本發(fā)明屬于一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及到一種注射用燈盞花素的制備方法。
背景技術(shù)：
燈盞花素是從菊科植物短葶飛蓬的干燥全草植物中提取的黃酮類有效成分，其中主要為燈盞花乙素，還有少量燈盞花甲素、揮發(fā)油、氨基酸等，其主要功能是擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)、提高心肌功能和心腦供血、降低血粘度、抑制血小板聚集、防栓及溶栓、降低血脂和降血糖等。
注射劑是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。其對工藝要求嚴(yán)格，產(chǎn)品的雜質(zhì)含量需要嚴(yán)格控制，為了達(dá)到存儲(chǔ)穩(wěn)定性和對人體無害，需要對工藝步驟中的各方面進(jìn)行嚴(yán)格控制，滿足注射用藥的標(biāo)準(zhǔn)。
燈盞花素注射液的制備方法中，需要嚴(yán)格去除雜質(zhì)，提高燈盞花素的有效成分含量，提高其成分穩(wěn)定性。中國專利申請?zhí)枮?00810146644.6的專利申請公開了一種燈盞花素注射液的制備方法，包括以下步驟：
(1)將燈盞細(xì)辛用50-100％乙醇溶液滲漉提??；收集滲漉液，將滲漉液的pH值用堿液調(diào)至9-12，靜置，過濾，收集濾液，備用；所述堿選自無機(jī)堿，有機(jī)堿或堿性氨基酸；其中，所述的無機(jī)堿選自碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氧化鈣，碳酸鈣，磷酸氫鉀，磷酸苯二鈉，乙醇鈉，三( 羥甲基)氨基甲烷或氨三乙酸鈉；所述的有機(jī)堿選自乙二胺四乙酸四鈉或三乙胺；所述的堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸或羥賴氨酸；
(2)將濾液的pH值用稀鹽酸調(diào)到1-8，回收乙醇，稠膏用注射用水溶解，加壓下用超濾膜反復(fù)過濾；
(3)收集濾液，控制濾液中總黃酮的含量為1-10mg/ml，另外補(bǔ)加NaCl使濾液中NaCl的含量為0.3-0.9wt％；再一次用超濾膜過濾，將濾液灌封，滅菌，即得。
上述專利技術(shù)的產(chǎn)物為燈盞花素氯化鈉注射液，采用過濾滅菌等方式除雜，燈盞花素本身的穩(wěn)定性還有待提高，雜質(zhì)含量也有進(jìn)一步降低的空間。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好的注射用燈盞花素的制備方法。
本發(fā)明是一種注射用燈盞花素的制備方法，步驟為：
（1）、將質(zhì)量濃度為5-15%的精氨酸水溶液和燈盞花素水溶液混合，攪拌均勻，保持pH為7-8，得到燈盞花素溶液；
（2）、將質(zhì)量濃度為5-15%的精氨酸水溶液和無水乙酸混合，控制pH為7-8，加入到上述燈盞花素溶液中，然后加入甘露醇，攪拌均勻；
（3）、用微孔膜筒式濾芯過濾器粗濾，得到粗濾液；
（4）、將上述粗濾液冷卻至35-40℃，進(jìn)行二級超濾，過濾壓力不超過0.3MP，過濾溫度不高于40℃，得到超濾液；
（5）、將上述超濾液和注射用水混合，攪拌均勻，用0.2μm微孔膜筒式濾芯過濾器除菌過濾，凍干，得到注射用燈盞花素。
優(yōu)選的，所述步驟3中用到的微孔膜筒式濾芯過濾器為0.65μm-0.45μm微孔膜筒式濾芯過濾器。
所述精氨酸水溶液的質(zhì)量濃度優(yōu)選為10%。
步驟1和步驟2的pH優(yōu)選為7.5。
所述燈盞花素溶液的溫度優(yōu)選為50℃。
所述100ml注射用燈盞花素中，各組分的含量為：燈盞花素15-25mg、精氨酸30-50mg、無水乙酸1-2mg、甘露醇0.2-0.4mg。
所述凍干步驟為，將過濾后的產(chǎn)品在-45℃—-35℃之間預(yù)凍1-4小時(shí)，然后降溫至-60℃保持1-3小時(shí)，緩慢升溫至-18℃維持1-2h，繼續(xù)緩慢升溫至10℃，升溫時(shí)間為5-7h；繼續(xù)升溫至40℃，升溫時(shí)間為5-7h，在40℃保溫干燥1-3h，得到注射用燈盞花素。
本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明注射用燈盞花素液的穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，熾灼殘?jiān)椭?.1mg/ml，極大了提高了產(chǎn)品的效能，保證了藥液的純度，提高了用藥安全。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
本發(fā)明注射用燈盞花素的制備方法的步驟為：
1、將質(zhì)量濃度為10%的精氨酸水溶液和燈盞花素水溶液混合，攪拌均勻，保持溫度為50℃，保持pH為7.5，得到燈盞花素溶液；
2、將質(zhì)量濃度為10%的精氨酸水溶液和無水乙酸混合，控制pH為7.5，加入到上述燈盞花素溶液中，然后加入甘露醇，攪拌均勻；
3、分步用0.65μm、0.45μm微孔膜筒式濾芯過濾器粗濾，得到粗濾液；
4、將上述粗濾液冷卻至35-40℃，進(jìn)行二級超濾，過濾壓力不超過0.3MP，過濾溫度不高于40℃，得到超濾液；超濾后將變頻器的調(diào)速器從0緩慢調(diào)至40～45HZ，調(diào)整隔膜閥和頂端排氣閥使其壓力表讀數(shù)為0～0.25MPa左右，保持膜表面暢通，過濾輸送到中間儲(chǔ)罐中，澄清過濾后進(jìn)行再次超濾，重復(fù)2次；
5、將上述超濾液和注射用水混合，攪拌均勻，用0.2μm微孔膜筒式濾芯過濾器除菌過濾，得到注射用燈盞花素。
所述100ml注射用燈盞花素中，各組分的含量為：燈盞花素20mg、精氨酸40mg、無水乙酸1.5mg、甘露醇0.3mg。
所述凍干步驟為，將過濾后的產(chǎn)品在-40℃之間預(yù)凍1小時(shí)，然后降溫至-60℃保持1小時(shí)，緩慢升溫至-18℃維持2h，繼續(xù)緩慢升溫至10℃，升溫時(shí)間為6h；繼續(xù)升溫至40℃，升溫時(shí)間為6h，在40℃保溫干燥2h，得到注射用燈盞花素。
將實(shí)施例1制備得到的注射用燈盞花素進(jìn)行檢測，其熾灼殘?jiān)鼮?.10mg/ml，重金屬鉛含量低于百萬分之三；鎘含量低于千萬分之三；砷含量低于百萬分之二；汞低于千萬分之二。
實(shí)施例2
本發(fā)明注射用燈盞花素的制備方法的步驟為：
1、將質(zhì)量濃度為15%的精氨酸水溶液和燈盞花素水溶液混合，攪拌均勻，保持溫度為50℃，保持pH為8，得到燈盞花素溶液；
2、將質(zhì)量濃度為15%的精氨酸水溶液和無水乙酸混合，控制pH為8，加入到上述燈盞花素溶液中，然后加入甘露醇，攪拌均勻；
3、分步用0.65μm、0.45μm微孔膜筒式濾芯過濾器粗濾，得到粗濾液；
4、將上述粗濾液冷卻至40℃，進(jìn)行二級超濾，過濾壓力不超過0.3MP，過濾溫度不高于40℃，得到超濾液；超濾后將變頻器的調(diào)速器從0緩慢調(diào)至40～45HZ，調(diào)整隔膜閥和頂端排氣閥使其壓力表讀數(shù)為0～0.25MPa左右，保持膜表面暢通，過濾輸送到中間儲(chǔ)罐中，澄清過濾后進(jìn)行再次超濾，重復(fù)2次；
5、將上述超濾液和注射用水混合，攪拌均勻，用0.2μm微孔膜筒式濾芯過濾器除菌過濾，得到注射用燈盞花素。
所述100ml注射用燈盞花素中，各組分的含量為：燈盞花素25mg、精氨酸30mg、無水乙酸2mg、甘露醇0.2mg。
所述凍干步驟為，將過濾后的產(chǎn)品在-45℃之間預(yù)凍3小時(shí)，然后降溫至-60℃保持2小時(shí)，緩慢升溫至-18℃維持1h，繼續(xù)緩慢升溫至10℃，升溫時(shí)間為5h；繼續(xù)升溫至40℃，升溫時(shí)間為7h，在40℃保溫干燥1h，得到注射用燈盞花素。
將實(shí)施例2制備得到的注射用燈盞花素進(jìn)行檢測，其熾灼殘?jiān)鼮?.15mg/ml，重金屬鉛含量低于百萬分之三；鎘含量低于千萬分之三；砷含量低于百萬分之二；汞低于千萬分之二。