±0.5％。實施例2本發(fā)明琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇片的制備1.片芯制備：按照如下配方備料(1000片)：制備步驟：(1)于80℃下分別將微晶纖維素PH102干燥至水分小于3％、二氧化硅干燥至水分小于5％；(2)將琥珀酸多西拉敏、鹽酸吡哆醇粉碎，過100目篩，備用；(3)將琥珀酸多西拉敏與二氧化硅混合，過40目篩分散，混合，得混合物①；(4)將鹽酸吡哆醇加入到混合物①中，混合，得混合物②；(5)將羧甲基淀粉鈉用甘露醇等量稀釋法混合2次后加入到混合物②中，混合，得混合物③；(6)將剩余甘露醇、混合物③、微晶纖維素PH102加入到多向運動混合機中，轉(zhuǎn)速10rpm，混合20min；(7)加入硬脂酸鎂繼續(xù)混合5min；(8)壓片，即得片芯。2.包第一隔離衣按照如下配方備料(1000片)：操作步驟：(1)按上述處方量稱取HPMC、滑石粉分散于乙醇水溶液中，電磁攪拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；(2)將片芯加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得包有隔離衣的片芯，包衣增重4％±0.5％。3.包腸溶衣按照如下配方備料(1000片)：操作步驟：(1)將4％氫氧化鈉溶液1.3g在攪拌下加入到HPMCP中，攪拌分散均勻；(2)將34mL乙醇水溶液加入到燒杯中，加入PEG400、滑石粉和二甲基硅油，均質(zhì)20min，在溫和的攪拌下將該混懸液加入到HPMCP中，用之前過60目篩；(3)將包有隔離衣的片芯加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃， 霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得腸溶包衣片，包衣增重10％±0.5％。4.包第二隔離衣按照如下配方備料(1000片)：操作步驟：(1)稱取處方量的PEG4000、溶解于乙醇水溶液中，電磁攪拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；(2)將腸溶包衣片加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得述琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片，包衣增重2.5％±0.5％。實施例3本發(fā)明琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇片的制備1.片芯制備：按照如下配方備料(1000片)：制備步驟：(1)于80℃下分別將微晶纖維素PH102干燥至水分小于3％、乳糖干燥至水分小于1.5％、二氧化硅干燥至水分小于5％；(2)將琥珀酸多西拉敏、鹽酸吡哆醇粉碎，過100目篩，備用；(3)將琥珀酸多西拉敏與二氧化硅混合，過40目篩分散，混合，得混合物①；(4)將鹽酸吡哆醇加入到混合物①中，混合，得混合物②；(5)將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉用乳糖等量稀釋法混合2次后加入到混合物②中，混合，得混合物③；(6)將剩余乳糖、混合物③、微晶纖維素PH102加入到多向運動混合機中，轉(zhuǎn)速10rpm，混合20min；(7)加入硬脂酸鎂繼續(xù)混合5min；(8)壓片，即得片芯。2.包第一隔離衣按照如下配方備料(1000片)：卡樂康包衣粉YS-1-74727.5g水55mL操作步驟：(1)按處方量稱取卡樂康包衣粉YS-1-7472配制成濃度為12％的水溶液，電磁攪拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；(2)將片芯加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得包有隔離衣的片芯，包衣增重4.5％±0.5％。3.包腸溶衣按照如下配方備料(1000片)：操作步驟：(1)將4％的氫氧化鈉在攪拌的情況下，加入到丙烯酸樹脂EudragitL30D-55中；(2)將水加入到燒杯中，加入檸檬酸三乙酯和滑石粉，二甲硅油，均質(zhì)20min，在溫和的攪拌下將該混懸液加入到尤特奇中，用之前過60目篩；(3)將包有隔離衣的片芯加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃， 霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得腸溶包衣片，包衣增重12.5％±0.5％。4.包第二隔離衣按照如下配方備料(1000片)：卡樂康包衣粉YS-1-70038.5g水62.5mL操作步驟：(1)按處方量稱取卡樂康包衣粉YS-1-7003配制成濃度為12％的水溶液，電磁攪拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；(2)將片芯加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得包有隔離衣的片芯，包衣增重3％±0.5％。實施例4本發(fā)明琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇片的制備1.片芯制備：按照如下配方備料(1000片)：制備步驟：(1)于80℃下分別將淀粉干燥至水分小于1.5％、二氧化硅干燥至水分小于5％；(2)將琥珀酸多西拉敏、鹽酸吡哆醇粉碎，過100目篩，備用；(3)將琥珀酸多西拉敏與二氧化硅混合，過40目篩分散，混合，得混合物①；(4)將鹽酸吡哆醇加入到混合物①中，混合，得混合物②；(5)將交聯(lián)聚維酮用甘露醇等量稀釋法混合2次后加入到混合物②中，混合，得混合物③；(6)將剩余甘露醇、混合物③、淀粉加入到多向運動混合機中，轉(zhuǎn)速10rpm，混合20min；(7)加入硬脂酸鎂繼續(xù)混合5min；(8)壓片，即得片芯。2.包第一隔離衣按照如下配方備料(1000片)：操作步驟：(1)按上述處方量稱取PVP、滑石粉分散于乙醇水溶液中，電磁攪拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；(2)將片芯加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得包有隔離衣的片芯，包衣增重5％±0.5％。3.包腸溶衣按照如下配方備料(1000片)：雅克宜93050g水50ml操作步驟：(1)按上述處方量稱取雅克宜930分散于水中，電磁攪拌2h以上，使之充分分散制得包衣液，用之前過60目篩；(3)將包有隔離衣的片芯加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得腸溶包衣片，包衣增重15％±0.5％。4.包第二隔離衣按照如下配方備料(1000片)：操作步驟：(1)稱取處方量的HPMC、溶解于乙醇水溶液中，電磁攪拌2h以上，使之充分分散制得包衣液；(2)將腸溶包衣片加入到包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)進風溫度為60℃，片床溫度為30～35℃，霧化壓力為0.25MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10～30rph，進樣流速為3～8g/min，待包衣液進料完畢，即得述琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片，包衣增重4％±0.5％。實施例5體外釋放度試驗為了考察本發(fā)明的腸溶效果，根據(jù)《中國藥典2010版第二部附錄X·D釋放度測定法》中的第二法(用于腸溶制劑)，進行如下研究：取本品，分別置于升降式崩解儀的玻璃管中，在0.1mol/L鹽酸溶液中檢查，120分鐘后停止，取出本品，觀察。繼而將吊籃取出，用少量水洗滌后，每管加入檔板1塊，再在磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中進行檢查。實施例樣品在鹽酸溶液及磷酸鹽緩沖液中的崩解時限檢查結(jié)果如表1所示：表1實施例樣品在鹽酸溶液及磷酸鹽緩沖液中的崩解時限檢查結(jié)果介質(zhì)鹽酸溶液(120分鐘后)磷酸鹽緩沖液實施例1無裂隙、崩解或軟化現(xiàn)象12分鐘后全部崩解實施例2無裂隙、崩解或軟化現(xiàn)象11分鐘后全部崩解實施例3無裂隙、崩解或軟化現(xiàn)象12分鐘后全部崩解實施例4無裂隙、崩解或軟化現(xiàn)象15分鐘后全部崩解為了進一步考察本發(fā)明的腸溶效果，根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄XC釋放度測定法第二法(槳法)，以琥珀酸多西拉敏的釋放度為指標，進行如下研究：取本品，分別置于溶出儀的轉(zhuǎn)籃中，以0.1mol/L鹽酸溶液750mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，于第120分鐘取溶液適量，濾過，續(xù)濾液作為供試品溶液；立即在上述酸液中加入0.2mol/L磷酸鈉溶液250mL，并用2mol/L鹽酸或2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.8，繼續(xù)運轉(zhuǎn)45分鐘，取溶液適量，濾過，續(xù)濾液作為供試品溶液。另取本品適量，研碎，精密稱取湘當于平均裝量的細粉，分別加入上述鹽酸溶液和磷酸鹽緩沖液，超聲，使琥珀酸多西拉敏充分溶出，濾過，取續(xù)濾液作為對照溶液。按質(zhì)量標準操作。實施例樣品在鹽酸溶液及磷酸鹽緩沖液中的溶出結(jié)果如表2所示：表2實施例樣品在鹽酸溶液及磷酸鹽緩沖液中的溶出結(jié)果溶出介質(zhì)鹽酸溶液磷酸鹽緩沖液溶出時間120分鐘45分鐘實施例11.36％92.73％實施例20.79％90.80％實施例31.05％93.09％實施例40.42％92.28％實施例50.99％90.40％表1和表2中各實施例均具有顯著的腸溶特點：在鹽酸溶液中，120分鐘后無裂隙、崩解或軟化現(xiàn)象，釋放琥珀酸多西拉敏的量低于10％；在磷酸鹽緩沖液中，11～15分鐘后全部崩解，45分鐘時釋放大于70％，符合中國藥典2010年版對腸溶制劑崩解時限和釋放度的要求。發(fā)明人還按CN1447694A、CN104136004A、CN103432126A、WO2013082706說明書中提供的方法制備了其中各實施例琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片樣品，連同市售品一起進行了體外釋放度試驗，先直接在pH6.8磷酸鹽緩沖液進行釋放度測試，各樣品均能正常地較快釋放，1h的釋放度可達到70％以上(WO2013082706的樣品20分鐘即能達到90％以上)；然后將各樣品進行先0.1NHCl(酸階段)后pH6.8磷酸鹽緩沖液(堿階段)的釋放度測試，結(jié)果表明，它們在酸階段基本不崩解或崩解輕微，基本不釋放活性成分，轉(zhuǎn)至堿階段后，釋放緩慢，1h的釋放度只能達到50％左右，隨著溶出時間的增長，又能漸漸溶出，6～8小時后最終大約能溶出90％。由此可見，本發(fā)明琥珀酸多西拉敏鹽酸吡哆醇腸溶片在先經(jīng)歷酸性環(huán)境(酸階段)后在中性環(huán)境(堿階段)中仍能快速地釋放活性成分，保證了藥效的迅速發(fā)揮，其溶出特性相對于現(xiàn)有技術(shù)具有顯著優(yōu)點。當前第1頁1 2 3