本發(fā)明屬于藥物制劑制備領(lǐng)域，涉及一種緩控釋微丸片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：口服緩控釋微丸是將采取上藥、離心造粒、擠出滾圓或者其他方法制成的丸芯進(jìn)行包衣制備而成的制劑，該制劑具有以下的優(yōu)點(diǎn)：1、多單元型制劑屬于劑量分散型制劑，口服后在胃腸道中分散，避免了局部藥物濃度過(guò)高而引起的對(duì)胃腸道黏膜的刺激；2、釋藥面積大，有利于藥物的吸收，從而提高了生物利用度；3、個(gè)別微丸的缺陷不至于對(duì)整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，保證了臨床用藥的安全性。微丸的口服給藥形式一般有兩種：將微丸灌制成膠囊劑或?qū)⑽⑼枧c其他輔料壓制成片劑。與片劑相比，膠囊劑吞服更加困難，患者順應(yīng)性差；同時(shí)膠囊劑存在劑量無(wú)法分割的不足，不如片劑在治療方案上靈活，因此，將微丸壓制成為片劑是更加優(yōu)選的方案。傳統(tǒng)的制備緩控釋微丸片劑的方法是首先制備釋放曲線與最終片劑目標(biāo)釋放曲線相同的緩控釋微丸，然后將該緩釋微丸與較大比例的外加的緩沖輔料一起壓片，通過(guò)外加輔料的緩沖作用，同時(shí)控制壓片力在較低的范圍，從而達(dá)到保護(hù)微丸不破損，使得制得的緩控釋微丸片劑釋放曲線與未壓片的緩控釋微丸釋放曲線保持一致。為了使緩控釋微丸在壓片過(guò)程中不破損，研究人員采取了不同的方法：在專(zhuān)利WO2006127637中，公開(kāi)了一種使用蠟質(zhì)的材料和崩解劑與微丸混合后壓片的方法，該方法的使用可以使壓片過(guò)程中的壓力主要被蠟質(zhì)材料的形變所吸收，從而防止微丸在壓片過(guò)程中破損。GeertVergote等人(EuropeanJournalofPharmaceuticalScience,EuropeanJournalofPharmaceuticalScience,volume17,issue3,page145-151)公開(kāi)了一種微丸壓片的方法，該方法首先將蠟質(zhì)材料制成空白微丸，然后將蠟質(zhì)空白微丸與含藥微丸(地爾硫卓微丸)混合進(jìn)行壓片，結(jié)果表明使用蠟質(zhì)空白微丸與含藥微丸混合壓片可以保護(hù)含藥微丸不被壓碎。US05780055中公開(kāi)了另一種方法，該方法將微晶纖維素先制成一定大小的空白微丸，然后通過(guò)冷凍干燥的方法將溶劑除去，從而制得質(zhì)地較為酥松的微晶纖維素空白微丸，再將微晶纖維素空白微丸與含藥微丸混合壓片，由于微晶纖維素空白微丸機(jī)械強(qiáng)度較含藥微丸小，在壓片過(guò)程中微晶纖維素空白微丸發(fā)生形變吸收了主要的壓力，從而保護(hù)含藥微丸不被壓碎。綜上所述，傳統(tǒng)的緩控釋微丸片劑的生產(chǎn)方法包括兩個(gè)主要的步驟：第一，生產(chǎn)與最終緩控釋微丸片劑釋放曲線一致的緩控釋微丸；第二，將緩控釋微丸與外加輔料一起壓片，通過(guò)外加輔料的緩沖作用，使緩控釋微丸在壓片過(guò)程中保持完好而不破損，從而制備達(dá)到目標(biāo)釋放曲線的緩控釋微丸片劑。這種傳統(tǒng)的緩控釋微丸片劑的制備方法在生產(chǎn)中至少存在著以下三個(gè)矛盾。第一個(gè)矛盾是：為了保護(hù)緩控釋微丸不被壓破，需要控制壓片力在相對(duì)較低的范圍，否則即使有外加輔料作為緩沖，仍然有將微丸壓破的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致釋放曲線改變；但是相對(duì)較低的壓力下，片劑硬度也相對(duì)較低，因此所得的片劑脆碎度可能不理想(例如脆碎度大于1％)，從而使緩控釋微丸片劑在后續(xù)的包衣過(guò)程中可能被磨損，導(dǎo)致含量的降低和外觀不合格。為了平衡緩控釋微丸破損風(fēng)險(xiǎn)和片劑脆碎度不理想的風(fēng)險(xiǎn)，在壓片過(guò)程中，壓片力必須控制在一個(gè)相對(duì)比較窄的范圍內(nèi)。同時(shí)，由于在壓片的過(guò)程中，難免有填充量的差異(片重差異)，使得每個(gè)片中的緩控釋微丸所承受的壓力有波動(dòng)，就使得生產(chǎn)工藝的控制更加困難。為了解決壓片時(shí)填充量差異帶來(lái)的壓片力差異，某些壓片機(jī)制造商生產(chǎn)了可以以恒定壓力壓片(壓輪具有氣壓調(diào)節(jié)裝置)的壓片機(jī)，例如GEA公司生產(chǎn)的該類(lèi)型的特殊壓片機(jī)，但是這種壓片機(jī)的結(jié)構(gòu)復(fù)雜且價(jià)格昂貴，并且即使使用該類(lèi)型的壓片機(jī)也無(wú)法完全解決上述問(wèn)題。第二個(gè)矛盾是：為了使緩控釋微丸在壓片中不會(huì)產(chǎn)生破損，需要添加大量的外加輔料以吸收壓片過(guò)程中的壓力，通常外加輔料與緩控釋微丸的重量比不能少于1:1，否則很難保證緩控釋微丸在壓片過(guò)程中不破損，在實(shí)際應(yīng)用中，外加輔料與緩控釋微丸的重量比往往達(dá)到2～4:1才可以相對(duì)有效的保護(hù)緩控釋微丸；但是相對(duì)較高的外加輔料比例同時(shí)也帶來(lái)了最終片劑含量均勻度的問(wèn)題，緩控釋微丸的直徑往往顯著大于外加輔料顆粒的直徑，當(dāng)外加輔料含量較高而緩控釋微丸的比例較低時(shí)，緩控釋微丸與輔料之間很容易發(fā)生分層從而使每個(gè)片劑含有的微丸重量差異很大，最終導(dǎo)致產(chǎn)品含量均勻度不合格。第三個(gè)矛盾是：為了使緩控釋微丸在壓片過(guò)程中不產(chǎn)生破損，必須使其包衣膜具有相對(duì)較高的機(jī)械強(qiáng)度，因此緩控釋微丸的包衣增重均比較大，通常在丸芯重量的15％以上，較大包衣增重導(dǎo)致了微丸的體積也相應(yīng)增加，從而使緩控釋微丸的粒徑與外加輔料相比差異更加顯著，更易于導(dǎo)致最終產(chǎn)品的含量均勻度問(wèn)題。由于以上所述的種種困難及限制，導(dǎo)致市場(chǎng)上的微丸壓片產(chǎn)品非常罕見(jiàn)，僅有幾個(gè)該類(lèi)產(chǎn)品在市場(chǎng)上銷(xiāo)售例如琥珀酸美托洛爾緩控釋微丸片劑(商品名)。因此，在本領(lǐng)域中，亟待開(kāi)發(fā)一種對(duì)緩控釋微丸自身性質(zhì)及外加輔料性質(zhì)要求較低，能夠廣泛適用的緩控釋微丸壓片的方法與工藝，既能達(dá)到最終的釋藥曲線，又能夠克服現(xiàn)有技術(shù)在壓片力，脆碎度，含量均勻度等方面的局限，使更多的藥物能夠以緩控釋微丸片劑的形式進(jìn)行生產(chǎn)與給藥。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種緩控釋微丸片劑及其制備方法。本發(fā)明通過(guò)使用較大壓片力以及合適的外加輔料比例將微丸壓制成片劑，使得微丸受控的破損，從而制備得到具有目標(biāo)釋放行為的緩控釋微丸片劑，釋放曲線也更加穩(wěn)定，并且使得緩控釋微丸片劑具有更好的硬度和更低的脆碎度，從而使更多的藥物能夠采用緩控釋微丸壓片的方法進(jìn)行生產(chǎn)和給藥。為達(dá)到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：第一方面，本發(fā)明一種制備緩控釋微丸片劑的方法，所述方法包括：(1)制備含藥緩控釋微丸；(2)將含藥緩控釋微丸與外加輔料共同壓片，使含藥緩控釋微丸破損制成緩控釋微丸片劑。與傳統(tǒng)制備緩控釋微丸片劑所采取的方法不同，本發(fā)明不再采用現(xiàn)有技術(shù)中保護(hù)微丸不被破損而制備微丸片劑的思路，而是在制備過(guò)程中通過(guò)采用較大的壓片力有意的使微丸破損，與此同時(shí)，在緩控釋微丸的制備過(guò)程中，有意的將緩控釋微丸本身的釋放速率設(shè)計(jì)的比最終緩控釋微丸片劑的目標(biāo)釋放速率慢一些，因此使得所制得的緩控釋微丸片劑具有理想的釋藥行為。在采用本專(zhuān)利方法制備緩控釋微丸片劑的過(guò)程中不用借助于特殊壓片機(jī)，應(yīng)用普通壓片機(jī)即可完成壓片；由于采用較大的壓片力進(jìn)行壓片，使得所得的緩控釋微丸片劑的硬度較傳統(tǒng)方法顯著提高，因此使最終片劑具有更好的脆碎度，更加適合后續(xù)的包衣生產(chǎn)；同時(shí)也使得外加輔料量的使用范圍更寬，因此更適合于用于緩控釋微丸片劑的工業(yè)生產(chǎn)。在本發(fā)明中，所述含藥緩控釋微丸為包衣的含藥緩控釋微丸。本發(fā)明壓制包衣的緩控釋微丸，使緩控釋微丸破損制備緩控釋微丸片劑，在此過(guò)程中，緩控釋微丸的破損并非緩控釋微丸的完全解體，該受損的緩控釋微丸仍然具有適宜的控制藥物釋放的能力，所制得的緩釋微丸片劑可以控制藥物釋放長(zhǎng)達(dá)12-24個(gè)小時(shí)。在本發(fā)明中，步驟(1)所述含藥緩控釋微丸可以采用丸芯上藥、離心造粒或者擠出滾圓法制備，例如將固體組分在制粒機(jī)中混合，加入適量水沒(méi)在制粒機(jī)中制備濕軟材，而后將制備得到的濕軟材進(jìn)行擠出滾圓，篩板孔徑0.2～1.0毫米，擠出速度20～50rpm，滾圓機(jī)轉(zhuǎn)速300～1200rpm，滾圓時(shí)間1～10分鐘。之后，將制得的丸芯在流化床中進(jìn)行干燥，然后將干燥后的丸芯過(guò)篩，選取10～40目之間的部分，而后以流化床對(duì)丸芯進(jìn)行包衣，使得包衣后增重10～22％得到所述含藥緩控釋微丸。在本發(fā)明中，所述外加輔料與緩控釋微丸的重量比為0.25～4:1，例如0.26:1、0.28:1、0.32:1、0.35:1、0.4:1、0.6:1、0.8:1、1:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.3:1、2.7:1、3:1、3.3:1、3.5:1、3.8:1或3.9:1，優(yōu)選0.5～2:1。在本發(fā)明中，通過(guò)適當(dāng)?shù)恼{(diào)整外加輔料的用量(在本發(fā)明中將外加輔料與緩控釋微丸的重量比控制在0.25～4:1)，可以使所制得的緩控釋微丸片劑在壓力增加到一定數(shù)值(根據(jù)具體處方的不同，該數(shù)值也相應(yīng)變化)之后，繼續(xù)增加壓片壓力，在一個(gè)非常寬的壓力范圍內(nèi)幾乎對(duì)釋放曲線沒(méi)有影響；也就意味著，當(dāng)壓力增加到較大數(shù)值之后，繼續(xù)增加壓片力，微丸的破損程度在非常大的一個(gè)壓力范圍內(nèi)基本不再發(fā)生變化。這個(gè)性質(zhì)對(duì)緩控釋微丸片劑的生產(chǎn)有極大實(shí)際應(yīng)用意義：與傳統(tǒng)方法制備的緩控釋微丸片劑相比，本發(fā)明所公開(kāi)的緩控釋微丸片劑在壓片過(guò)程中可以采用較高的壓片力，從而使得最終片劑的脆碎度性質(zhì)極為優(yōu)異(脆碎度小于0.8％)，同時(shí)由于最終緩控釋片劑的釋放曲線在一個(gè)非常寬的壓力范圍內(nèi)都基本不受影響，因此壓片過(guò)程中填充量的變化所帶來(lái)的壓片力變化不會(huì)對(duì)釋放曲線造成大的影響，因此最終的緩控釋微丸片劑的釋放曲線更加穩(wěn)定。在步驟(2)中，優(yōu)選地，所述外加輔料為微晶纖維素、淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯、乳糖、甘露醇、蔗糖、殼聚糖、果膠酯酸、硫酸鋇、硬脂酸鎂或硬脂酸中的任意一種或至少兩種的組合。所述組合可以為但不限于微晶纖維素和羥丙基纖維素的組合，微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂的組合，微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂的組合，微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸的組合，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和硬脂酸的組合，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂的組合。在藥學(xué)領(lǐng)域，評(píng)價(jià)兩條釋藥曲線相似程度通常采用相似因子f2。該相似因子f2可以用如下公式表示：f2=50×lg{[1+(1/T)Σi=1T(x‾ti-x‾ri)2]-1/2×100}---(1)]]>其中，和分別代表受試制劑(本發(fā)明中受試制劑為緩控釋微丸片劑)和參比制劑(本發(fā)明中參比制劑為含藥緩控釋微丸)第i點(diǎn)的平均累積釋放度，T為測(cè)試點(diǎn)數(shù)。根據(jù)公式(1)，相似因子(f2)的變化范圍是0～100，相似因子(f2)的數(shù)值越大，兩條釋放曲線的相似性越高。通常認(rèn)為，當(dāng)兩條釋放曲線每個(gè)點(diǎn)平均差異不超過(guò)10％時(shí)，兩條釋藥曲線無(wú)顯著性差異，將10％代入公式(1)有：f2=50×lg{[1+(1/T)Σi=1T|10|2]-1/2×100}=50.]]>所以，當(dāng)兩條釋放曲線間的f2值大于50時(shí)，認(rèn)為兩條釋藥曲線相似。在本發(fā)明中，一個(gè)顯著的特征是，在制備過(guò)程中，有意的將緩控釋微丸的釋藥曲線設(shè)計(jì)的顯著慢于最終片劑的釋藥曲線，緩控釋微丸片劑與含藥緩控釋微丸的釋藥曲線之間的相似因子f2值小于50。在緩控釋微丸的釋藥速率顯著慢于最終片劑的釋藥速率的前提下，我們能夠以較大的壓片力進(jìn)行壓片，在壓片過(guò)程中緩控釋微丸發(fā)生部分破損，使緩控釋微丸的釋放速率增加，從而使最終片劑的釋放曲線達(dá)到目標(biāo)的釋放效果，并且得到高硬度，低脆碎度的緩釋微丸片劑。優(yōu)選地，步驟(2)所述壓片時(shí)的壓力為1000～5000磅，例如1100磅、1300磅、1500磅、1700磅、2000磅、2300磅、2500磅、2800磅、3000磅、3300磅、3500磅、3800磅、4000磅、4300磅、4500磅或4800磅。在傳統(tǒng)的緩控釋微丸片劑的壓片過(guò)程中，均使用較小的壓片力，例如1000磅以下，以保證緩控釋微丸在壓片過(guò)程中不會(huì)破損，若使用較高的壓力，往往造成微丸破損而導(dǎo)致釋藥曲線比目標(biāo)釋藥曲線快。本發(fā)明采用了獨(dú)特的思路，首先制備釋放速率較慢的緩控釋微丸，然后將該緩控釋微丸與外加的輔料在較大壓力下進(jìn)行壓片，使緩控釋微丸產(chǎn)生部分破損，從而達(dá)到具有目標(biāo)釋藥速率的緩釋微丸片劑。在片劑的制備過(guò)程中，有一個(gè)普遍的現(xiàn)象，既隨著壓片力的增加，片劑的硬度增大，而片劑的厚度則逐漸減??；但是當(dāng)壓片力增加到一定程度時(shí)，由于物料本身的抗壓性，即使繼續(xù)增加壓片力，片劑的硬度也增加不明顯，同時(shí)厚度也基本不再變化。本發(fā)明將這個(gè)現(xiàn)象應(yīng)用到緩控釋微丸壓片過(guò)程中，與傳統(tǒng)的緩控釋微丸努力使用較小的壓片力的方法相反，本發(fā)明使用較大的壓片力進(jìn)行壓片，實(shí)驗(yàn)中驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)壓片力增加到一定程度時(shí)，繼續(xù)增加壓片力微丸的破損程度幾乎不再發(fā)生變化。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將壓制時(shí)的壓力控制在1000～5000磅時(shí)，可以得到目標(biāo)釋放曲線的緩控釋微丸片劑，并且可以保證制備得到的緩控釋微丸片劑具有較好的硬度，并改善其脆碎度；優(yōu)選的，如果將壓力控制在2000～5000磅時(shí)，緩控釋微丸片劑的釋放曲線更加穩(wěn)定，硬度及脆碎度性質(zhì)更佳；更加優(yōu)選的，如果將壓力控制在3000～5000磅時(shí)，緩控釋微丸片劑的釋放曲線更加穩(wěn)定，硬度及脆碎度性質(zhì)更加優(yōu)異。另一方面，本發(fā)明提供了由本發(fā)明第一方面所述的方法制備得到的緩控釋微丸片劑。本發(fā)明所述緩控釋微丸片劑的脆碎度為0.01～1.0％，例如0.02％、0.05％、0.10％、0.15％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1.0％。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：(a)本發(fā)明所述的緩控釋微丸片劑的制備方法，不需要采用具有氣壓調(diào)節(jié)功能的恒壓壓片機(jī)，使用普通壓片機(jī)即可；(b)本發(fā)明采用比傳統(tǒng)工藝顯著高的壓片力進(jìn)行壓片，得到的緩控釋微丸片劑具有較傳統(tǒng)方法顯著改善的硬度和脆碎度，使得制得的緩控釋微丸片劑能夠在后續(xù)的包衣過(guò)程中不會(huì)破損；(c)本發(fā)明的緩控釋微丸片劑制備方法，使得可應(yīng)用的外加輔料范圍顯著變大；(d)本發(fā)明的方法與傳統(tǒng)方法相比，在更寬的壓力范圍內(nèi)均可以保證最終緩控釋微丸片劑的釋放曲線穩(wěn)定，因此使得產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定。綜上所述，本發(fā)明使得更多的藥物制備成緩控釋微丸片劑成為可能，使生產(chǎn)工藝更為可行，產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定。附圖說(shuō)明圖1為本發(fā)明緩控釋微丸片劑的制備流程圖；圖2為琥珀酸美托洛爾緩控釋微丸釋放曲線；圖3為磷酸丙吡胺緩控釋微丸片劑釋放曲線；圖4為茶堿緩控釋微丸片劑釋放曲線；圖5為鹽酸普羅帕酮緩控釋微丸片劑釋放曲線；圖6為鹽酸二甲雙胍緩控釋微丸片劑釋放曲線。具體實(shí)施方式下面通過(guò)具體實(shí)施方式來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實(shí)施例僅僅是幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的具體限制。實(shí)施例1琥珀酸美托洛爾緩控釋微丸片劑的制備按照表1(琥珀酸美托洛爾緩控釋微丸丸芯處方)中的組分與用量，將各種固體粉末在制粒機(jī)中預(yù)混約，然后加入約為固體重量40％的水，在制粒機(jī)中制備濕軟材。然后，將制得的濕軟材進(jìn)行擠出滾圓，篩板孔徑0.4毫米，擠出速度30rpm，滾圓機(jī)轉(zhuǎn)速700rpm，滾圓時(shí)間3分鐘。之后，將制得的丸芯在流化床中進(jìn)行干燥，然后將干燥后的丸芯過(guò)篩，選取30～40目之間的部分。按照表2(琥珀酸美托洛爾緩控釋微丸包衣液處方)中的組分配制包衣液處方，然后以流化床對(duì)丸芯進(jìn)行包衣，包衣增重約為21.1％。按照表3(琥珀酸美托洛爾緩控釋微丸片劑最終壓片處方)列出的組分與用量，將包衣后的緩控釋微丸與外加輔料混合，以17×8.5深凹沖壓片，壓片力分別為1000磅，3000磅和5000磅，得到的片劑的硬度分別為約15kp，20kp和25kp，對(duì)應(yīng)的脆碎度分別為0.67％，0.22％和0.10％(總的制備流程如圖1所示)。采用USP溶出方法(槳法，50rpm，500mLpH6.8磷酸鹽緩沖液)對(duì)不同壓力下的樣品進(jìn)行釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)圖2。結(jié)果表明，壓片后的琥珀酸美托洛爾緩控釋微丸片劑的釋放速率較緩控釋微丸本身釋放速率有較大提高(相似因子f2＝49)；當(dāng)壓片力從2000磅增加到3000磅時(shí)，釋放速率有少量的增加，但增加幅度很小(相似因子f2＝66)，但當(dāng)壓片力從3000磅增加到5000磅時(shí)時(shí)，片劑的釋放行為幾乎不變(相似因子f2＝98)。表1表2表3實(shí)施例2磷酸丙吡胺緩控釋微丸片劑的制備按照表4(磷酸丙吡胺緩控釋微丸丸芯處方)中的組分與用量，將輔料與原料藥溶解在水中，配制成含藥溶液，使用藥物溶液在流化床中對(duì)空白丸芯進(jìn)行載藥；之后，將制得的丸芯干燥，過(guò)篩，篩去細(xì)粉；按照表5(磷酸丙吡胺緩控釋微丸包衣液處方)的組分配制包衣液處方，然后以流化床對(duì)丸芯進(jìn)行包衣，包衣增重約為10.4％。按照表6(磷酸丙吡胺緩控釋微丸片劑最終壓片處方)列出的組分與用量，將包衣后的緩控釋微丸與外加輔料混合，以18mm×7.5mm膠囊型深凹沖壓片，壓片力分別為3000磅和5000磅，得到的片劑的硬度分別為約23kp和28kp，對(duì)應(yīng)的脆碎度分別為0.33％和0.21％(總的制備流程如圖1所示)。采用USP溶出方法(槳法，100rpm，1000mLpH2.5磷酸鹽緩沖液)對(duì)不同壓力下的樣品進(jìn)行釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)圖3。結(jié)果表明，壓片后的磷酸丙吡胺緩控釋微丸片劑的釋放速率較緩控釋微丸本身釋放速率有較大提高(相似因子f2＝51)，并且釋放曲線更加接近零級(jí)。同時(shí)，3000磅壓片力與5000磅壓片力所對(duì)應(yīng)的釋放曲線基本一致(相似因子f2＝82)。表4表5表6實(shí)施例3茶堿緩控釋微丸片劑的制備按照表7(茶堿緩控釋微丸片劑丸芯處方)中的各組分用量，將各原輔料稱(chēng)量好后在制粒機(jī)中預(yù)混約5分鐘，然后加入HPMC水溶液作為粘合劑制粒，在制粒機(jī)中制備濕軟材。然后，將制得的濕軟材進(jìn)行擠出滾圓，篩板孔徑0.7毫米，擠出速度30rpm，滾圓機(jī)轉(zhuǎn)速1000rpm，滾圓時(shí)間2分鐘。之后，將制得的丸芯在流化床中進(jìn)行干燥，然后將干燥后的丸芯過(guò)篩，選取18～20目之間的部分。按照表8(茶堿緩控釋微丸片劑包衣液處方)的組分配制包衣液處方，然后用流化床對(duì)丸芯進(jìn)行包衣，包衣增重約為14.6％。按照表9(茶堿緩控釋微丸片劑最終壓片處方)中列出的組分與用量，將包衣后的緩控釋微丸與外加輔料混合，以19×9.5深凹沖壓片，壓片力分別為3000磅和5000磅，得到的片劑的硬度分別為約24kp和32kp，對(duì)應(yīng)的脆碎度分別為0.47％和0.15％(總的制備流程如圖1所示)。采用籃法，100rpm，1000mLpH6.6磷酸鹽緩沖液進(jìn)行釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)圖4。結(jié)果表明，壓片后的茶堿緩控釋微丸片劑的釋放速率較緩控釋微丸本身釋放速率有較大提高(相似因子f2＝52)，并且在壓片力從3000磅增加到5000磅過(guò)程中釋放曲線基本無(wú)變化(相似因子f2＝83)。表7毫克/粒組分供應(yīng)商/批號(hào)％批重量(克)400茶堿山東新華/1313979.2160.00100微晶纖維素(AvicelPH101)FMC/P11382628919.838.005羥丙甲纖維素(MethocelE5)Dow/1B070124L11.02.00去離子水自制適量505最終混合量100.0202.00表8表9實(shí)施例4鹽酸普羅帕酮緩控釋微丸片劑的制備按照表10(鹽酸普羅帕酮緩控釋微丸丸芯處方)中的組分與用量，將原料與輔料在制粒機(jī)中預(yù)混約3分鐘，然后加入PVPK90水溶液作為粘合劑制粒，在制粒機(jī)中制備濕軟材。然后，將制得的濕軟材進(jìn)行擠出滾圓，篩板孔徑1.0毫米，擠出速度50rpm，滾圓機(jī)轉(zhuǎn)速1000rpm，滾圓時(shí)間2分鐘。之后，將制得的丸芯在流化床中進(jìn)行干燥，然后將干燥后的丸芯過(guò)篩，選取16～20目之間的部分。按照表11(鹽酸普羅帕酮緩控釋微丸包衣液處方)的組分配制包衣液處方，然后以流化床對(duì)丸芯進(jìn)行包衣，包衣增重約為15.5％。按照表12(鹽酸普羅帕酮緩控釋微丸片劑最終壓片處方)列出的組分與用量，將包衣后的緩控釋微丸與外加輔料混合，以19×9.5深凹沖壓片，壓片力分別為3000磅和5000磅，對(duì)應(yīng)的片劑硬度分別為約21kp和28kp，對(duì)應(yīng)的脆碎度分別為0.59％和0.36％(總的制備流程如圖1所示)。采用槳法，50rpm，900mL(0.08NHCl)+100mL磷酸鹽緩沖液進(jìn)行釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)圖5。結(jié)果表明，壓片后的鹽酸普羅帕酮緩控釋微丸片劑的釋放速率較緩控釋微丸本身釋放速率有較大提高(相似因子f2＝37)，并且在壓片力從3000磅增加到5000磅過(guò)程中釋放曲線基本無(wú)變化(相似因子f2＝75)。表10毫克/粒成分供應(yīng)商/批號(hào)百分比(％)批重量(克)425鹽酸普羅帕酮常州瑞明/C-01H141000173.3510150預(yù)膠化淀粉卡陸康/IN52347325.91805聚維酮(PVPK90)ISP/050002448680.96去離子水自制適量580最終混合量100.0696表11表12實(shí)施例5鹽酸二甲雙胍緩控釋微丸片劑的制備按照表13(鹽酸二甲雙胍緩控釋微丸片劑丸芯處方)中的組分與用量，將原料與輔料在制粒機(jī)中預(yù)混約2分鐘，然后加入HPMC水溶液作為粘合劑制粒，在制粒機(jī)中制備濕軟材。然后，將制得的濕軟材進(jìn)行擠出滾圓，篩板孔徑0.5毫米，擠出速度30rpm，滾圓機(jī)轉(zhuǎn)速1000rpm，滾圓時(shí)間3分鐘。之后，將制得的丸芯在流化床中進(jìn)行干燥，然后將干燥后的丸芯過(guò)篩，選取26～40目之間的部分。按照表14(鹽酸二甲雙胍緩控釋微丸片劑包衣液處方)的組分配制包衣液處方，然后以流化床對(duì)丸芯進(jìn)行包衣，包衣增重約為12％。按照表15(鹽酸二甲雙胍緩控釋微丸片劑最終壓片處方)列出的組分與用量，將包衣后的緩控釋微丸與外加輔料混合，以19×9.5深凹沖壓片，壓片力分別為3000磅和5000磅，對(duì)應(yīng)的片劑硬度分別為約29kp和32kp，對(duì)應(yīng)的脆碎度分別為0.22％和0.17％(總的制備流程如圖1所示)。采用槳法，50rpm，900mL磷酸鹽緩沖液進(jìn)行釋放度測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)圖6。結(jié)果表明，壓片后的鹽酸二甲雙胍緩控釋微丸片劑的釋放速率較緩控釋微丸本身釋放速率有較大提高(相似因子f2＝49)，并且在壓片力從3000磅增加到5000磅過(guò)程中釋放曲線基本無(wú)變化(相似因子f2＝86)。表13表14表15申請(qǐng)人聲明，本發(fā)明通過(guò)上述實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的緩控釋微丸片劑及其制備方法，但本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施例，即不意味著本發(fā)明必須依賴(lài)上述實(shí)施例才能實(shí)施。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對(duì)本發(fā)明的任何改進(jìn)，對(duì)本發(fā)明所選用原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開(kāi)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3