技術(shù)特征：

1.一種氣霧劑藥物組合物，含有化合物Ⅰ或其生理學(xué)上可接受的鹽、一種或幾種適用于的吸入氣霧劑給藥的藥用輔料，所述的藥用輔料為適用于氣霧劑的可藥用的拋射劑和其它可選附加劑，

R＝含有3-10個(gè)碳原子的一個(gè)雜原子的環(huán)烷基，其中雜原子為N、O、S。

2.如權(quán)利要求1所述的吸入氣霧劑藥物組合物，其特征是所述的拋射劑為氟烴類化合物中的一種或幾種。

3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于式Ⅰ化合物為：

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丙烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)戊烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)己烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷--3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)庚烷--4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮雜環(huán)辛烷-5-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺,

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)丙烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)戊烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)己烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)庚烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧雜環(huán)辛烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)丁烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)戊烷-3-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)己烷-4-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)庚烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，

5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫雜環(huán)辛烷-2-羥基)-異噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。

4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于式Ⅰ化合物的生理學(xué)上可接受的鹽為從以下酸形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、甲磺酸、苯乙酸、富馬酸、馬來酸、苯磺酸、蘋果酸、谷氨酸、羥乙磺酸中的一種。

5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物作為治療疾病的藥物中的應(yīng)用。

6.如權(quán)利要求1所述的化合物Ⅰ或其生理學(xué)上可接受的鹽作為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑的藥物中的應(yīng)用。

7.一種制備權(quán)利要求1中雜原子為N的式Ⅰ化合物的方法：

步驟一：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物1加入8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中滴加溴，滴加完成后升至室溫，攪拌半小時(shí)后向其中加入鹽酸溶液，分層，水相用常溫下為液體的有機(jī)醚類溶劑萃取后棄去，合并有機(jī)相，過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2；

步驟二：

將化合物2加入裝置中，冷至0℃以下，將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出，過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱層析純化后得白色固體化合物3；

步驟三：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物4加入8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后加入NaH室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入化合物3，反應(yīng)2小時(shí)，TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得黃色固體化合物6；

步驟四：

將化合物6和5％Pd/C加入1-3個(gè)碳的醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7；

步驟五：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物7和化合物8加入1-3個(gè)碳的醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得化合物9；

步驟六：制備化合物Ⅰ

將化合物9加入1-3個(gè)碳的常溫液態(tài)鹵代烷中攪拌，然后加入HCl/二氧六環(huán)，攪拌反應(yīng)半小時(shí)，用有機(jī)堿調(diào)節(jié)PH>7后過濾，得化合物Ⅰ。

8.一種制備權(quán)利要求1中雜原子為O或S的式Ⅰ化合物的方法：

步驟一：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物1加入8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中滴加溴，滴加完成后升至室溫，攪拌半小時(shí)后向其中加入鹽酸溶液，分層，水相用常溫下為液體的有機(jī)醚類溶劑萃取后棄去，合并有機(jī)相，過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2；

步驟二：

將化合物2加入裝置中，冷至0℃以下，將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出，過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱層析純化后得白色固體化合物3；

步驟三：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物4加入8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后加入NaH室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入化合物3，反應(yīng)2小時(shí)，TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得黃色固體化合物6；

步驟四：

將化合物6和5％Pd/C加入1-3個(gè)碳的醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7；

步驟五：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物7和化合物8加入1-3個(gè)碳的醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得化合物Ⅰ。

9.一種制備權(quán)利要求1式Ⅰ化合物的鹽方法為將化合物Ⅰ溶于1-3個(gè)碳的常溫為液態(tài)的鹵代烷中，相應(yīng)的酸溶于8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚或醇中，混合后調(diào)節(jié)PH值為酸性，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)后過濾，即可得到化合物Ⅰ的鹽。

10.一種制備權(quán)利要求3中雜原子為N的式Ⅰ化合物生理學(xué)上可接受的鹽的方法：

步驟一：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物1加入8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后降溫至0℃以下，向其中滴加正丁基鋰，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中滴加溴，滴加完成后升至室溫，攪拌半小時(shí)后向其中加入鹽酸溶液，分層，水相用常溫下為液體的有機(jī)醚類溶劑萃取后棄去，合并有機(jī)相，過濾后濃縮至干，得黃色油狀物化合物2；

步驟二：

將化合物2加入裝置中，冷至0℃以下，將提前配好的混酸(濃硫酸：發(fā)煙硝酸的體積比為55：36)滴加入反應(yīng)瓶中，TLC顯示原料消失后冷至室溫，反應(yīng)液傾入碎冰中，有黃色固體析出，過濾，濾餅用水洗滌至中性，干燥，得化合物3粗品，所得粗品柱層析純化后得白色固體化合物3；

步驟三：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物4加入8個(gè)碳以內(nèi)的常溫下為液體的醚中，然后加入NaH室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入化合物3，反應(yīng)2小時(shí)，TLC顯示原料消失后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分層后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得黃色固體化合物6；

步驟四：

將化合物6和5％Pd/C加入1-3個(gè)碳的醇中，通氫氣進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，反應(yīng)畢過濾，濾液減壓濃縮得化合物7；

步驟五：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物7和化合物8加入1-3個(gè)碳的醇中，加熱反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至干，剩余物柱層析純化得化合物9；

步驟六：制備化合物Ⅰ的鹽

化合物9→化合物Ⅰ的鹽

將化合物9加入1-3個(gè)碳的常溫液態(tài)鹵代烷中攪拌，然后加入相應(yīng)酸/5個(gè)碳以內(nèi)的醚，調(diào)節(jié)PH值為酸性，攪拌反應(yīng)半小時(shí)，過濾，得化合物Ⅰ的鹽。