本文公開的是用于制備具有下述結構的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈游離堿(本文還稱為化合物(I))：化合物(I)的某些鹽和所述鹽的固態(tài)形式的過程。在化合物(I)中的烯烴碳處的線指示化合物(I)或其藥學可接受的鹽可為E異構體、Z異構體或(E)異構體和(Z)異構體的混合物。本文還公開的是包含化合物(I)或其藥學可接受的鹽的此類鹽和固態(tài)形式的藥物組合物?；衔?I)及其藥學可接受的鹽是有力的Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，并且因此可用于治療疾病例如癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。
背景技術：
：化合物(I)在于2013年9月6日提交的PCT申請?zhí)朠CT/US2013058614的實例31中公開。所公開的合成提供了需要通過柱層析純化且在溶劑去除后提供泡沫的化合物(I)，所述泡沫可被壓碎以獲得粉末。對于適合用作治療試劑的化合物，化合物合成必須順應大規(guī)模制造和分離，并且化合物的物理性質應是這樣的，使得它們不會負面影響配制的活性成分的有效性和成本。技術實現要素：如PCT申請?zhí)朠CT/US2013058614中所述的化合物(I)的分離對于大規(guī)模合成和分離較不理想，并且因此所得到的化合物的處理和配制可提出挑戰(zhàn)。另外，當如PCT申請?zhí)朠CT/US2013058614中所述分離時，在真空下在環(huán)境溫度下干燥后，所分離的化合物(I)保留比根據人用藥品注冊技術要求國際協調會議(InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)(″ICH″)指南允許的那種更高百分比的殘留溶劑(例如關于2類溶劑的-ICH限度范圍為50-3880ppm，并且對于3類溶劑為＜5000ppm)。由于化合物(I)的熱不穩(wěn)定性，在高溫下的進一步干燥無法不含化合物(I)相關雜質的生成而完成。另外，在通過申請人進行的近期臨床前研究中，驚訝地發(fā)現BTK的抑制對于PF治療是有效和安全的，在所述臨床前研究中患有落葉型天皰瘡(PF)的犬施用作為單一試劑的(R，E)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈，一種BTK抑制劑。還驚訝地發(fā)現對于(R，E)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈的臨床前應答的體現是快速的且與用全身性皮質類固醇療法觀察到的那種可比較的，并且未觀察到在犬中眾所周知的皮質類固醇樣不良反應，例如多尿、多飲、多食或體重增加。相應地，在本公開內容的各個方面可注意到用于作為自由流動、可加工固體的化合物(I)配制過程的提供，使得它順應化合物(I)的大規(guī)模制造和分離。本發(fā)明還提供的是化合物(I)的某些藥學可接受的鹽和化合物(I)的藥學可接受的鹽的固態(tài)形式。本公開內容還提供了在哺乳動物中用化合物(I)或其藥學可接受的鹽治療水泡性疾病例如尋常型天皰瘡(PV)或落葉型天皰瘡(PF)的方法，化合物(I)或其藥學可接受的鹽作為可用皮質類固醇治療的疾病(例如自身免疫疾病或炎性疾病且特別是其中皮質類固醇用作第一線或第二線療法的疾病)的皮質類固醇療法的替代療法的用途，其中期望快速臨床應答。另外，本發(fā)明公開的是在疾病過程的特定時期(例如急性期和/或急性發(fā)作的開始和持續(xù)期間)和有效時間量，用化合物(I)或其藥學可接受的鹽治療自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法，以便使短期緩解達到最大，使疾病的長期進展降到最低，并且使長期毒理學及其他不良反應降到最低。相應地，在本文公開的第一個方面是化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽。實施例(1a)在第一個方面的一個實施例(實施例(Ia))中，鹽是化合物(I)的磺酸鹽。在實施例(1a)內，在一個實施例中，化合物(I)的磺酸鹽是化合物(I)的單或二甲烷磺酸鹽、單或二苯磺酸鹽、單或二甲苯磺酸鹽、或乙烷-1，2-二磺酸鹽。在實施例(1a)內，在另一個實施例中，化合物(I)的磺酸鹽是化合物(I)的單或二甲烷磺酸鹽。在實施例(1a)內，在另外一個實施例中，化合物(I)的磺酸鹽是化合物(I)的二甲烷磺酸鹽。在實施例(1a)內，在另一個實施例中，化合物(I)的磺酸鹽是化合物(I)的單甲烷磺酸鹽。實施例(1b)在第一個方面的另一個實施例(實施例(1b))中，鹽是化合物(I)的羧酸鹽。在實施例(1b)內，在一個實施例中，化合物(I)的羧酸鹽是化合物(I)的富馬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或丙二酸鹽。在第二個方面，本文公開的是化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式。實施例(2a)在第二個方面的一個實施例(實施例(2a))中，無定形形式是化合物(I)的磺酸鹽的。在實施例(2a)內，在一個實施例中，無定形形式是化合物(I)的單或二甲烷磺酸鹽、單或二苯磺酸鹽、單或二甲苯磺酸鹽、或乙烷-1，2-二磺酸鹽的。在實施例(2a)內，在另一個實施例中，無定形形式是化合物(I)的單或二甲烷磺酸鹽的。在實施例(2a)內，在另一個實施例中，磺酸鹽是化合物(I)的二甲烷磺酸鹽。在實施例(2a)內，在另一個實施例中，磺酸鹽是化合物(I)的單甲烷磺酸鹽。實施例(2b)在第二個方面的另一個實施例(實施例(2b))中，無定形形式是化合物(I)的羧酸鹽的。在實施例(2b)內，在一個實施例中，無定形形式是化合物(I)的富馬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或丙二酸鹽的。實施例(2c)在第二個方面、實施例(2a)和(2b)以及其中含有的實施例的另外一個實施例(實施例(2c))中，化合物(I)的上述鹽中任一種的無定形形式基本上不含其任何結晶形式。在實施例(2c)內，在一個實施例中，至少約80％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(2c)內，在另一個實施例中，至少約85％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(2c)內，在另外一個實施例中，至少約90％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(2c)內，在另外一個實施例中，至少約95％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(2c)內，在另外一個實施例中，至少約98％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(2c)內，在另外一個實施例中，至少約99％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。實施例(3)在第一個方面、第二個方面以及其中含有的實施例(即(1a)、(1b)、(2a)、(2b)和(2c)以及其中含有的實施例)的另外一個實施例(實施例(3))中，化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的基本上純的(E)異構體或基本上純的(Z)異構體。在實施例(3)內，在一個實施例中，至少約80％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約80％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例(3)內，在另一個實施例中，至少約85％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約85％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例(3)內，在另一個實施例中，至少約90％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約90％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例(3)內，在另外一個實施例中，至少約95％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約95％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例(3)內，在另外一個實施例中，至少約96％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約96％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例(3)內，在另外一個實施例中，至少約97％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約97％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例(3)內，在另外一個實施例中，至少約99％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約99％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。E異構體與Z異構體的比率可通過本領域眾所周知的方法進行計算。一種此類方法是HPLC總面積標準化方法。在第三個方面，本文公開的是藥物組合物，其包含治療有效量的第一個方面、第二個方面、第一個或第二個方面中含有的實施例(即(1a)、(1b)、(2a)、(2b)、(2c)，包括其中公開的任何實施例)或實施例(3)(包括其中公開的任何實施例)中公開的化合物(I)的鹽中的任一種或化合物(I)的鹽中的任一種的無定形形式、以及藥學可接受的賦形劑。實施例(4a)在第三個方面的一個實施例(實施例(4a))中，藥物組合物是固體。在該實施例內，在一個實施例中，固體制劑是片劑、膠囊或適合于經口施用于哺乳動物的另一種單位劑型。實施例(4b)在第三個方面的另一個實施例(實施例(4b))中，藥物組合物是乳狀液。實施例(4c)在第三個方面的另外一個實施例(實施例(4c))中，藥物組合物是溶液。在第四個方面，本發(fā)明提供的是用于制備化合物(I)的無定形形式的過程，其包括：(i)將化合物(I)的乙酸異丙酯溶液加入抗溶劑中；(ii)去除溶劑。在第四個方面的一個實施例中，抗溶劑是非極性烴溶劑。在第四個方面的另一個實施例中，抗溶劑是庚烷。在第五個方面，本發(fā)明提供的是用于制備化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式的過程，其包括：(i)將化合物(I)的藥學可接受的鹽溶液加入抗溶劑中；和(ii)去除溶劑。實施例(5a)在第五個方面的一個實施例(實施例(5a))中，無定形形式是化合物(I)的磺酸鹽的。在實施例(5a)內，在一個實施例中，化合物(I)的磺酸鹽是化合物(I)的單或二甲烷磺酸鹽、單或二苯磺酸鹽、單或二甲苯磺酸鹽、或乙烷-1，2-二磺酸鹽。在實施例(5a)內，在另一個實施例中，化合物(I)的磺酸鹽是化合物(I)的單或二甲烷磺酸鹽。在實施例(5a)內，在另一個實施例中，化合物(I)的磺酸鹽是化合物(I)的二甲烷磺酸鹽。在實施例(5a)內，在另一個實施例中，化合物(I)的磺酸鹽是化合物(I)的單甲烷磺酸鹽。實施例(5b)在第五個方面的另一個實施例(實施例(5b))中，無定形形式是化合物(I)的羧酸的。在實施例(5b)內，在一個實施例中，化合物(I)的羧酸鹽是化合物(I)的富馬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽或丙二酸鹽。實施例(5c)在第五個方面、實施例(5a)和(5b)以及其中含有的實施例的另外一個實施例(實施例(5c))中，化合物(I)的上述鹽中任一種的無定形形式基本上不含其任何結晶形式。在(5c)內，至少約80％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(5c)內，在另一個實施例中，至少約85％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(5c)內，在另外一個實施例中，至少約90％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(5c)內，在另外一個實施例中，至少約95％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(5c)內，在另外一個實施例中，至少約98％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(5c)內，在另外一個實施例中，至少約99％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。實施例6在第五個方面以及其中含有的實施例(即(5a)、(5b)、(5c)以及其中含有的實施例)的另外一個實施例中，化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的基本上純的(E)異構體或基本上純的(Z)異構體。在實施例6內，在一個實施例中，至少約80％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約80％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例6內，在另一個實施例中，至少約85％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約85％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例6內，在另一個實施例中，至少約90％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約90％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例6內，在另外一個實施例中，至少約95％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約95％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例6內，在另外一個實施例中，至少約96％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約96％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例6內，在另外一個實施例中，至少約97％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約97％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例6內，在另外一個實施例中，至少約99％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約99％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。E異構體與Z異構體的比率可通過本領域眾所周知的方法進行計算。一種此類方法是HPLC總面積標準化方法。在第六個方面，本發(fā)明提供的是治療需要此類治療的哺乳動物(例如人)中的自身免疫疾病、炎性疾病或癌癥的方法，所述方法包括給哺乳動物施用包含化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽的藥物組合物。實施例(7a)在第六個方面的一個實施例(實施例(7a))中，藥物組合物包含化合物(I)的磺酸鹽。在實施例(7a)內，在一個實施例中，化合物(I)的磺酸鹽是化合物(I)的單或二甲烷磺酸鹽、單或二苯磺酸鹽、單或二甲苯磺酸鹽、或乙烷-1，2-二磺酸鹽。在實施例(7a)內，在另一個實施例中，化合物(I)的磺酸鹽是化合物(I)的單或二甲烷磺酸鹽。在實施例(7a)內，在另一個實施例中，化合物(I)的磺酸是化合物(I)的二甲烷磺酸鹽。在實施例(7a)內，在另一個實施例中，化合物(I)的磺酸鹽是化合物(I)的單甲烷磺酸鹽。實施例(7b)在第六個方面的另一個實施例(實施例(7b))中，藥物組合物包含化合物(I)的羧酸鹽。在實施例(7b)內，在一個實施例中，羧酸鹽是化合物(I)的富馬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或丙二酸鹽。在第七個方面，本發(fā)明提供的是治療需要此類治療的哺乳動物(例如人)中的自身免疫疾病、炎性疾病或癌癥的方法，所述方法包括給哺乳動物施用包含化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式的藥物組合物。實施例(8a)在第七個方面的一個實施例(實施例(8a))中，無定形形式是化合物(I)的磺酸鹽的。在實施例(8a)內，在一個實施例中，無定形形式是化合物(I)的單或二甲烷磺酸鹽、單或二苯磺酸鹽、單或二甲苯磺酸鹽、或乙烷-1，2-二磺酸鹽的。在實施例(8a)內，在另一個實施例中，無定形形式是化合物(I)的單或二甲烷磺酸鹽的。實施例(8b)在第七個方面的另一個實施例(實施例(8b))中，無定形形式是化合物(I)的羧酸的。在實施例(8b)內，在一個實施例中，無定形形式是化合物(I)的富馬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽或丙二酸鹽的。實施例(8c)在第七個方面、實施例(8a)和(8b)以及其中含有的實施例的另外一個實施例(實施例(8c))中，化合物(I)的上述鹽中任一種的無定形形式基本上不含其任何結晶形式。在(8c)內，在一個實施例中，至少約80％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(8c)內，在另一個實施例中，至少約85％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(8c)內，在另外一個實施例中，至少約90％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(8c)內，在另外一個實施例中，至少約95％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(8c)內，在另外一個實施例中，至少約98％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。在(8c)內，在另外一個實施例中，至少約99％w/w的化合物(I)的上述鹽中的任一種采取無定形形式。實施例8d在第六個方面、第七個方面以及其中含有的實施例(即(7a)、(7b)、(8a)、(8b)、(8c)以及其中含有的實施例)的另一個實施例(實施例(8d))中，化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的基本上純的(E)異構體或基本上純的(Z)異構體。在實施例(8d)內，在一個實施例中，至少約80％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約80％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例(8d)內，在另一個實施例中，至少約85％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約85％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例(8d)內，在另一個實施例中，至少約90％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約90％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例(8d)內，在另外一個實施例中，至少約95％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約95％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例(8d)內，在另外一個實施例中，至少約96％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約96％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例(8d)內，在另外一個實施例中，至少約97％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約97％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。在實施例(8d)內，在另外一個實施例中，至少約99％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的E異構體，或者至少約99％w/w的化合物(I)的鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式是化合物(I)的Z異構體。E異構體與Z異構體的比率可通過本領域眾所周知的方法進行計算。一種此類方法是HPLC總面積標準化方法。在第六個方面和第七個方面以及其中含有的實施例(即7a、7b、8a、8b、8c和8d以及其中含有的實施例)的一個實施例中，需要或公認需要的哺乳動物患有自身免疫疾病，例如血栓性血小板減少性紫癜、結節(jié)性多動脈炎、皮膚狼瘡、全身性硬化的皮膚形式(CREST)、全身性硬化、混合性結締組織病、冷球蛋白血癥、原發(fā)性膽汁性硬化、硬化性膽管炎、AI蕁麻疹、IgA腎病、炎性腸病例如潰瘍性結腸炎、關節(jié)炎、狼瘡包括狼瘡性腎炎、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、斯蒂爾病、青少年關節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無力、肉芽腫性多血管炎、橋本氏甲狀腺炎、奧德氏甲狀腺炎、格雷夫斯病、干燥綜合征、斯耶格倫氏干眼、非斯耶格倫氏干眼癥、多發(fā)性硬化、格巴二氏綜合癥、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病、斜視眼陣攣-肌陣攣綜合征、強直性脊柱炎、抗磷脂抗體綜合征、再生障礙性貧血、自身免疫性肝炎、乳糜瀉、古德帕斯徹氏綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、萊特爾氏綜合征、高安動脈炎、顳動脈炎、自身免疫性溶血性貧血、銀屑病、普禿、白塞氏病、慢性疲勞、自主神經功能異常、子宮內膜異位癥、間質性膀胱炎、神經性肌強直、硬皮病、尋常型天皰瘡和外陰痛。在一個實施例中，疾病是類風濕性關節(jié)炎或銀屑病關節(jié)炎。在另一個實施例中，自身免疫疾病是狼瘡、尋常型天皰瘡、肉芽腫性多血管炎或類風濕性關節(jié)炎。在第六個方面和第七個方面以及其中含有的實施例的另一個實施例中，需要或公認需要的哺乳動物患有異種免疫狀況或疾病，例如移植物抗宿主病、移植、輸血、過敏反應、過敏、I型超敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎和特應性皮炎。在第六個方面和第七個方面以及其中含有的實施例(即7a、7b、8a、8b、8c和8d以及其中含有的實施例)的另外一個實施例中，需要或公認需要的哺乳動物患有炎性疾病，例如哮喘、闌尾炎、瞼緣炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃體炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎，優(yōu)選哮喘或葡萄膜炎。在本文公開的另外一個實施例中，需要或公認需要的哺乳動物患有炎性皮膚疾病，例如皮炎、接觸性皮炎、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡、以及在皮膚、關節(jié)或者其他組織或器官中的瘢痕形成性銀屑病皮損。在第六個方面和第七個方面以及其中含有的實施例(即7a、7b、8a、8b、8c和8d以及其中含有的實施例)的另外一個實施例中，需要或公認需要的哺乳動物患有癌癥。在一個實施例中，癌癥是B細胞增殖性病癥，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤(CLL)、慢性淋巴細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、B-ALL、費城染色體陽性的B-ALL、B細胞幼淋巴細胞性白血病、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、多發(fā)性骨髓瘤、B細胞非霍奇金淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、漿細胞性骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、結節(jié)邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤樣肉芽腫。在第六個方面和第七個方面以及其中含有的實施例(即7a、7b、8a、8b、8c和8d以及其中含有的實施例)的另外一個實施例中，需要或公認需要的哺乳動物患有血栓栓塞性病癥，例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術后再閉塞、血管成形術后再狹窄、主動脈冠狀動脈分流術后再閉塞、主動脈冠狀動脈分流術后再狹窄、中風、短暫性局部缺血、外周動脈閉塞癥、肺栓塞和深靜脈血栓形成。本公開內容還涉及用作藥劑的第一個方面中公開的化合物(I)的磺酸鹽和羧酸鹽、第二個方面以及上文公開的其實施例中任一個中公開的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式。在一個實施例中，用途是用于治療上文公開的疾病。本公開內容還涉及第一個方面中公開的化合物(I)的磺酸鹽和羧酸鹽、或第二個方面或上文公開的其實施例中任一個中公開的化合物(I)的藥學可接受的鹽(包括化合物(I)的磺酸鹽和羧酸鹽)的無定形形式在用于治療上文公開的疾病的藥劑制造中的用途。在本文涉及癌癥治療公開的前述實施例的任一個中，可使用組合療法，即化合物(I)的磺酸鹽和羧酸鹽或化合物(I)的鹽的無定形形式或本文公開的其實施例中的任一個可與至少一種另外的抗增殖劑和/或抗癌劑組合施用。在一個實施例中，至少一種另外的試劑選自阿侖珠單抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化或非聚乙二醇化的)、貝伐單抗、西妥昔單抗、鉑基化合物如順鉑、克拉屈濱、柔紅霉素/多柔比星/伊達比星、伊立替康、氟達拉濱、5-氟尿嘧啶、吉妥單抗、氨甲蝶呤、紫杉醇、TaxolTM、多西他賽、替莫唑胺、硫鳥嘌呤、和藥物類別包括激素(抗雌激素、抗雄激素、或促性腺激素釋放激素類似物、干擾素例如α干擾素、氮芥例如白消安或美法侖或雙氯乙基甲胺、類視黃醇例如維甲酸、拓撲異構酶抑制劑例如伊立替康或托泊替康、酪氨酸激酶抑制劑例如吉非替尼或伊馬替尼、奧法木單抗、苯達莫司汀、利妥昔單抗、奧比妥珠單抗、IPI-145、GS-1101、BKM-120、GDC-0941、DGDC-0980、GS-9820、CAL-263、delanzomib、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素、Crizotinib、或LY294002、或治療通過此類療法誘導的體征或癥狀的試劑，所述療法包括別嘌呤醇、非格司亭、格拉司瓊/昂丹司瓊/帕諾斯瓊、屈大麻酚。當使用組合療法時，試劑可同時或序貫施用。在第八個方面，本發(fā)明提供的是化合物(I)的(E)異構體的約9∶1混合物的單甲烷磺酸鹽或二甲烷磺酸鹽的無定形形式，其分別基本上根據圖4A和4通過XRPD(X射線粉末衍射)曲線圖進行表征。在第九個方面，本發(fā)明提供的是治療哺乳動物中的血栓性血小板減少性紫癜、結節(jié)性多動脈炎、皮膚狼瘡、全身性硬化的皮膚形式(CREST)、全身性硬化、混合性結締組織病、冷球蛋白血癥、原發(fā)性膽汁性硬化、硬化性膽管炎、AI蕁麻疹、IgA腎病、狼瘡性腎炎、自身免疫性溶血性貧血、肉芽腫性多血管炎或尋常型天皰瘡的方法，其包括給所述哺乳動物施用包含下述的藥物組合物：2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽。在一個實施例中，疾病是狼瘡性腎炎、自身免疫性溶血性貧血、肉芽腫性多血管炎或尋常型天皰瘡。實施例9在第九個方面和其中包含的實施例的方法的第一個實施例(實施例9)中，藥物組合物包含2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的基本上純的(E)或(Z)異構體或其藥學可接受的鹽，并且哺乳動物是人。在第九個方面的實施例(9)內，在第一個實施例中，至少約85％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈；或至少約85％w/w的其藥學可接受的鹽是(E)異構體。在實施例(9)內，在第二個實施例中，至少約90％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈；或至少約90％w/w的其藥學可接受的鹽是(E)異構體。在實施例(9)內，在第三個實施例中，至少約95％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈；或至少約95％w/w的其藥學可接受的鹽是(E)異構體。在實施例(9)和其中包含的實施例內，在一個實施例中，疾病是尋常型天皰瘡，并且包含2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈或其藥學可接受的鹽的(E)異構體，(Z)異構體，(E)和(Z)異構體的混合物，基本上純的(E)或(Z)異構體，或含有85％、或90％、或95％w/w的E異構體的(E)和(Z)異構體的混合物，或含有85％、或90％、或95％w/w的Z異構體的(E)和(Z)異構體的混合物的藥物組合物任選與免疫抑制劑組合施用，所述免疫抑制劑選自干擾素α、干擾素γ、環(huán)磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯、氨甲喋呤、氨苯砜、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、抗CD20試劑(例如利妥昔單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗或維妥珠單抗、或其生物仿制藥形式)、抗TNFα試劑(例如依那西普、英夫利昔單抗、戈利木單抗、阿達木單抗或賽妥珠單抗pegol、或其生物仿制藥版本)、針對配體或其受體的抗IL6試劑(例如托珠單抗、沙魯單抗、奧洛珠單抗、艾西莫單抗或司妥昔單抗)、針對配體或其受體的抗IL17試劑(例如蘇金單抗、烏司奴單抗、巴羅達魯單抗或伊克斯奇珠單抗)、針對配體或其受體的抗IL1試劑(例如利納西普、卡那單抗或阿那白滯素)、針對配體或其受體的抗IL2試劑(例如巴利昔單抗或達克珠單抗)、抗CD2試劑例如阿法賽特、抗CD3試劑例如莫羅單抗-cd3、抗CD80/86試劑例如阿貝西普或貝拉西普、抗鞘氨醇-1-磷酸受體試劑例如芬戈莫德、抗C5試劑例如依庫珠單抗、抗整聯蛋白α4試劑例如那他珠單抗、抗α4β7試劑例如維多珠單抗、抗mTOR試劑例如西羅莫司或依維莫司、抗鈣調磷酸酶試劑例如他克莫司、或抗BAFF/BlyS試劑(例如貝利木單抗、VAY736或blisibimod)、來氟米特和特立氟胺。優(yōu)選地，包含2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈或其藥學可接受的鹽的(E)異構體，(Z)異構體，或(E)和(Z)異構體的混合物，基本上純的(E)或(Z)異構體，或含有85％、或90％、或95％w/w的E異構體的(E)和(Z)異構體的混合物，或含有85％、或90％、或95％w/w的Z異構體的(E)和(Z)異構體的混合物的藥物組合物任選與利妥昔單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗或維妥珠單抗、或其生物仿制藥形式一起施用。在第十個方面，本發(fā)明提供的是治療有此需要的哺乳動物中的急性炎性疾病和/或自身免疫疾病的方法，在所述哺乳動物中皮質類固醇療法用作第一線或第二線療法，所述方法包括給需要所述治療的所述哺乳動物施用代替所述皮質類固醇療法或與所述皮質類固醇療法組合的治療有效量的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽；和任選施用與非皮質類固醇免疫抑制劑和/或抗炎劑組合的所述2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽。在第十一個方面，本發(fā)明提供的是治療有此需要的哺乳動物中的炎性疾病和/或自身免疫疾病的方法，在所述哺乳動物中皮質類固醇療法用作第一線或第二線維持療法，所述方法包括給需要所述治療的所述哺乳動物施用代替所述皮質類固醇療法或與所述皮質類固醇療法組合的治療有效量的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽；和任選施用與非皮質類固醇免疫抑制劑和/或抗炎劑組合的所述2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽。在第十二個方面，本發(fā)明提供的是消除或減少有此需要的哺乳動物中的炎性疾病和/或自身免疫疾病的長期維持療法中使用的皮質類固醇的治療劑量的方法，在所述哺乳動物中皮質類固醇療法用作第一線或第二線，所述方法包括給需要所述治療的所述哺乳動物施用代替所述皮質類固醇長期維持療法或與所述皮質類固醇長期維持療法組合的治療有效量的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽；和任選施用與非皮質類固醇、免疫抑制劑和/或抗炎劑組合的所述2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽。在第十三個方面，本發(fā)明提供的是治療有此需要的哺乳動物中的自身免疫疾病和/或炎性疾病的急性發(fā)作的方法，所述方法包括給需要所述治療的哺乳動物施用治療有效量的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽，共足以治療自身免疫疾病的急性發(fā)作的治療期。在第十三個方面的一個實施例中，使用所述2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽代替皮質類固醇療法，其中皮質類固醇療法通常用作治療發(fā)作的第一線或第二線。實施例(10)在第十個和第十三個方面的第一個實施例(實施例10)中，可通過包含2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽的藥物組合物治療的自身免疫疾病和/或炎性疾病或者自身免疫疾病和/或炎性疾病的急性發(fā)作選自表(I)：表(I)實施例(11)在第十個、第十一個、第十二個和第十三個方面的一個實施例(實施例11)中，自身免疫疾病和/或炎性疾病選自其中潑尼松用作治療試劑的適應癥(參見產品標簽)。潑尼松片劑和溶液在下述狀況中得到指示：內分泌病癥：原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質功能不全(氫化可的松或可的松是第一選擇：適用時，合成類似物可與鹽皮質激素一起使用；在嬰兒中，鹽皮質激素補充是特別重要的)；先天性腎上腺皮質增生癥；非化膿性甲狀腺炎；與癌癥相關的高鈣血癥。風濕性病癥：在下述病癥中作為短期施用的輔助療法(使患者度過急性發(fā)作或惡化)：銀屑病關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎包括青少年類風濕性關節(jié)炎(選擇的病例可能需要低劑量維持治療)、強直性脊柱炎、急性和亞急性滑囊炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風性關節(jié)炎、創(chuàng)傷后骨關節(jié)炎、骨關節(jié)炎的滑膜炎、上髁炎。膠原疾?。涸谙率龅倪x擇病例中的惡化期間或作為維持療法：系統性紅斑狼瘡、全身性皮肌炎(多肌炎)、急性風濕性心臟炎。皮膚?。禾彀挴?；大皰皰疹性皮炎；重癥多形紅斑(史帝芬強生綜合征)；剝脫性皮炎；蕈樣肉芽腫；嚴重牛皮癬；嚴重脂溢性皮炎。過敏狀態(tài)：對常規(guī)治療的足夠試驗棘手的嚴重或失能過敏病癥的控制：季節(jié)性或常年性過敏性鼻炎；支氣管哮喘；接觸性皮炎；特應性皮炎；血清?。凰幬锍舴磻?。眼科疾病：涉及眼及其附件的嚴重急性和慢性過敏性和炎性過程，例如：過敏性角膜邊緣性潰瘍、眼部帶狀皰疹、前段炎癥、彌漫性后葡萄膜炎及脈絡膜炎、交感性眼炎、過敏性結膜炎、角膜炎、脈絡膜視網膜炎、視神經炎、虹膜炎和虹膜睫狀體炎。呼吸道疾?。喊Y狀性肉瘤樣?。煌ㄟ^其他方式無法管理的呂弗勒綜合征；鈹中毒；當與適當的抗結核化學療法同時使用時的吸入性肺炎、暴發(fā)性或播散性肺結核。血液學病癥：成人中的特發(fā)性血小板減少性紫癜；成人中的繼發(fā)性血小板減少癥；獲得性(自身免疫性)溶血性貧血；幼紅細胞減少癥(RBC貧血)；先天性(紅細胞系)再生不良性貧血。瘤形成疾?。河糜谙率龅墓孟⒐芾恚涸诔扇酥械陌籽『土馨土?、兒童期急性白血病。水腫狀態(tài)：為了在特發(fā)型腎病綜合征或由于紅斑狼瘡的腎病綜合征(不含尿毒癥)中誘導多尿或蛋白尿的緩解。胃腸道疾?。涸谙率黾膊≈惺够颊叨冗^關鍵期：潰瘍性結腸炎、局限性腸炎?；祀s：當與適當的抗結核化學療法同時使用時的伴隨蛛網膜下腔阻滯或即將發(fā)生的阻滯的結核性腦膜炎；伴隨神經或心肌受累的旋毛蟲病。實施例(12)在第十個、第十一個、第十二個和第十三個方面的第二個實施例(實施例12)中，疾病是尋常型天皰瘡(PV)或落葉型天皰瘡(PF)。實施例(13)在第十個、第十一個、第十二個和第十三個方面以及其中包含的實施例(10)、(11)和(12)的第三個實施例(實施例13)中，2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽作為單一療法施用。實施例(14)在第十個、第十一個、第十二個和第十三個方面以及其中包含的實施例(10)、(11)和(12)的第四個實施例(實施例14)中，2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽在急性PV或急性PF中代替皮質類固醇或與皮質類固醇組合且任選與選自下述的免疫抑制劑組合施用：干擾素α、干擾素γ、環(huán)磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯、氨甲喋呤、氨苯砜、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、抗CD20試劑(例如利妥昔單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗或維妥珠單抗、或其生物仿制藥形式)、抗TNFα試劑(例如依那西普、英夫利昔單抗、戈利木單抗、阿達木單抗或賽妥珠單抗pegol、或其生物仿制藥版本)、針對配體或其受體的抗IL6試劑(例如托珠單抗、沙魯單抗、奧洛珠單抗、艾西莫單抗或司妥昔單抗)、針對配體或其受體的抗IL17試劑(例如蘇金單抗、烏司奴單抗、巴羅達魯單抗或伊克斯奇珠單抗)、針對配體或其受體的抗IL1試劑(例如利納西普、卡那單抗或阿那白滯素)、針對配體或其受體的抗IL2試劑(例如巴利昔單抗或達克珠單抗)、抗CD2試劑例如阿法賽特、抗CD3試劑例如莫羅單抗-CD3、抗CD80/86試劑例如阿貝西普或貝拉西普、抗鞘氨醇-1-磷酸受體試劑例如芬戈莫德、抗C5試劑例如依庫珠單抗、抗整聯蛋白α4試劑例如那他珠單抗、抗α4β7試劑例如維多珠單抗、抗mTOR試劑例如西羅莫司或依維莫司、抗鈣調磷酸酶試劑例如他克莫司、或抗BAFF/BlyS試劑(例如貝利木單抗、VAY736或blisibimod)、來氟米特和特立氟胺。優(yōu)選地，免疫抑制劑是利妥昔單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗或維妥珠單抗、或其生物仿制藥形式。實施例(15)在第十個、第十一個、第十二個和第十三個方面以及其中包含的實施例(10)、(11)和(12)的第五個實施例(實施例15)中，2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽在急性尋常型天皰瘡或急性落葉型天皰瘡中代替皮質類固醇施用，且任選與選自下述的免疫抑制劑組合施用：干擾素α、干擾素γ、環(huán)磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯、氨甲喋呤、氨苯砜、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、抗CD20試劑(例如利妥昔單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗或維妥珠單抗、或其生物仿制藥形式)、抗TNFα試劑(例如依那西普、英夫利昔單抗、戈利木單抗、阿達木單抗或賽妥珠單抗pegol、或其生物仿制藥版本)、針對配體或其受體的抗IL6試劑(例如托珠單抗、沙魯單抗、奧洛珠單抗、艾西莫單抗或司妥昔單抗)、針對配體或其受體的抗IL17試劑(例如蘇金單抗、烏司奴單抗、巴羅達魯單抗或伊克斯奇珠單抗)、針對配體或其受體的抗IL1試劑(例如利納西普、卡那單抗或阿那白滯素)、針對配體或其受體的抗IL2試劑(例如巴利昔單抗或達克珠單抗)、抗CD2試劑例如阿法賽特、抗CD3試劑例如莫羅單抗-cd3、抗CD80/86試劑例如阿貝西普或貝拉西普、抗鞘氨醇-1-磷酸受體試劑例如芬戈莫德、抗C5試劑例如依庫珠單抗、抗整聯蛋白α4試劑例如那他珠單抗、抗α4β7試劑例如維多珠單抗、抗mTOR試劑例如西羅莫司或依維莫司、抗鈣調磷酸酶試劑例如他克莫司、或抗BAFF/BlyS試劑(例如貝利木單抗、VAY736或blisibimod)、來氟米特和特立氟胺。優(yōu)選地，免疫抑制劑是利妥昔單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗或維妥珠單抗、或其生物仿制藥形式。在上述方面中任一個的另外一個實施例中，將本文公開的化合物局部注射到患者內，以治療身體小區(qū)域的狀況。局部注射可對于其使用的狀況的例子包括囊(髖、膝、肘或肩滑囊炎)、腱(肌腱炎如網球肘)、和關節(jié)(關節(jié)炎)的炎癥。膝骨關節(jié)炎、髖關節(jié)滑囊炎、疼痛性足狀況例如足底筋膜炎和肩袖肌腱炎可通過本公開內容的化合物的局部注射進行治療。在第十四個方面，本發(fā)明提供的是治療哺乳動物中的自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法，所述方法包括給有此需要的哺乳動物施用與免疫抑制劑組合的治療有效量的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或其藥學可接受的鹽，所述免疫抑制劑具有臨床效應的緩慢表現。在第十四個方面的一個實施例中，免疫抑制劑是選自下述的生物制品：干擾素α、干擾素γ、抗CD20試劑(例如利妥昔單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗、維妥珠單抗、或其生物仿制藥形式)、抗TNFα試劑(例如依那西普、英夫利昔單抗、戈利木單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗pegol、或其生物仿制藥版本)、針對配體或其受體的抗IL6試劑(例如托珠單抗、沙魯單抗、奧洛珠單抗、艾西莫單抗或司妥昔單抗)、針對配體或其受體的抗IL17試劑(例如蘇金單抗、烏司奴單抗、巴羅達魯單抗或伊克斯奇珠單抗)、針對配體或其受體的抗IL1試劑(例如利納西普、卡那單抗或阿那白滯素)、針對配體或其受體的抗IL2試劑例如巴利昔單抗或達克珠單抗、抗CD2試劑例如阿法賽特、抗CD3試劑例如莫羅單抗-cd3、抗CD80/86試劑例如阿貝西普或貝拉西普、抗C5試劑例如依庫珠單抗、抗整聯蛋白α4試劑例如那他珠單抗、抗α4β7試劑例如維多珠單抗、和抗BAFF/BlyS試劑(例如貝利木單抗、VAY736或blisibimod)。優(yōu)選地，免疫抑制劑是利妥昔單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗或維妥珠單抗、或其生物仿制藥形式。上述方法的代表性優(yōu)點包括不放過具有疾病活動的患者，而無可導致嚴重副作用的延長時期的免疫抑制。另外，急性發(fā)作和急性期持續(xù)越長，疾病過程越可能進展且引起嚴重并發(fā)癥。因此，急性期和急性發(fā)作的迅速緩解對疾病過程具有有益作用，即使沒有活性劑的繼續(xù)施用或維持。實施例(16)在第十個、第十一個、第十二個、第十三個和第十四個方面，實施例(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)以及其中包含的實施例的任一個中，給哺乳動物施用治療有效量的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的基本上純的(E)或(Z)異構體；或其藥學可接受的鹽。在實施例(16)內，在第一個實施例中，至少約85％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈；或至少約85％w/w的其藥學可接受的鹽是(E)異構體。在實施例(16)內，在第二個實施例中，至少約90％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈；或至少約90％w/w的其藥學可接受的鹽是(E)異構體。在實施例(16)內，在第三個實施例中，至少約95％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈；或至少約95％w/w的其藥學可接受的鹽是(E)異構體。在實施例(16)內，在第四個實施例中，至少約85％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈；或至少約85％w/w的其藥學可接受的鹽是(Z)異構體。在實施例(16)內，在第五個實施例中，至少約90％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈；或至少約90％w/w的其藥學可接受的鹽是(Z)異構體。在實施例(16)內，在第六個實施例中，至少約95％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈；或至少約95％w/w的其藥學可接受的鹽是(Z)異構體。在實施例(16)以及其中含有的實施例一至六內，在一個實施例中，2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈作為游離堿或作為磺酸鹽(例如甲磺酸鹽)或羧酸鹽存在。在實施例(16)以及其中含有的實施例一至六內，在另一個實施例中，2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈或其磺酸鹽(例如甲磺酸鹽)或羧酸鹽采取無定形形式。本公開內容還包括下文的實施例20-55：20.化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽：21.實施例20的化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽，其中所述鹽是磺酸鹽。22.實施例21的化合物(I)的磺酸鹽，其中所述磺酸鹽是單或二甲烷磺酸鹽、單或二苯磺酸鹽、單或二甲苯磺酸鹽、或乙烷-1，2-二磺酸鹽。23.實施例22的化合物(I)的磺酸鹽，其中所述磺酸鹽是單或二甲烷磺酸鹽。24.實施例20的化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽，其中所述鹽是羧酸鹽。25.化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式26.實施例25的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中所述藥學可接受的鹽是磺酸鹽或羧酸鹽。27.實施例26的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中所述藥學可接受的鹽是磺酸鹽。28.實施例27的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中所述磺酸鹽是單或二甲烷磺酸鹽、單或二苯磺酸鹽、單或二甲苯磺酸鹽、或乙烷-1，2-二磺酸鹽。29.實施例27的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中所述磺酸鹽是單或二甲烷磺酸鹽。30.實施例26的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中所述藥學可接受的鹽是羧酸鹽。31.實施例25-30中任一項的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中所述無定形形式基本上不含化合物(I)的藥學可接受的鹽的任何結晶形式。32.實施例25-30中任一項的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中至少約80％w/w的化合物(I)的藥學可接受的鹽采取無定形形式。33.實施例25-30中任一項的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中至少約90％w/w的化合物(I)的藥學可接受的鹽采取無定形形式。34.實施例25-30中任一項的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中至少約99％w/w的化合物(I)的藥學可接受的鹽采取無定形形式。35.實施例20-24中任一項的化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽，其中所述化合物(I)的鹽是基本上純的E或Z異構體。36.實施例25-34中任一項的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中所述化合物(I)的鹽是基本上純的E或Z異構體。37.實施例35的化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽，其中至少約80％w/w的化合物(I)的鹽是E異構體。38.實施例35的化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽，其中至少約90％w/w的化合物(I)的鹽是E異構體。39.實施例35的化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽，其中至少約95％w/w的化合物(I)的鹽是E異構體。40.實施例35的化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽，其中至少約80％w/w的化合物(I)的鹽是Z異構體。41.實施例35的化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽，其中至少約90％w/w的化合物(I)的鹽是Z異構體。42.實施例35的化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽，其中至少約95％w/w的化合物(I)的鹽是Z異構體。43.實施例36的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中至少約80％w/w的化合物(I)的藥學可接受的鹽是E異構體。44.實施例36的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中至少約90％w/w的化合物(I)的藥學可接受的鹽是E異構體。45.實施例36的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中至少約95％w/w的化合物(I)的藥學可接受的鹽是E異構體。46.實施例36的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中至少約80％w/w的化合物(I)的藥學可接受的鹽是Z異構體。47.實施例36的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中至少約90％w/w的化合物(I)的藥學可接受的鹽是Z異構體。48.實施例36的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式，其中至少約95％w/w的化合物(I)的藥學可接受的鹽是Z異構體。49.一種化合物(I)的單或二甲磺酸鹽或者其基本上純的(E)或(Z)異構體的無定形形式，其分別具有基本上如圖4A和4中的XRPD。50.一種藥物組合物，其包含實施例20-24、35和37-42中任一項的化合物(I)的磺酸鹽或羧酸鹽，或者實施例25-34、36和43-48中任一項的化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式。51.一種治療需要此類治療的哺乳動物中的自身免疫疾病、炎性疾病或癌癥的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用實施例50的藥物組合物。52.實施例51的方法，其中所述哺乳動物是需要此類治療的人。53.實施例51或52的方法，其中所述自身免疫疾病是狼瘡、尋常型天皰瘡、肉芽腫性多血管炎或類風濕性關節(jié)炎。54.一種治療哺乳動物中的狼瘡性腎炎、自身免疫性溶血性貧血、肉芽腫性多血管炎或尋常型天皰瘡的方法，其包括給所述哺乳動物施用包含下述的藥物組合物：2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)異構體、(Z)異構體或(E)和(Z)異構體的混合物；或前述化合物中任一種的藥學可接受的鹽。55.實施例54的方法，其中所述藥物組合物包含2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的基本上純的(E)或(Z)異構體，或其藥學可接受的鹽，并且所述哺乳動物是人。附圖說明根據實例1制備的化合物(I)的代表性HPLC痕跡顯示于下圖1A中，所述代表性HPLC痕跡代表根據實例1制備的化合物(I)的E和Z異構體的分開。根據實例1制備、具有約9/1的E/Z比的化合物(I)的無定形形式的代表性XRPD衍射圖顯示于下圖1B中。根據實例2制備、具有約9/1的E/Z比的化合物(I)的半H2SO4鹽的代表性XRPD衍射圖顯示于下圖2A中。來自根據實例2制備、具有約9/1的E/Z比的化合物(I)的乙酸乙酯的H2SO4鹽的代表性XRPD衍射圖顯示于下圖2B中。根據實例3制備、具有約9/1的E/Z比的化合物(I)的單HCl鹽的無定形形式的代表性XRPD衍射圖顯示于下圖3中。根據實例3在DMSO-d6中制備、具有約9/1的E/Z比的單HCl鹽的代表性1HNMR譜顯示于圖3A中。根據實例4在MTBE中制備、具有約9/1的E/Z比的化合物(I)的單甲烷磺酸鹽的代表性XRPD衍射圖顯示于圖4A中。根據實例4在MTBE中制備、具有約9/1的E/Z比的化合物(I)的二甲烷磺酸鹽的代表性XRPD衍射圖顯示于圖4中。根據實例4在環(huán)己烷的CDCl3溶液中制備、具有約9/1的E/Z比的化合物(I)的二甲磺酸鹽的代表性1HNMR譜顯示于圖4B中。根據實例4制備、在環(huán)己烷的CDCl3溶液中、具有約9/1的E/Z比的化合物(I)的單甲烷磺酸鹽的代表性1HNMR譜顯示于圖4C中。根據實例5在乙酸異丙酯中制備、具有約9/1的E/Z比的化合物(I)的草酸鹽的代表性XRPD衍射圖顯示于圖5中。根據實例5制備、具有約9/1的E/Z比的化合物(I)的潛在(1∶1)草酸鹽的代表性1H-NMR譜顯示于下圖5A中。根據實例6制備、具有約9/1的E/Z比的化合物(I)的檸檬酸鹽的代表性XRPD衍射圖顯示于圖6中。來自如實例7中所述進行的犬落葉型天皰瘡研究的結果顯示于下圖7和8中。具體實施方式定義：除非另有說明，否則說明書和權利要求中使用的下述術語為了本專利申請的目的進行定義，并且具有下述含義。在本專利申請中使用的所有未定義的技術和科學術語具有如本發(fā)明所屬領域普通技術人員通常理解的含義?！盁o定形形式”指示不具有可區(qū)分晶格并且分子的分子排列缺乏晶體的長程有序特征的固體。特別地，無定形指示不顯示尖銳的布拉格衍射峰的材料。除非另有說明，否則如本文使用的，“化合物(I)”意指具有下述結構的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的E異構體、Z異構體或(E)和(Z)異構體的混合物：如本文使用的，“哺乳動物”意指馴養(yǎng)動物(例如犬、貓和馬)和人。在一個實施例中，哺乳動物是人。如本文使用的，“藥學可接受的鹽”意指酸加成鹽，其為藥學可接受的，并且具有鹽由其制備的化合物(下文有時被稱為“母體化合物”)的所需藥理學活性。此類鹽包括由無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等等形成的鹽；或者由有機酸例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等等形成的鹽?！八帉W可接受的載體或賦形劑”意指可用于制備藥物組合物的載體或賦形劑，所述載體或賦形劑一般是安全的，并且既不是生物學不期望的也不是在其他方面不期望的，并且包括對于哺乳動物藥用可接受的載體或賦形劑。疾病的“治療(Treating)”或“治療(treatment)”包括：(1)預防疾病，即促使疾病的臨床癥狀在哺乳動物中不發(fā)展，所述哺乳動物可暴露于疾病或傾向于疾病，但仍未經歷或展示疾病的癥狀；(2)抑制疾病，即停滯或減少疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或(3)緩解疾病，即促使疾病或其臨床癥狀的消退。“治療有效量”意指本公開內容的化合物的量，當施用于需要用于治療疾病的治療或公認需要用于治療疾病的治療的哺乳動物時，所述量足以實現用于疾病的此類治療?！爸委熡行Я俊睂⑷Q于化合物，疾病及其嚴重性，以及待治療的哺乳動物的年齡、重量等而改變?！翱谷軇笔潜竟_內容的化合物在其中較不可溶的溶劑。對于本專利申請中討論的所有分析數據，應注意到具體值取決于許多因素，例如具體儀器、樣品制備和各個操作者。當使用相同分析技術(但可在不同條件下或使用不同儀器獲得)獲得的特征數據在±10％、±5％或±1％內改變時，通過特定分析技術用不同實驗獲得的數據是“基本上相同的”。當呈現通過分析獲得的數據時，本領域普通技術人員將知道關于每種特定分析技術的特征數據。例如，XRPD的數據的特征對于結晶固體是尖銳峰，而對于無定形固體是無定形暈。如本文使用的，“基本上不含”指這樣的化合物(或其鹽)例如化合物(I)，其中至少約70重量％的化合物(或其鹽)作為給定固態(tài)形式存在。例如，短語“基本上不含其任何結晶形式的化合物(I)的鹽的無定形形式”指化合物(I)的鹽的固態(tài)形式，其中超過約70重量％的化合物(I)的鹽采取無定形形式，而剩余部分以結晶形式存在。在一個實施例中，此類組合物含有采取無定形形式的至少約80重量％的化合物(I)的鹽。在另一個實施例中，至少約85重量％的化合物(I)的鹽采取無定形形式。在另外一個實施例中，至少約90重量％的化合物(I)的鹽采取無定形形式。在另外一個實施例中，至少約95重量％的化合物(I)的鹽采取無定形形式。在另外一個實施例中，至少約97重量％或約98重量％的化合物(I)的鹽采取無定形形式。在另外一個實施例中，至少約99重量％的化合物(I)的鹽采取無定形形式。如本文使用的，“約”意指與所列出值的+或-5％偏差。例如，含有約70重量％的組分的組合物可含有66.5重量％至73.5重量％的組分。固體混合物中的結晶形式和/或無定形形式的相對量可通過本領域眾所周知的方法進行測定。例如，X射線衍射提供了用于定量測定固體混合物中的結晶形式和/或無定形形式的相對量的方便和實用的手段。X射線衍射適應于定量應用，因為混合物中的給定化合物的衍射峰強度與混合物中的相應粉末的部分成比例。盡管化合物(I)的所有鹽均為無定形的，但如果化合物(I)(或其鹽)的任何結晶形式存在于混合物中，則可測定未知組合物中的結晶化合物(I)(或其鹽)的組成百分比。優(yōu)選地，測量對化合物(I)(或其鹽)的固體粉末進行。未知組合物的X射線粉末衍射圖樣可與含有化合物(I)(或其鹽)的純結晶形式(如果存在的話)的已知定量標準相比較，以鑒定特定結晶形式的比率百分比。如果無定形形式是組合物的主要部分，則量還可與待分析的固體對象的總重量相比較。這通過比較來自未知固體粉末組合物的衍射圖樣的峰的相對強度與來源于純已知樣品的X射線衍射圖樣的校準曲線來完成。曲線可基于來自化合物(I)(或其鹽)的結晶形式的純樣品的最強峰的X射線粉末衍射圖樣進行校準。校準曲線可以本領域技術人員已知的方式進行制備。例如，可制備以不同量的化合物(I)(或其鹽)的結晶形式的五種或更多種人工混合物。在一個非限制性例子中，此類混合物可含有對于每種結晶形式的2％、5％、7％、8％和10％的化合物(I)(或其鹽)。隨后，使用標準X射線衍射技術，對于每種人工混合物獲得X射線衍射圖樣。峰位置中的輕微變動(如果存在的話)可通過調整待測量的峰位置得到解釋。對于人工混合物各自所選擇的特征峰的強度隨后針對結晶形式的已知重量百分比進行標繪。所得到的曲線是允許測定未知樣品中的化合物(I)(或其鹽)的結晶形式的量的校準曲線。對于化合物(I)(或其鹽)的結晶形式和無定形形式的未知混合物，混合物中所選擇的特征峰的強度相對于校準混合物中的該峰的強度可用于測定組合物中的給定結晶形式的百分比，而剩余部分測定為無定形材料。總體結晶度可如下進行測定：％結晶度＝(C/A+C-B)X100，其中C是結晶峰下面積，A是無定形暈下面積，并且B是由于空氣散射、熒光等的背景噪聲。如本文與幾何異構形式或多態(tài)異構形式結合使用的，“基本上純的”指這樣的化合物(或其鹽或其鹽的無定形形式)例如化合物(I)，其中超過70重量％的化合物(或其鹽或其鹽的無定形形式)作為給定異構形式存在。例如，短語“化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式是化合物(I)的基本上純的(E)異構體”指化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式具有采取(E)異構形式的至少約70重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式，并且短語“化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式是化合物(I)的基本上純的(Z)異構體”指化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式具有采取(Z)異構形式的至少約70重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式。在一個實施例中，至少約80重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式是(E)形式，或者至少約80重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式是(Z)形式。在另一個實施例中，至少約85重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式采取(E)形式，或者至少約85重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式采取(Z)形式。在另外一個實施例中，至少約90重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式采取(E)形式，或者至少約90重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式采取(Z)形式。在另外一個實施例中，至少約95重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式采取(E)形式，或者至少約95重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式采取(Z)形式。在另外一個實施例中，至少約97重量％或約98重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式采取(E)形式，或者至少約97重量％或約98重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式采取(Z)形式。在另外一個實施例中，至少約99重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式采取(E)形式，或者至少約99重量％的化合物(I)的鹽或鹽的無定形形式采取(Z)形式。當化合物(I)作為基本上純的E或Z異構體存在時，應用類似分析。如本文使用的，“約”意指與所列出值的+或-5％偏差。例如，含有約70重量％的組分的組合物可含有66.5重量％至73.5重量％的組分。固體混合物中的(E)和(Z)異構體的相對量可通過本領域眾所周知的方法進行測定。一種此類方法在本文下文公開。如本文使用的，“急性”意指具有快速開始和/或短過程的疾病。治療決策通常遵循正規(guī)或非正規(guī)算法指導。治療選項通常可排序或區(qū)分優(yōu)先次序成療法線：第一線療法、第二線療法、第三線療法等等。第一線療法是將嘗試的第一療法。它超過其他選項的優(yōu)先權通常是(1)因其最佳可獲得的功效、安全和/或耐受性組合，在臨床試驗證據的基礎上正式推薦，或(2)基于醫(yī)生的臨床經驗選擇。如果第一線療法未能解決問題或產生無法耐受的副作用，則另外的(第二線)療法可取代或加入治療方案，隨后為第三線療法等等。相應地，如本文使用的，“第一線”療法意指當某人診斷有特定疾病或狀況并且可分類為標準護理時通常給予的療法。如本文使用的，“維持療法”意指在施用于患有疾病的患者的初始療程后施用的療法、治療方案或療程。維持療法可用于暫停、減慢或甚至逆轉疾病的進展，以維持通過初始治療達到的健康改善和/或增強通過初始療法達到的益處。如本文使用的，“發(fā)作”意指慢性疾病的惡化。有時被稱為突發(fā)，當已存在一段時間的疾病癥狀突然惡化時，發(fā)作出現。例如，在許多關節(jié)炎狀況中，關節(jié)可發(fā)作，伴隨僵硬、疼痛和腫脹的惡化。本領域普通技術人員應理解當化合物指示為(R)立體異構體(例如化合物(I))時，它可含有作為雜質的相應的(S)立體異構體，即(S)立體異構體可以小于約5重量％、優(yōu)選小于2重量％存在。施用和藥物組合物一般而言，本公開內容的化合物將通過對于發(fā)揮相似效用的試劑接受的施用模式中的任一種以治療有效量施用。本文公開的化合物的治療有效量范圍可為約0.01至約500mg/kg哺乳動物體重/天，其可以單一劑量或多重劑量施用。合適的劑量水平可為約0.01至約250mg/kg/天、約0.05至約100mg/kg/天、或約0.1至約50mg/kg/天。在該范圍內，劑量可為約0.05至約0.5、約0.5至約5或約5至約50mg/kg/天。在該范圍內，劑量可為約200mg至約350mg/bid或500mg至650mgqd。對于經口施用，組合物可以片劑的形式提供，所述片劑含有約1.0至約1000毫克活性成分，特別是約1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分。本公開內容的化合物，即化合物(I)、化合物(I)的磺酸鹽、化合物(I)的羧酸鹽或化合物(I)的藥學可接受的鹽的無定形形式和上文公開的其任何實施例所施用的實際量，取決于眾多因素例如待治療的疾病的嚴重性、哺乳動物的年齡和相對健康、被利用的化合物和/或其藥學可接受的鹽的效力、施用途徑和形式、以及其他因素。一般而言，本公開內容的化合物通過下述途徑中的任何一種作為藥物組合物施用：經口、全身(例如透皮、鼻內或通過栓劑)、局部或腸胃外(例如肌內、靜脈內或皮下)施用。優(yōu)選施用方式是使用方便的每日劑量方案經口，所述每日劑量方案可根據受累程度加以調整。組合物可采取片劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋制劑、腸溶包衣或延遲釋放制劑、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其他適當組合物的形式。制劑的選擇取決于各種因素，例如藥物施用模式(例如對于經口施用，以片劑、丸劑或膠囊形式的制劑是優(yōu)選的)和藥物物質的生物利用度。近來，基于生物利用度可通過增加表面積即降低粒度而增加的原理，已開發(fā)了尤其是關于顯示弱生物利用度的藥物制劑。例如，美國專利號4,107,288描述了具有在10至1,000nm的大小范圍內的顆粒的藥物制劑，其中活性材料在大分子的交聯基質上得到支撐。美國專利號5,145,684描述了藥物制劑的產生，其中藥物物質在表面改性劑的存在下粉碎成納米顆粒(400nm的平均粒度)，并且隨后分散在液體介質中，以獲得顯示出相當高的生物利用度的藥物制劑。組合物一般而言包含與至少一種藥學可接受的賦形劑組合的本文公開的化合物，所述藥學可接受的賦形劑例如粘合劑、表面活性劑、稀釋劑、緩沖劑、抗粘著劑、助流劑、親水性或疏水性聚合物、阻滯劑、穩(wěn)定試劑或穩(wěn)定劑、崩解劑或超級崩解劑、抗氧化劑、消泡劑、填料、香料、色素、潤滑劑、吸附劑、防腐劑、增塑劑和增甜劑。可接受的賦形劑是無毒的、幫助施用，并且不會不利地影響本文公開的化合物的治療益處。此類賦形劑可為任何固體、液體、半固體或在氣溶膠組合物的情況下的氣態(tài)賦形劑，所述賦形劑是本領域技術人員一般可獲得的。固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉等等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。特別是用于可注射溶液的液體載體包括水、鹽水、水性右旋糖和二醇。本公開內容的化合物還可鼻內施用。鼻內制劑是本領域已知的，例如參見美國專利號4,476,116、5,116,817和6,391,452，所述專利各自以引用的方式并入本文。賦形劑的選擇取決于鼻劑型例如溶液、懸浮液或粉末的性質。對于通過吸入的施用，本公開內容的化合物可采取溶液、懸浮液和粉末的形式。這些制劑作為氣溶膠、霧或粉末施用，并且可由增壓包或具有合適推進劑的噴霧器遞送，所述推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氮、二氧化碳等。在增壓氣溶膠的情況下，劑量單位可通過提供遞送計量量的閥進行確定。用于吸入器中的膠囊和藥液筒可配制為含有本文公開的化合物和合適的粉基例如乳糖或淀粉的粉末混合物。局部制劑可為液體、懸浮液、乳狀液等等，并且可通過本領域眾所周知的方法進行制備。在重量百分比(重量％)基礎上，制劑含有基于總制劑的約0.01-99.99重量％的本文公開的化合物和/或藥學可接受的鹽，其中余量是一種或多種合適的藥物賦形劑，并且可在單一劑量或多重劑量中施用。合適的賦形劑包括聚合物、表面活性劑、緩沖劑或pH調節(jié)劑、張力劑和滲透調節(jié)劑、防腐劑和分散劑。其他合適的藥物賦形劑及其配制在由E.W.Martin編輯的Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany，第20版，2000)中描述。制劑中的化合物水平可在由本領域技術人員采用的全范圍內改變。通常，在重量百分比(重量％)基礎上，制劑含有基于總制劑的約0.01-99.99重量％的本文公開的化合物，其中余量是一種或多種合適的藥物賦形劑。在本公開內容的化合物或其他藥物對于其可具有效用的疾病或狀況治療中，本公開內容的化合物可與一種或多種其他藥物組合使用，其中藥物組合一起比單獨的任一藥物更安全或更有效。此類其他藥物可通過因此常用的途徑和量，與本公開內容的化合物同時或序貫施用。當本公開內容的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，含有此類其他藥物和本公開內容的化合物的以單位劑型的藥物組合物是優(yōu)選的。然而，組合療法還可包括其中本公開內容的化合物和一種或多種其他藥物在不同重疊時間表上施用的療法。還考慮當與一種或多種其他活性組分組合使用時，本公開內容的化合物和其他活性成分可以比各自單獨施用時更低的劑量使用。相應地，本公開內容的藥物組合物還包括這樣的藥物組合物，除本公開內容的化合物之外，所述藥物組合物還含有一種或多種其他活性成分。上述組合包括本公開內容的化合物不僅與一種其他活性化合物，而且與兩種或更多種其他活性化合物的組合。同樣地，本公開內容的化合物可與其他藥物組合施用，所述其他藥物用于預防、治療、控制、改善或減少本公開內容的化合物對于其有用的疾病或狀況的危險。此類其他藥物可通過由本領域技術人員因此常用的途徑和量，與本公開內容的化合物同時或序貫施用。當本公開內容的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，除本公開內容的化合物之外還含有此類其他藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。相應地，本公開內容的藥物組合物還包括這樣的藥物組合物，除本公開內容的化合物之外，所述藥物組合物還含有一種或多種其他活性成分。本公開內容的化合物與第二活性成分的重量比可改變，并且取決于每種成分的有效劑量。一般地，將使用各自的有效劑量。當哺乳動物患有自身免疫疾病、炎性疾病或過敏疾病，或者處于患有自身免疫疾病、炎性疾病或過敏疾病的危險中時，本公開內容的化合物可以任何組合與下述治療試劑中的一種或多種一起使用：免疫抑制劑(例如他克莫司、iethylstilb、雷帕霉素、氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、巰嘌呤、霉酚酸酯或FTY720)、糖皮質激素(例如潑尼松、乙酸可的松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、乙酸氟氫可的松、乙酸脫氧皮質酮、醛固酮)、非甾體抗炎藥(例如水楊酸鹽、芳基鏈烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基鄰氨基苯甲酸、昔康、昔布或磺酰苯胺)、Cox-2特異性抑制劑(例如伐地考昔、塞來昔布或羅非昔布)、來氟米特、硫代葡萄糖金、硫代蘋果酸金、金諾芬、柳氮磺胺吡啶、羥氯喹、米諾環(huán)素、TNFα結合蛋白(例如英夫利昔單抗、依那西普或阿達木單抗)、阿巴西普、阿那白滯素、干擾素β、干擾素γ、白介素-2、過敏疫苗、抗組胺劑、抗白三烯素、β-激動劑、茶堿和抗膽堿能藥。當哺乳動物患有B細胞增殖性病癥(例如漿細胞骨髓瘤)，或處于患有B細胞增殖性病癥(例如漿細胞骨髓瘤)的危險中時，哺乳動物可用與一種或多種其他抗癌劑的任何組合的本文公開的化合物進行治療。在一些實施例中，抗癌劑中的一種或多種是促凋亡試劑。抗癌劑的例子包括但不限于下述中的任一種：棉子酚、根納三思(genasense)、多酚E、Chlorofusin、全反式維甲酸(ATRA)、苔蘚抑素、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)、5-氮雜-2′-脫氧胞苷、全反式視黃酸、多柔比星、長春新堿、依托泊苷、吉西他濱、伊馬替尼(GleevecTM)、格爾德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17-AAG)、黃酮吡醇、LY294002、硼替佐米、曲妥珠單抗、BAY11-7082、PKC412、或PD184352、TaxolTM也稱為“紫杉醇”(其為通過增強且穩(wěn)定微管形成起作用的眾所周知的抗癌藥物)、和多西他賽例如TaxotereTM。具有基礎紫杉烷骨架作為常見結構特征的化合物也已顯示由于穩(wěn)定化的微管，具有使細胞停滯在G2-M期的能力，并且可與本文描述的化合物組合用于治療癌癥。用于與本文公開的化合物組合使用的抗癌劑的更多例子包括絲裂原活化蛋白激酶信號傳導的抑制劑，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制劑；mTOR抑制劑；和抗體(例如利妥昔單抗)?？膳c本文公開的化合物組合采用的其他抗癌劑包括阿霉素、更生霉素、博來霉素、長春堿、順鉑、阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；乙酸阿美蒽醌；氨魯米特；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博來霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素；卡蘆睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫司?。畸}酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅霉素；克拉屈濱；甲磺酸克立那托；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；甲磺酸地扎胍寧；地吖醌；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達佐霉素；依達曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司??；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重組白介素II、或rIL2)、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1b；異丙鉑；鹽酸伊立替康；乙酸蘭瑞肽；來曲唑；乙酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司汀；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素；鹽酸雙氯乙基甲胺；乙酸甲地孕酮；乙酸美倫孕酮；美法侖；美諾立爾；巰嘌呤；氨甲蝶呤；氨甲蝶呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；絲裂紅素；米托潔林；米托馬星；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；霉酚酸；諾考達唑；諾拉霉素；奧馬鉑；奧昔舒侖；培門冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼氮芥；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑霉素；利波腺苷；羅谷亞胺；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司?。恍燎?；磷乙酰天冬氨酸鈉；司帕霉素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司?。宦葶K；鏈黑菌素；鏈脲佐菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加蘭鈉；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔??；睪內酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌吟；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；檸檬酸托瑞米芬；乙酸曲托龍；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸環(huán)氧長春堿；酒石酸長春瑞濱；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼鉑；凈司他丁；鹽酸佐柔比星。可與本文公開的化合物和/或藥學可接受的鹽組合采用的其他抗癌劑包括：20-epi-1，25二羥維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；?；幌幌侪h(huán)戊醇；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司??；二氯苯氧乙酸(amidox)；氨磷??；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反義寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；細胞凋亡基因調節(jié)劑；細胞凋亡調節(jié)劑；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司??；海洋環(huán)肽(axinastatin)1；海洋環(huán)肽2；海洋環(huán)肽3；阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟吩(benzochlorins)；苯甲?；切捂呔?；β內酰胺衍生物；β-alethine；β克拉霉素B：樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；二氮丙啶基精胺；雙奈法德；比司垂汀(bistratene)A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁硫氨酸亞砜亞胺；卡泊三醇；鈣感光蛋白C；喜樹堿衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRestM3；CARN700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；天蠶抗菌肽B：西曲瑞克；二氫卟吩；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；順卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉唑；科里霉素(collismycin)A；科里霉素B：考布他汀A4；考布他汀類似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；灣果素(curacin)A；環(huán)戊蒽醌；環(huán)鉑；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽；溶細胞因子；胱抑素；達昔單抗；地西他濱；去氫膜海鞘素B：地洛瑞林；地塞米松；右旋異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；雙脫氧；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮雜胞苷；9-二噁霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司?。欢?；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡米星SA；依布硒；依考莫司?。灰赖馗Ｐ?；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；愛普列特；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮吡醇；氟卓斯??；fluasterone；氟達拉濱；鹽酸氟代柔紅霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司?。惶厣掣チ轴?；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；亥舒凡(hepsulfam)；調蛋白(heregulin)；六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白介素；碘芐胍；碘阿霉素；甘薯苦醇，4-；伊羅普拉；依索拉定；異苯胍唑；異高軟海綿素(isohomohalicondrin)B：伊他司瓊；jasplakinolide；環(huán)縮肽(kahalalide)F；片螺素-N三乙酸酯；蘭瑞肽；雷納霉素；來格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙瑞林+雌孕激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide7；洛鉑；蚯蚓磷酯；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛伐他?。宦逅髁①e；勒托替康；特沙弗林镥；利索茶堿；裂解肽；美坦辛；制甘糖酶素A；馬立馬司他；馬索羅酚；乳腺絲氨酸蛋白酶抑制物；基質溶素抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；美巴龍(merbarone)；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯配雙鏈RNA；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；霉菌毒素成纖維細胞生長因子-皂素；米托蒽醌；莫法羅?。荒就?；單克隆抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷酸脂質A+-39-iethylstilbe細胞壁sk；莫哌達醇；多藥抗性基因抑制劑；基于多瘤抑制基因1的療法；芥末抗癌劑；印度洋海綿(mycaperoxide)B：分枝桿菌細胞壁提取物；myriaporone；N-acetyldinaline；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替噴(nagrestip)；納洛酮+噴他佐辛；納帕因(napavin)；萘萜二醇；那托司亭；奈達鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽鏈內切酶；尼魯米特；納他霉素；一氧化氮調節(jié)劑；氮氧化物抗氧化劑；nitrullyn；O6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口服細胞因子誘導劑；奧馬鉑；奧沙特??；奧沙利鉑；奧克斯霉素；帕勞胺；棕櫚酰根霉素；帕米膦酸；人參三醇；帕諾米芬；副細菌素；帕折普??；培門冬酶；培得星；木聚硫鈉；噴司他丁；泛特唑(pentrozole)；全氟溴烷；培磷酰胺；紫蘇子醇；苯那菌素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌制劑；鹽酸毛果蕓香堿；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetinB；纖溶酶原激活物抑制劑；鉑絡合物；鉑化合物；鉑三胺絡合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基于蛋白A的免疫調節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素；吡唑并吖啶；吡醇羥乙酯血紅蛋白聚氧乙烯綴合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基化瑞替普?。灰捞骒⑺徨nRe186；根霉素；核酶；R11視黃酰胺；羅谷亞胺；羅希吐堿；羅莫肽；羅喹美克；盧比格酮(rubiginone)B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肉芝軟珊瑚醇(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi1模擬物；司莫司?。凰ダ涎苌?；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節(jié)劑；單鏈抗原結合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯乙酸鈉；索爾醇(solverol)；生長調節(jié)素結合蛋白；索納明；膦門冬酸；穗霉素D；螺莫司?。黄⑴K五肽；海綿抑制素1；角鯊胺；干細胞抑制劑；干細胞分裂抑制劑；stipiamide；基質溶解酶抑制劑；斯菲諾辛(sulfinosine)；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；舒拉明；苦馬豆素；合成葡糖氨基聚糖；他莫司?。患椎饣舴遥慌；悄就?；他扎羅?。惶婵杉犹m鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；乙基本紫紅素錫；替拉扎明；二氯二茂鈦；topsentin；托瑞米芬；全能干細胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸；三乙酰尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇衍生的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolinB：載體系統，紅細胞基因療法；維拉雷瑣；藜蘆胺；verdins；維替泊芬；長春瑞濱；長春磷??；vitaxin；伏氯唑；扎諾特??；折尼鉑；亞芐維；和凈司他丁斯酯?？膳c本文公開的化合物組合采用的另外其他抗癌劑包括烷基化劑、抗代謝物、天然產物或激素，例如氮芥(例如雙氯乙基甲胺(mechloroethamine)、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸鹽(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)、或三氮烯(達卡巴嗪等)。抗代謝物的例子包括但不限于葉酸類似物(例如氨甲蝶呤)、或嘧啶類似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。與本文公開的化合物組合有用的天然產物的例子包括但不限于長春花生物堿(例如-41-iethylstil、長春新堿)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔紅霉素、多柔比星、博來霉素)、酶(例如L-天門冬酰胺酶)、或生物反應調節(jié)劑(例如干擾素α)。可與本文公開的化合物組合采用的烷基化劑的例子包括但不限于氮芥(例如雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法侖等)、氮丙啶和甲基三聚氰胺(例如六甲蜜胺、噻替派)、烷基磺酸鹽(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈佐星等)、或三氮烯(達卡巴嗪等)?？勾x物的例子包括但不限于葉酸類似物(例如氨甲蝶呤)、或嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。與本文公開的化合物組合有用的激素和拮抗劑的例子包括但不限于腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松)、孕激素(例如己酸羥孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮)、雌激素(例如-41-iethylstilbestrol、炔雌醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睪酮、氟甲睪酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、促性腺激素釋放激素類似物(例如亮丙瑞林)。可在本文描述的方法和組合物中用于治療或預防癌癥的其他試劑包括鉑配位絡合物(例如順鉑、卡鉑)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羥基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、腎上腺皮質抑制劑(例如米托坦、氨魯米特)。通過由于穩(wěn)定化的微管使細胞停滯在G2-M期起作用且可與本公開內容的化合物組合使用的抗癌劑的例子包括但不限于下述上市藥物和開發(fā)中的藥物：厄布洛唑(也稱為R-55104)、多拉司他汀10(也稱為DLS-10和NSC-376128)、羥乙基磺酸米伏布林(也稱為CI-980)、長春新堿、NSC-639829、Discodermolide(也稱為NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也稱為E-7010)、Altorhyrtins(例如AltorhyrtinA和AltorhyrtinC)、海綿抑制素(Spongistatin)(例如海綿抑制素1、海綿抑制素2、海綿抑制素3、海綿抑制素4、海綿抑制素5、海綿抑制素6、海綿抑制素7、海綿抑制素8和海綿抑制素9)、鹽酸西馬多丁(也稱為LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也稱為脫氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也稱為KOS-862、dEpoB和脫氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素BN氧化物、埃博霉素AN氧化物、16-氮雜-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也稱為BMS-310705)、21-羥基埃博霉素D(也稱為脫氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、奧瑞斯他丁PE(也稱為NSC-654663)、索利多丁(也稱為TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也稱為LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也稱為LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸長春新堿、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也稱為WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(HungarianAcademyofSciences)、BSF-223651(BASF，也稱為ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/KyowaHakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/KyowaHakko)、IDN-5005(Indena)、Cryptophycin52(也稱為LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也稱為AVE-8063A和CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，也稱為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)、維替樂福酰胺、TubulysinA、Canadensol、矢車菊黃素(也稱為NSC-106969)、T-138067(Tularik，也稱為T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(ParkerHughesInstitute，也稱為DDE-261和WHI-261)、H10(KansasStateUniversity)、H16(KansasStateUniversity)、OncocidinA1(也稱為BTO-956和DIME)、DDE-313(ParkerHughesInstitute)、FijianolideB、Laulimalide、SPA-2(ParkerHughesInstitute)、SPA-1(ParkerHughesInstitute，也稱為SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine，也稱為MF-569)、諾斯卡品(也稱為NSC-5366)、那可丁、D-24851(AstaMedica)、A-105972(Abbott)、哈米特林、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine，也稱為MF-191)、TMPN(ArizonaStateUniversity)、二茂釩乙酰丙酮、T-138026(Tularik)、孟沙醇(Monsatrol)、引納諾新(Inanocine)(也稱為NSC-698666)、3-1AABE(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也稱為T-900607)、RPR-115781(Aventis)、伊斯羅賓(Eleutherobin)(例如脫甲基伊斯羅賓、脫乙?；了沽_賓、異伊斯羅賓A和Z-伊斯羅賓)、卡利貝昔(Caribaeoside)、卡利貝林(Caribaeolin)、軟海綿素B、D-64131(AstaMedica)、D-68144(AstaMedica)、DiazonamideA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、TaccalonolideA、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、戴佐斯他汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿夕斯丁(也稱為NSCL-96F037)、D-68838(AstaMedica)、D-68836(AstaMedica)、MyoseverinB、D-43411(Zentaris，也稱為D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也稱為SPA-110，三氟乙酸鹽)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞舒伐他汀磷酸鈉、BPR-OY-007(NationalHealthResearchInstitutes)和SSR-250411(Sanofi)。當哺乳動物患有血栓栓塞性病癥(例如中風)，或處于患有血栓栓塞性病癥(例如中風)的危險中時，哺乳動物可用與一種或多種其他抗血栓栓塞劑的任何組合的本文公開的化合物進行治療?？寡ㄋㄈ麆┑睦影ǖ幌抻谙率鲋械娜我环N：血栓溶解劑(例如阿替普酶、阿尼普酶、鏈激酶、尿激酶或組織型纖溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、華法林、達比加群(例如達比加群酯)、Xa因子抑制劑(例如磺達肝素、艾卓肝素(draparinux)、利伐沙班、DX-9065a、奧米沙班、LY517717或YM150)、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群或BIBR1048。實驗分析方法1H-NMR實驗在BrukerAV400(1H頻率：400MHz)上執(zhí)行。每種樣品的1H-NMR實驗在DMSO-d6或CDCl3中執(zhí)行，并且每種樣品制備為約5mg/mL濃度。離子層析法在30℃下以1.5ml/分鐘在DionedICS-3000離子層析儀上進行，所述離子層析儀配備DionexIonpacAS11-HC，4x250mm柱與AG11-HC保護柱。洗脫劑為5mMNaOH。離子使用電導率檢測器進行檢測。XRPD分析在SiemensD5000衍射儀上進行，用CuK-α輻射源在3和30°2-θ之間(當分析輸入材料時，在3和50°2-θ之間)掃描樣品。將材料輕輕按壓到插入XRPD樣品支架內的玻璃盤上。樣品隨后裝載到以反射模式運行的衍射儀內且進行分析。高效液相層析(HPLC)在Agilent1100上進行，所述Agilent1100配備柱加熱器、梯度洗脫能力、自動取樣器和UV檢測器。柱為在40℃下的ZorbaxSB-Phenyl，并且洗脫劑是水/甲醇梯度，伴隨0.1％甲烷磺酸和在225nm處的UV檢測。總運行時間為8分鐘。使用下述梯度(A是水，并且B是甲醇)：實例12-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的合成步驟1在0-5℃下，向3-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙腈(15g，3.12mmol)、2-甲基-2-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]丙醛(794.25mg，3.74mmol)的DCM(40mL)溶液中，加入吡咯烷(1.54mL，18.71mmol)，隨后為TMS-Cl(1.58mL，12.47mmol)。反應混合物在0-5℃下攪拌3小時，并且用1M磷酸鉀緩沖液(pH3)猝滅。將層分開且將有機層用1M磷酸鉀緩沖液(pH3)再洗滌一次。有機層用以pH1.5的1M磷酸鉀緩沖液提取。將層分開。水相含有所需產物，而雜質停留在有機相。水相用1M磷酸鉀(pH7)中和，且用乙酸異丙酯(10體積)提取。在濃縮后，獲得作為具有＞99％HPLC純度的泡沫的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈。MS(陽離子)m/z：666(M+1)。將含有高水平的殘留溶劑的泡沫溶解于2MHCl中，并且將所得到的溶液置于真空下，以去除殘留有機溶劑。溶液的pH隨后調整至～7，并且將所得到的糊劑過濾且無需加熱在真空中干燥。這導致含有最高達10％的殘留水的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的分離。無需加熱在真空下的干燥減少水份，但導致雜質生成。步驟1A可替代地，2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的乙酸異丙酯溶液可濃縮至4體積，且在0℃下加入庚烷(20體積)中。所得到的懸浮液在0℃下攪拌過夜，并且將產物過濾、用庚烷洗滌兩次且在真空下在45℃下干燥2天，以獲得作為自由流動的固體以85-90％得率的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈。然而，通過這種方法獲得的固體含有高殘留溶劑(3.9重量％乙酸異丙酯和1.7重量％庚烷)。另外，游離堿形式不是非常穩(wěn)定的，因為在小于45℃下的干燥過程期間觀察到降解產物。鹽形成實例22-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-哌嗪-1-基]戊-2-烯腈半硫酸鹽和硫酸鹽的制備半硫酸鹽：在環(huán)境溫度下，向2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-哌嗪-1-基]戊-2-烯腈(4.2g)的EtOAc(60mL，15體積)溶液中，加入硫酸(0.31g，0.17mL，0.5當量)的EtOAc(20mL，5體積)溶液。懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌～2小時，并且隨后在40℃下攪拌4小時，并且隨后在環(huán)境溫度下攪拌至少1小時。在環(huán)境溫度下在真空下過濾和干燥后，獲得1.5g白色粉末。在環(huán)境溫度下半硫酸鹽的溶解度為在水中＞100mg/mL。硫酸鹽在環(huán)境溫度下，向2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-哌嗪-1-基]戊-2-烯腈(810mg)的EtOAc(8mL，10體積)溶液中，加入硫酸(0.06mL，1.0當量)的EtOAc(2.5mL，5體積)溶液。所得到的懸浮液在40℃下攪拌2小時，并且隨后冷卻至環(huán)境溫度至少1小時。在過濾后，固體通過在氬下抽吸干燥1小時，以獲得以69％得率的白色粉末(0.68g)。鹽形式溶劑XRD1HNMRH2SO4EtOAc無定形與結構一致0.5H2SO4EtOAc無定形與結構一致實例32-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-哌嗪-1-基]戊-2-烯腈鹽酸鹽的制備在環(huán)境溫度下，向2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈(100mg，0.15mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中，加入2當量HCl(在1∶1二噁烷∶CH2Cl2中的0.3mmol，0.15ml2MHCl)。所得到的均相溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時，并且逐滴加入15體積的乙酸乙酯(與CH2Cl2相比較)中，導致白色固體形成?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下老化1小時，并且置于2-8℃下19小時。在過濾且用乙酸乙酯洗滌濾餅和干燥后，獲得白色固體。通過XRPD的分析指示無定形固體的形成。1H-NMR和IC分析兩者均指示鹽的形成。IC指示形成單HCl鹽。實例4用于制備2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-哌嗪-1-基]戊-2-烯腈單和二甲磺酸鹽的一般程序在環(huán)境溫度下，向2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈(100mg，0.15mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中，加入1當量甲烷磺酸(在CH2Cl2中的0.15mmol，0.2ml74mg/ml溶液)或2當量甲烷磺酸(在CH2Cl2中的0.3mmol，0.4ml74mg/ml溶液)。所得到的均相溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時，并且逐滴加入10體積的抗溶劑(乙酸乙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)或環(huán)己烷)(與CH2Cl2相比較10ml)中，導致白色固體形成?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下老化1小時，并且置于2-8℃下19小時。在過濾且用抗溶劑洗滌濾餅和干燥后，獲得白色固體。通過XRPD的分析指示無定形固體的形成。1H-NMR和IC分析兩者均指示鹽的形成以及抗衡離子比率?？商娲?，2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈可溶解于4體積乙酸異丙酯中，且在0℃下加入在6體積乙酸異丙酯中的2當量甲烷磺酸中，以生成二甲磺酸鹽。1.理論甲磺酸鹽含量，單甲磺酸鹽＝12.6％，并且二甲磺酸鹽＝22.4％，ND＝未測定實例5用于制備羧酸鹽的一般程序將大約20mg化合物(I)溶解于最小量的分配溶劑系統中。這些隨后與適當當量數目的在分配溶劑中溶解或漿化的抗衡離子混合。如果化合物(I)在所選擇的溶劑中不可溶，則樣品漿料在加入300μL后使用。如果酸在所選擇的溶劑中不可溶，則酸漿料在加入300μL后使用。如果酸是液體，則酸加入來自分配溶劑中的母液的溶解/漿化化合物(I)中。由化合物(I)的混合物產生的懸浮液/沉淀物在4小時循環(huán)中在環(huán)境(約22℃)和40℃之間進行溫度循環(huán)，共約48小時(在每個4小時時期后的冷卻/加熱速率為約1℃/分鐘)。混合物進行目視檢查，并且將存在的任何固體分離且允許在分析前在環(huán)境條件下干燥。當不存在固體時，允許樣品在環(huán)境溫度下蒸發(fā)。在上文概述的處理后，產生無定形材料的樣品再溶解且沉淀，其中在環(huán)境條件(約22℃)下使用抗溶劑(叔丁基甲基醚)添加方法，即所選擇的抗溶劑加入每種溶液中，直至無法目視觀察到進一步沉淀或直至無法加入更多的抗溶劑。在這種制備中使用的溶劑是乙腈、丙酮、乙酸異丙酯、THF和MTBE。使用的酸是草酸、L-天冬氨酸、馬來酸、丙二酸、L-酒石酸和富馬酸。實例6用于制備2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-哌嗪-1-基]戊-2-烯腈半檸檬酸鹽的一般程序向2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈(5g，7.5mmol)的乙醇(50ml)溶液中，加入溶解于2ml水中的檸檬酸(720.5mg，3.76mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，加入另外0.5ml水，并且將混合物攪拌1小時，在真空中濃縮至膠質。加入乙醇并且使混合物濃縮。將該過程再重復兩次，并且隨后將CH2Cl2加入混合物中。在濃縮后，獲得白色固體，其在減壓下在40℃下翻滾干燥4小時，隨后在真空烘葙中干燥19小時，以獲得5.4g固體。通過XRD分析指示無定形固體的形成。實例7犬落葉型天皰瘡研究具有在鼻和爪上的落葉型天皰瘡的特征性第一表現的30kg杜賓犬每天施用500mg經口劑量的BTK抑制劑(R，E)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈，代替高劑量皮質類固醇(通常為1-2mg/kg)的用于天皰瘡的通常治療。該劑量導致在每個劑量后24小時大約70％的BTK占據水平，如通過在第一劑量后24小時獲取的血液證實的。犬在三天內臨床響應作為單一療法的藥物，具有由飼主注意到的改善的進食和步行。在一周隨訪就診時，飼主和觀察獸醫(yī)兩者均報告改善的一般健康和天皰瘡病損愈合的開始。觀察獸醫(yī)注釋改善“就像皮質類固醇一樣”，并且建議不需要開始皮質類固醇療法。未注意到在犬中眾所周知的皮質類固醇樣不良反應，例如多尿、多飲、多食或體重增加。在治療兩周后，犬的一般健康極佳，并且皮膚病損繼續(xù)改善。到四周時，皮膚病損已完全愈合(參見圖1和2)。該實驗的令人驚訝的結論是足夠劑量的BTK抑制劑作為犬中的落葉型天皰瘡的急性治療是有效且安全的，從而替換皮質類固醇療法的需要。如表3中所示，犬PF和人PV共享許多相似的特征，其使得來自犬疾病的觀察泛化用于人疾病的治療效應可信。表3犬落葉型天皰瘡(PF)和人尋常型天皰瘡(PV)的比較另外，(R，E)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈快速控制犬PF的能力提示足夠劑量的BTK抑制劑不僅在人PV中，還在其中急性需要皮質類固醇的其他疾病中可替換皮質類固醇。配制實例下文是含有本文公開的化合物的代表性藥物制劑。腸胃外組合物為了制備適合于通過注射施用的腸胃外藥物組合物，將100mg本文公開的化合物溶解于具有MSA的DI水，pH2.2中的2％HPMC、1％Tween80中，足量至至少20mg/mL。將混合物摻入適合于通過注射施用的劑量單位形式內。經口組合物為了制備用于經口遞送的藥物組合物，將400mg本文公開的化合物和下述成分緊密混合且壓縮成單刻痕片。片劑制劑將下述成分緊密混合且壓縮成單刻痕片。將下述成分緊密混合且裝載到硬殼明膠膠囊內。為了制備用于吸入遞送的藥物組合物，將20mg本文公開的化合物與50mg無水檸檬酸和100mL0.9％氯化鈉溶液混合。將混合物摻入吸入遞送單元例如噴霧器內，所述吸入遞送單元適合于吸入施用。局部凝膠組合物為了制備藥物局部凝膠組合物，將100mg本文公開的化合物的鹽與1.75g羥丙基纖維素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸異丙酯和100mL純化醇USP混合。所得到的凝膠混合物隨后摻入容器例如管內，所述容器適合于局部施用。眼用溶液組合物為了制備藥物眼用溶液組合物，將100mg本文公開的化合物與0.9gNaCl在100mL純凈水中混合，并且使用0.2微米濾器過濾。所得到的等滲溶液隨后摻入眼遞送單元例如滴眼容器內，所述眼遞送單元適合于眼施用。鼻噴霧溶液為制備藥物鼻噴霧溶液，將10g本文公開的化合物與30mL0.05M磷酸鹽緩沖溶液(pH4.4)混合。將溶液置于設計為每次施加遞送100ìl噴霧的鼻給藥器中。當前第1頁1 2 3