本申請要求2014年3月31日提交的美國臨時申請?zhí)?1/972,638、2014年7月31日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/031,850和2014年8月26日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/041,879的優(yōu)先權(quán)利益，上述所有臨時申請以其全部內(nèi)容通過參考并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于指甲銀屑病和頭皮銀屑病的治療劑，其包含IL-17受體A(IL 17RA或IL-17R)抗原結(jié)合蛋白例如單克隆抗體或其抗體片段作為活性成分。本發(fā)明涉及使用IL-17RA抗原結(jié)合蛋白例如單克隆抗體或其抗體片段治療指甲和頭皮銀屑病的方法。

背景技術(shù)：

銀屑病是一種慢性且使人衰弱的免疫相關(guān)的炎性疾病，其可以涉及頭皮和甲床。這種疾病對患者造成顯著的社會污名，并且也是重要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在某些病例中，指甲或頭皮銀屑病可能是僅有的受影響區(qū)域，并且這些患者不太可能滿足進(jìn)行系統(tǒng)性或生物治療的要求。

據(jù)認(rèn)為，銀屑病以兩種方式影響頭皮：沒有任何多鱗現(xiàn)象的銀屑病性脫發(fā)，以及具有典型的表皮牽連的常規(guī)頭皮銀屑病(Hermanns-Le等，J.Biomed.Biotech.2012:1-6,2012)。頭皮銀屑病非常難以治療，并且在許多時候使患者致殘，這是因為它引起許多生活質(zhì)量問題。許多用于頭皮銀屑病的表面(topical)療法使用起來困難并且令人不快，結(jié)果患者對治療方案的順應(yīng)性和依從性通常降低。此外，由于頭皮占身體表面積的百分率低，許多患有頭皮銀屑病的患者沒有資格使用生物制劑治療。典型的治療計劃是表面用藥，包括焦油和水楊酸，隨后進(jìn)行光療法，然后是系統(tǒng)性療法例如甲氨蝶呤和阿曲汀。所述系統(tǒng)性療法可能引起進(jìn)一步脫發(fā)，并因此加重與頭皮銀屑病本身相關(guān)的脫發(fā)(Kircik和Kumar，J.Drugs Dermolog.9:s101-s105，2010)。

由于在疾病的早期階段指甲在很大程度上沒有癥狀，因此指甲銀屑病常常被忽視。當(dāng)前用于指甲銀屑病的治療通常效能不佳并伴有不想要的系統(tǒng)性效應(yīng)。此外，許多治療耗時并且對患者來說不實用。由于指甲單元的解剖結(jié)構(gòu)，通過表面給藥一般難以在所涉及的指甲、甲床或基質(zhì)中獲得吸附性治療藥劑的足夠濃度(Wozel，Clin.Derm.26:448-459，2008)，而受影響的表面積的量小使患者不能獲得進(jìn)行系統(tǒng)性或生物治療的資格。

IL-17A是一種炎性細(xì)胞因子，最初作為由活化的T細(xì)胞選擇性表達(dá)的一種轉(zhuǎn)錄本被鑒定到。IL-17RA是遍在表達(dá)的，并且被顯示出以約0.5nM的親和性結(jié)合IL-17A(Yao等，1995，Immunity 3:811-821)。已鑒定到5種另外的IL-17樣配體(IL-17B-IL-17F)和4種另外的IL-17RA樣受體(IL-17RB-IL-17RE)(Kolls和Linden，2004，Immunity 21:467-476)。

IL-17A和IL-17F結(jié)合并激活I(lǐng)L-17RA。已顯示，IL-17RA在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中是重要的。IL-17RA的活化導(dǎo)致對多種疾病的癥狀和/或病理有貢獻(xiàn)的細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子和其他蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。IL-17A是一種炎性細(xì)胞因子，其誘導(dǎo)細(xì)胞因子和其他介導(dǎo)物的生產(chǎn)，引起疾病和生理效應(yīng)例如炎癥、軟骨退變和骨吸收。IL-17A也在大量炎性病癥包括關(guān)節(jié)炎(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、銀屑病、炎性腸病、多發(fā)性硬化癥和哮喘中發(fā)揮作用(Li等，2004，Huazhong Univ.Sci.Technolog.Med.Sci.24:294-296；Fujino等，2003，Gut.52:65-70；Kauffman等，2004，J.Invest.Dermatol.123:1037-1044；Mannon等，2004，N.Engl.J Med.351:2069-2079；Matusevicius等，1999，Mult Scler 5,101-104；Linden等，Eur Respir J.2000May；15(5):973-7；Molet等，2001,J.Allergy Clin.Immunol.108:430-438)。最近的研究建議，IL-17F在炎性應(yīng)答的誘導(dǎo)中發(fā)揮作用(Oda等，2006，American J.Resp.Crit.Care Medicine，Jan.15,2006；Numasaki等，2004，Immunol Lett.95:97-104)。

目前，對頭皮和指甲銀屑病的安全有效的治療存在著長期未滿足的需求。本發(fā)明設(shè)想了使用IL-17受體A(IL-17RA或IL-17R)抗原結(jié)合蛋白例如單克隆抗體brodalumab以及抑制IL-17信號傳導(dǎo)軸的其他藥劑來治療頭皮和指甲銀屑病。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供了治療指甲或頭皮銀屑病的方法或用于指甲或頭皮銀屑病的治療劑，所述方法包括給藥IL-17RA抗原結(jié)合蛋白例如特異性結(jié)合于IL-17RA的單克隆抗體或其片段。本發(fā)明提供了治療指甲或頭皮銀屑病的方法或用于指甲或頭皮銀屑病的治療劑，所述方法包括給藥特異性結(jié)合于IL-17RA并具有拮抗活性的單克隆抗體或其片段。這樣的拮抗活性包括抑制IL-17A與IL-17RA的結(jié)合。被稱為AM-14或brodalumab的示例性單克隆抗體含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域。Brodalumab的全長輕鏈被顯示為SEQ ID NO：9的氨基酸序列，并且brodalumab的全長重鏈被顯示為SEQ ID NO：10的氨基酸序列。本文中描述的研究證實了在治療頭皮或指甲銀屑病中，在12周的治療后，brodalumab比安慰劑更加有效。

本發(fā)明還提供了一種抗體或其片段的用途，其用于制備用來治療指甲或頭皮銀屑病的藥物，其中所述抗體或其片段特異性結(jié)合于IL-17RA并具有拮抗活性。本發(fā)明還提供了用于指甲或頭皮銀屑病治療的組合物，其中所述組合物包含特異性結(jié)合于IL-17RA并具有拮抗活性的抗體或其片段。這樣的拮抗活性包括抑制IL-17A與IL-17RA的結(jié)合。

本發(fā)明的一個方面是治療指甲或頭皮銀屑病的方法或用于指甲或頭皮銀屑病的治療劑，所述方法包括向患有指甲或頭皮銀屑病的患者給藥包含選自下列的抗體或其片段的組合物：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合于人類IL-17RA。例如，在治療指甲或頭皮銀屑病的方法或用于指甲和頭皮銀屑病的治療劑中，所述單克隆抗體是特異性結(jié)合于人類IL-17RA并抑制IL-17A與所述IL-17RA的結(jié)合的人類單克隆抗體。

本發(fā)明的另一方面是一種抗體或其片段的用途，其用于制備治療指甲或頭皮銀屑病的藥物，其中所述組合物包含選自下列的抗體或其片段：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合于人類IL-17RA。例如，在治療指甲或頭皮銀屑病的用途中，所述抗體是特異性結(jié)合于人類IL-17RA并抑制IL-17A與所述IL-17RA的結(jié)合的人類單克隆抗體。

在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供了用于治療指甲或頭皮銀屑病的包含抗體或其片段的組合物，其中所述組合物包含選自下列的抗體或其片段：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合于人類IL-17RA。例如，在用于治療指甲或頭皮銀屑病的組合物中，所述抗體是特異性結(jié)合于人類IL-17RA并抑制IL-17A與所述IL-17RA的結(jié)合的人類單克隆抗體。

在本發(fā)明中，指甲銀屑病意味著在銀屑病患者中在指甲上發(fā)生的銀屑病，并包括出現(xiàn)凹點、白甲、甲半月中的紅斑、甲板破碎、油滴(粉黃色斑)變色、甲松離、不透明、增厚、甲床角化過度和片狀出血中的一者或多者。此外，頭皮銀屑病意味著在銀屑病患者中在頭皮上發(fā)生的銀屑病。指甲和頭皮的銀屑病的種類包括尋常銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、點滴型銀屑病、掌跖銀屑病和斑塊型銀屑病等。在本發(fā)明中，具有指甲銀屑病或頭皮銀屑病的患者也可能已在他們身體的其他區(qū)域上發(fā)生銀屑??；例如，所述患者除了在指甲或頭皮上具有一種或多種這些類型的銀屑病之外，可能在身體的區(qū)域上具有尋常銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、點滴型銀屑病和斑塊型銀屑病等。

在本發(fā)明的方法、用途、組合物或治療劑中，指甲銀屑病的嚴(yán)重性使用指甲銀屑病嚴(yán)重性指數(shù)(NAPSI)評分或改良的NAPSI(mNAPSI)來評估。首先由Rich和Scher(J.AM.Acad.Dermalol.49(2):206-12,2003)提出的NAPSI量表如下所述來確定：首先使用想象的水平和豎直線將指甲分成4個四等分。然后在存在下述指甲銀屑病的8個臨床特點的四等分的數(shù)目(0至4)的基礎(chǔ)上對每個指甲的所述特點進(jìn)行評分，以獲得0至32的NAPSI評分：凹點，白甲，甲半月中的紅斑，甲板破碎，油滴(粉黃色斑)變色，甲松離，甲床角化過度和片狀出血。對于指甲銀屑病來說，具有紅色邊界的甲松離比沒有紅斑的甲松離更加特異。指甲銀屑病的嚴(yán)重性使用改良的NAPSI(mNAPSI)量表來評估，所述量表考慮了每種參數(shù)的從0到3的漸變程度(0＝無，1＝輕度，2＝中度，3＝重度)。例如，對于至少一個受影響的指甲來說NAPSI評分為至少6或mNAPSI評分為至少2或3的患者，被認(rèn)為具有中度至重度指甲銀屑病。

在本發(fā)明的方法、用途、組合物或治療劑中，頭皮銀屑病的嚴(yán)重性使用銀屑病頭皮嚴(yán)重性指數(shù)(PSSI)評分和/或受影響的頭皮表面積(SSA)評分來評估。PSSI是在紅斑、硬結(jié)和脫屑的牽連程度和嚴(yán)重性的基礎(chǔ)上對銀屑病區(qū)域嚴(yán)重性指數(shù)(PASI)的頭皮特異性改良。SSA數(shù)值評分(0％至100％)度量了受試者的涉及銀屑病的總SSA的比例的評估。PSSI≥15并且SSA≥30％的患者被認(rèn)為具有中度至重度頭皮銀屑病。

在本發(fā)明中，用于治療指甲或頭皮銀屑病的方法是能夠降低發(fā)生在指甲或頭皮上的銀屑病的嚴(yán)重程度的治療方法。此外，在本發(fā)明中，用于指甲或頭皮銀屑病的治療劑是能夠降低發(fā)生在指甲或頭皮上的銀屑病的嚴(yán)重程度的治療劑。此外，本發(fā)明的治療方法也是能夠改善發(fā)生在指甲或頭皮上的銀屑病的癥狀的治療方法。此外，本發(fā)明的治療劑是能夠改善發(fā)生在指甲或頭皮上的銀屑病的癥狀的治療劑。

發(fā)生在指甲上的銀屑病(指甲銀屑病)的癥狀的改善，是指在給藥本發(fā)明的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白之后，與給藥前相比NAPSI評分或mNAPSI評分的數(shù)值減小，并且優(yōu)選地，在給藥本發(fā)明中的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的組中，與給藥安慰劑的組相比所述評分的數(shù)值減小。此外，所述改善是指NAPSI評分或mNAPSI評分與基線相比的變化百分?jǐn)?shù)的平均值減小，并且優(yōu)選地，在給藥IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的組中，與給藥安慰劑的組相比NAPSI評分或mNAPSI評分與基線相比的變化百分?jǐn)?shù)的平均值減小。

此外，所述改善是指與最初給藥(基線)相比NAPSI或mNAPSI評分的改善百分?jǐn)?shù)的平均值的增加，并且優(yōu)選地，在給藥IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的組中，與給藥安慰劑的組相比，與基線相比NAPSI或mNAPSI的改善百分?jǐn)?shù)的平均值增加。

發(fā)生在頭皮上的銀屑病(頭皮銀屑病)的癥狀的改善，是指在給藥IL-17RA抗原結(jié)合蛋白之后，相對于給藥之前PSSI評分的數(shù)值減小，并且優(yōu)選地，在給藥IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的組中，與給藥安慰劑的組(基線)相比所述評分的數(shù)值減小。此外，所述改善是指PSSI評分與基線相比的變化百分?jǐn)?shù)的平均值減小，并且優(yōu)選地，在給藥IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的組中，與給藥安慰劑的組相比PSSI評分與基線相比的變化百分?jǐn)?shù)的平均值減小。

此外，所述改善是指與最初給藥(基線)相比PSSI的改善百分?jǐn)?shù)的平均值的增加，并且優(yōu)選地，在給藥IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的組中，與給藥安慰劑的組相比，與基線相比PSSI的改善百分?jǐn)?shù)的平均值增加。

NAPSI評分或PSSI評分與基線相比的變化百分?jǐn)?shù)的平均值如下計算：

公式1：

NAPSI、mNAPSI或PSSI評分與基線相比的變化百分?jǐn)?shù)的平均值(％)＝(給藥IL-17RA抗原結(jié)合蛋白之后的NAPSI、mNAPSI或PSSI評分/基線上的NAPSI、mNAPSI或PSSI評分-1)x100。

與基線相比NAPSI、mNAPSI或PSSI的改善百分?jǐn)?shù)如下計算：

公式2：

與基線相比NAPSI、mNAPSI或PSSI的改善百分?jǐn)?shù)(％)＝(1-給藥IL-17RA抗原結(jié)合蛋白之后的NAPSI、mNAPSI或PSSI評分/基線上的NAPSI、mNAPSI或PSSI評分)x100。

例如，所述基線是最初給藥日。

此外，所述改善是指PSSI-75或PSSI-100的增加，并且優(yōu)選地，在給藥IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的組中，與給藥安慰劑的組相比，PSSI-75或PSSI-100增加。PSSI-75或PSSI-100分別意味著實現(xiàn)75％或100％的PSSI改善百分?jǐn)?shù)平均值的患者的百分?jǐn)?shù)。

所述給藥安慰劑的組可以是任何藥物，只要所述藥物不含活性成分即可；然而，具體實例包括抗體制劑的溶劑等。所述給藥可以是單次給藥或多次給藥(在后文中被描述為“連續(xù)給藥”)。

本發(fā)明的治療劑包括其中與基線相比NAPSI或mNAPSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值減小20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％的治療劑。此外，所述治療劑可以包括其中在給藥所述治療劑的組中，相對于安慰劑給藥組來說，與基線相比NAPSI或mNAPSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值減小30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％的治療劑。

本發(fā)明的治療劑包括其中與基線相比PSSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值減小30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％的治療劑。此外，所述治療劑可以包括其中在給藥所述治療劑的組中，相對于安慰劑給藥組來說，與基線相比PSSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值減小20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％的治療劑。

本發(fā)明的治療方法包括其中在給藥所述抗體或其抗體片段的組中，與基線相比NAPSI或mNAPSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值減小20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％的治療方法。此外，所述治療方法可以包括其中在給藥所述抗體或其抗體片段的組中，相對于安慰劑給藥組來說，與基線相比NAPSI或mNAPSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值減小30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％的治療方法。

本發(fā)明的治療方法包括其中在給藥所述抗體或其抗體片段的組中，與基線相比PSSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值減小30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％的治療方法。此外，所述治療方法可以包括其中在給藥所述抗體或其抗體片段的組中，相對于安慰劑給藥組來說，與基線相比PSSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值減小20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％的治療方法。

本發(fā)明的任何治療劑、藥物或組合物可以被給藥，以在給藥所述抗體或其抗體片段的組中引起與基線相比NAPSI或mNAPSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值減小20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％。此外，本發(fā)明的任何治療劑、藥物或組合物可以被給藥，以引起在給藥所述抗體或其抗體片段的組中，相對于安慰劑給藥組來說，與基線相比NAPSI或mNAPSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值減小30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％。

本發(fā)明的任何治療劑、藥物或組合物可以被給藥，以在給藥所述抗體或其抗體片段的組中引起給藥后與基線相比PSSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值減小30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％。此外，本發(fā)明的任何治療劑、藥物或組合物可以被給藥，以引起在給藥所述抗體或其抗體片段的組中，相對于安慰劑給藥組來說，與基線相比PSSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值減小20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％。

在一種實施方式中，用前述方法治療的患者或給藥本發(fā)明的治療劑、藥物或組合物的患者，在治療前有10％或更大的身體表面積受到中度至重度斑塊型銀屑病影響。中度至重度指甲銀屑病包括在一個或多個指甲上NAPSI評分為至少6或mNAPSI評分為至少2或3的患者。例如，患有中度至重度銀屑病的患者在指甲的至少一個四等份中存在下述臨床特點中的至少兩個特點：凹點，白甲，甲半月中的紅斑，甲板破碎，油滴(粉黃色斑)變色，甲松離，甲床角化過度，片狀出血，或者在一個或多個指甲的超過一個四等份中具有這些臨床特點中的至少一個特點。中度至重度頭皮銀屑病包括PSSI評分為至少15和/或SSA評分為至少30％的患者。

本發(fā)明的另一方面提供了治療指甲銀屑病的方法，所述方法包括向?qū)τ谥辽僖粋€受影響的指甲來說治療前NAPSI評分為至少6或治療前mNAPSI評分為至少2或3的患者給藥包含選自下列的人類抗體或其片段的組合物：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述人類單克隆抗體特異性結(jié)合于人類IL-17受體A并抑制IL-17A與所述IL-17受體A的結(jié)合，其中所述組合物以在受影響的指甲上有效降低或維持6或更低的NAPSI評分或者3或更低的mNAPSI評分的劑量給藥。

在任一前述方法中，所述患者有約20％或更大的身體表面積受到銀屑病例如斑塊型銀屑病影響，或者所述患者有約30％或更大的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約40％或更大的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約50％或更大的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約60％或更大的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約70％或更小的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約80％或更大的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約90％或更大的身體表面積受到銀屑病影響。

另一方面，本發(fā)明提供了用于在對于至少一個受影響的指甲來說治療前NAPSI評分為至少6或治療前mNAPSI評分為至少2或3的患者中治療指甲銀屑病的治療劑、藥物和組合物，所述組合物包含選自下列的抗體或其片段：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述人類單克隆抗體特異性結(jié)合于人類IL-17RA，例如所述單克隆抗體是特異性結(jié)合于人類IL-17RA并抑制IL-17A與所述IL-17RA的結(jié)合的人類單克隆抗體，其中所述組合物以在受影響的指甲上有效降低和維持6或更低的NAPSI評分或者3或更低的mNAPSI評分的劑量給藥。

任一前述治療劑、藥物或組合物被用于治療患者，所述患者有約10％至約20％的身體表面積受到銀屑病例如斑塊型銀屑病影響，或約20％至約30％的身體表面積受到銀屑病影響，或約30％至約40％的身體表面積受到銀屑病影響，或約40％至約50％的身體表面積受到銀屑病影響，或約50％至約60％的身體表面積受到銀屑病影響，或約60％至約70％的身體表面積受到銀屑病影響，或約70％至約80％的身體表面積受到銀屑病影響，或約80％至約90％的身體表面積受到銀屑病影響，或約90％至約100％的身體表面積受到銀屑病影響。

本發(fā)明的另一方面提供了治療指甲或頭皮銀屑病的方法，所述方法包括向少于50％的身體表面積受到銀屑病例如斑塊型銀屑病影響的患者給藥包含選自下列的抗體或其片段的組合物：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合于人類IL-17RA并抑制IL-17A與所述IL-17受體A的結(jié)合。例如，所述單克隆抗體是特異性結(jié)合于人類IL-17RA并抑制IL-17A與所述IL-17RA的結(jié)合的人類單克隆抗體。例如，在這種方法中，所述患者有少于50％的身體表面積受到銀屑病例如斑塊型銀屑病影響，或少于40％的身體表面積受到銀屑病影響，或少于30％的身體表面積受到銀屑病影響，或少于20％的身體表面積受到銀屑病影響，或少于10％的身體表面積受到銀屑病影響。

本發(fā)明的另一方面提供了抗體或其片段用于制備用來治療指甲或頭皮銀屑病的藥物的用途，其中所述藥物用于給藥到少于50％的身體表面積受到銀屑病例如斑塊型銀屑病影響的患者，其中所述抗體包含：包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合于人類IL-17受體A并抑制IL-17A與所述IL-17RA的結(jié)合。這種抗體可以是抑制IL-17A與IL-17RA結(jié)合的人類單克隆抗體。例如，這種藥物可以給藥于患者，所述患者有少于50％的身體表面積受到銀屑病例如斑塊型銀屑病影響，或少于40％的身體表面積受到銀屑病影響，或少于30％的身體表面積受到銀屑病影響，或少于20％的身體表面積受到銀屑病影響，或少于10％的身體表面積受到銀屑病影響，或少于7％的身體表面積受到銀屑病影響，或少于5％的身體表面積受到銀屑病影響，或少于2％的身體表面積受到銀屑病影響。

本發(fā)明的另一方面提供了治療指甲或頭皮銀屑病的方法，所述方法包括向少于10％的身體表面積受到銀屑病例如斑塊型銀屑病影響的患者給藥包含選自下列的人類抗體或其片段的組合物：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合于人類IL-17受體A。這種抗體可以是抑制IL-17A與IL-17RA結(jié)合的人類單克隆抗體。

在一種實施方式中，用本發(fā)明的前述方法治療或用本發(fā)明的治療劑、藥物或組合物治療的患者有10％或更少的身體表面積受到中度至重度指甲或頭皮銀屑病影響。中度至重度指甲銀屑病包括在一個或多個指甲上NAPSI評分為至少6或mNAPSI評分為至少3或至少2的患者。例如，患有中度至重度銀屑病的患者在指甲的至少一個四等份中存在下述臨床特點中的至少兩個特點：凹點，白甲，甲半月中的紅斑，甲板破碎，油滴(粉黃色斑)變色，甲松離，甲床角化過度，片狀出血，或者在一個或多個指甲的超過一個四等份中具有這些臨床特點中的至少一個特點。中度至重度頭皮銀屑病包括PSSI評分為至少15和/或SSA評分為至少30％的患者。

本發(fā)明的另一方面提供了治療指甲銀屑病的方法，所述方法包括向?qū)τ谥辽僖粋€受影響的指甲來說治療前NAPSI評分為至少6或治療前mNAPSI評分為至少3或至少2的患者給藥包含選自下列的抗體或其片段的組合物：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述人類單克隆抗體特異性結(jié)合于人類IL-17RA并抑制IL-17A與所述IL-17RA的結(jié)合，例如，所述單克隆抗體是特異性結(jié)合于人類IL-17RA并抑制IL-17A與所述IL-17RA結(jié)合的人類單克隆抗體，并且其中所述組合物以有效降低所述患者的指甲或頭皮銀屑病的嚴(yán)重性的劑量和頻率給藥。在某些實施方式中，所述患者的NAPSI評分被降低到6或更低。在另一種實施方式中，在受影響的指甲上所述患者的mNAPSI評分被降低到3或更低。在另一種實施方式中，在受影響的指甲中，所述患者的NAPSI評分被維持在6或更低，或所述患者的mNAPSI評分被維持在3或更低。

本發(fā)明的另一方面提供了抗體或其片段用于制備用來治療指甲銀屑病的藥物的用途，其中所述藥物用于給藥到對于至少一個受影響的指甲來說治療前NAPSI評分為至少6或治療前mNAPSI評分為至少3或至少2的患者，所述藥物包含選自下列的抗體或其片段：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述人類抗體特異性結(jié)合于人類IL-17受體A，例如，所述單克隆抗體是特異性結(jié)合于人類IL-17RA并抑制IL-17A與所述IL-17RA結(jié)合的人類單克隆抗體，并且其中所述藥物以有效降低所述患者的指甲或頭皮銀屑病的嚴(yán)重性的劑量和頻率給藥。在某些實施方式中，所述患者的NAPSI評分被降低到6或更低。在其他實施方式中，在受影響的指甲上所述患者的mNAPSI評分被降低到3或更低。在另一種實施方式中，在受影響的指甲上所述患者的NAPSI評分被維持在6或更低，或所述患者的mNAPSI評分被維持在3或更低。

本發(fā)明的另一方面提供了用于治療指甲銀屑病的組合物，其中所述組合物用于給藥到對于至少一個受影響的指甲來說治療前NAPSI評分為至少6或治療前mNAPSI評分為至少3或至少2的患者，所述組合物包含選自下列的人類抗體或其片段：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述人類單克隆抗體特異性結(jié)合于人類IL-17受體A并抑制IL-17A與所述IL-17受體A的結(jié)合，并且其中所述組合物以有效降低所述患者的指甲或頭皮銀屑病的嚴(yán)重性的劑量和頻率給藥。在某些實施方式中，所述患者的NAPSI評分被降低到6或更低。在其他實施方式中，在受影響的指甲上所述患者的mNAPSI評分被降低到3或更低。在其他實施方式中，所述患者的NAPSI評分被維持在6或更低，或者所述患者的mNAPSI評分被維持在3或更低。

在任一前述方法或任一治療劑中，藥物或組合物被給藥到患有銀屑病例如斑塊型銀屑病并有約9.75％或更少的身體表面積受到銀屑病影響的患者，或者所述患者有約9.5％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約9.25％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約9％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約8.5％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約8％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約7.5％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約7％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約6.5％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約6％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約5.5％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約5％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約4.5％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約4％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約3.5％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約3％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有少于2.75％的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約2.5％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約2.5％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約2％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約1.75％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約1.5％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約1.25％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約1％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約0.9％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約0.8％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約0.7％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約0.6％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約0.5％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約0.4％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約0.3％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約0.2％或更少的身體表面積受到銀屑病影響，或者所述患者有約0.1％或更少的身體表面積受到銀屑病影響。

在任一前述方法或任一治療劑中，藥物或組合物被給藥到患有銀屑病例如斑塊型銀屑病的患者，并且所述患者有約5％至約9.9％的身體表面積受到銀屑病影響，或約2.5％至約9％的身體表面積受到銀屑病影響，或約19％至約9％的身體表面積受到銀屑病影響，或約4％至約8％的身體表面積受到銀屑病影響，或約2％至約8％的身體表面積受到銀屑病影響，或約1％至約8％的身體表面積受到銀屑病影響，或約3％至約7％的身體表面積受到銀屑病影響，或約2％至約7％的身體表面積受到銀屑病影響，或約1％至約7％的身體表面積受到銀屑病影響，或約2％至約6％的身體表面積受到銀屑病影響，或約1％至約6％的身體表面積受到銀屑病影響，或約0.5％至約6％的身體表面積受到銀屑病影響，或約1％至約5％的身體表面積受到銀屑病影響，或約0.75％至約5％的身體表面積受到銀屑病影響，或約0.5％至約5％的身體表面積受到銀屑病影響，或約1％至約4％的身體表面積受到銀屑病影響，或0.75％至約4％的身體表面積受到銀屑病影響，或約0.5％至約4％的身體表面積受到銀屑病影響，或約0.25％至約4％的身體表面積受到銀屑病影響，或0.5％至約2％的身體表面積受到銀屑病影響，或約0.25％至約2％的身體表面積受到銀屑病影響，或約0.5％至約1％的身體表面積受到銀屑病影響。

本發(fā)明的另一方面提供了治療頭皮銀屑病的方法，所述方法包括向治療前PSSI評分為至少15或至少10或至少5或治療前SSA評分為至少30％或至少20％或至少10％的患者給藥包含選自下列的抗體或其片段的組合物：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合于人類IL-17RA。所述抗體或其片段可以是抑制IL-17A與所述IL-17受體A結(jié)合的人類單克隆抗體。在某些實施方式中，所述患者的PSSI評分被降低到14或更低。在另一種實施方式中，所述患者的PSSI評分被維持在14或更低。在另一種實施方式中，所述患者的SSA被降低到25％或更低。在另一種實施方式中，所述患者的SSA被維持在25％或更低。

本發(fā)明的另一方面提供了抗體或其片段用于制備用來治療頭皮銀屑病的藥物的用途，其中所述藥物用于給藥到治療前PSSI評分為至少15或至少10或至少5或治療前SSA評分為至少30％或至少20％或至少10％的患者，并且所述抗體或其片段選自：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合于人類IL-17RA。所述抗體或其片段可以是抑制IL-17A與所述IL-17受體A結(jié)合的人類單克隆抗體。在某些實施方式中，所述患者的PSSI評分被降低到14或更低。在另一種實施方式中，所述患者的PSSI評分被維持在14或更低。在另一種實施方式中，所述患者的SSA被降低到25％或更低。在另一種實施方式中，所述患者的SSA被維持在25％或更低。

本發(fā)明的另一方面提供了用于治療頭皮銀屑病的組合物，其中所述組合物用于給藥到治療前PSSI評分為至少15或至少10或至少5或治療前SSA評分為至少30％或至少20％或至少10％的患者，并且所述抗體或其片段選自：含有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體；包含SEQ ID NO：9的全長輕鏈和SEQ ID NO：10的全長重鏈的抗體；以及含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3、包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3的抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合于人類IL-17RA。所述抗體或其片段可以是抑制IL-17A與所述IL-17受體A結(jié)合的人類單克隆抗體。在某些實施方式中，所述患者的PSSI評分被降低到14或更低。在另一種實施方式中，所述患者的PSSI評分被維持在14或更低。在另一種實施方式中，所述患者的SSA被降低到25％或更低。

例如，前述方法包括給藥一定劑量的任一治療劑、藥物或組合物，其包含一定劑量的所述抗體或其片段，所述劑量有效地降低和維持14或更低的PSSI評分，或13或更低的PSSI評分，或12或更低的PSSI評分，10或更低的PSSI評分，9或更低的PSSI評分，8或更低的PSSI評分，7或更低的PSSI評分，6或更低的PSSI評分，5或更低的PSSI評分，4或更低的PSSI評分，3或更低的PSSI評分，2或更低的PSSI評分，1或更低的PSSI評分。任一前述方法的抗體或其片段的劑量產(chǎn)生12至14范圍內(nèi)的PSSI評分，或10至14范圍內(nèi)的PSSI評分，或8至14范圍內(nèi)的PSSI評分，或6至14范圍內(nèi)的PSSI評分，或4至14范圍內(nèi)的PSSI評分，或2至14范圍內(nèi)的PSSI評分，或10至12范圍內(nèi)的PSSI評分，或8至12范圍內(nèi)的PSSI評分，或6至12范圍內(nèi)的PSSI評分，或4至12范圍內(nèi)的PSSI評分，或2至12范圍內(nèi)的PSSI評分，或8至10范圍內(nèi)的PSSI評分，或6至10范圍內(nèi)的PSSI評分，或4至10范圍內(nèi)的PSSI評分，或2至10范圍內(nèi)的PSSI評分，或6至8范圍內(nèi)的PSSI評分，或4至8范圍內(nèi)的PSSI評分，或2至8范圍內(nèi)的PSSI評分，或4至6范圍內(nèi)的PSSI評分，或2至6范圍內(nèi)的PSSI評分，或2至4范圍內(nèi)的PSSI評分。

在另一種實施方式中，前述方法包括給藥一定劑量的任一治療劑、藥物或組合物，其包含一定劑量的所述抗體或其片段，所述劑量有效地降低或維持25％或更低的SSA評分，或20％或更低的SSA評分，或15％或更低的SSA評分，或10％或更低的SSA評分，或5％或更低的SSA評分，或2％或更低的SSA評分。任一前述方法的抗體或其片段的劑量產(chǎn)生20％至30％范圍內(nèi)的SSA評分，或15％至30％范圍內(nèi)的SSA評分，或10％至30％范圍內(nèi)的SSA評分，或20％至25％范圍內(nèi)的SSA評分，或15％至25％范圍內(nèi)的SSA評分，或10％至25％范圍內(nèi)的SSA評分，或5％至25％范圍內(nèi)的SSA評分，或15％至20％范圍內(nèi)的SSA評分，或10％至20％范圍內(nèi)的SSA評分，或5％至20％范圍內(nèi)的SSA評分，或12％至15％范圍內(nèi)的SSA評分，或10％至15％范圍內(nèi)的SSA評分，或5％至15％范圍內(nèi)的SSA評分，或2％至15％范圍內(nèi)的SSA評分，或7％至10％范圍內(nèi)的SSA評分，或5％至10％范圍內(nèi)的SSA評分，或2％至10％范圍內(nèi)的SSA評分，或5％至7％范圍內(nèi)的SSA評分，或2％至7％范圍內(nèi)的SSA評分，或2％至5％范圍內(nèi)的SSA評分。

在任一前述方法中，將所述抗原結(jié)合蛋白例如抗體或其片段通過皮下注射例如皮下自動注射、病灶內(nèi)注射、表面(topical)給藥或通過靜脈內(nèi)注射或輸注的系統(tǒng)性給藥，給藥到需要的患者。所述抗原結(jié)合蛋白可以單獨(dú)地或與另一種用于指甲或頭皮銀屑病的治療相組合給藥。

任一前述治療劑、藥物或組合物通過皮下注射例如皮下自動注射、病灶內(nèi)注射、表面給藥或通過靜脈內(nèi)注射或輸注的系統(tǒng)性給藥，給藥到需要的患者。所述治療劑、藥物或組合物可以單獨(dú)地或與另一種用于指甲或頭皮銀屑病的治療相組合給藥。

在任一前述方法中，所述抗體或其片段與第二治療一起給藥。此外，任一前述治療劑、藥物和組合物與第二治療一起給藥。所述第二治療在包含所述抗體或其片段的所述組合物給藥之前、同時或之后給藥。

在一種實施方式中，所述第二治療是表面治療，例如氟尿嘧啶、地蒽酚、他扎羅汀、環(huán)孢菌素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、去炎松、醋酸氟輕松、表面用類固醇藥物、維生素D₃、維生素D₃類似物、倍他米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、鈣泊三醇、氯倍他索、XAMIOL和DAIVOBET、煤焦油、脲、皮質(zhì)類固醇、類維生素A(retinoids)、蒽林(anthralin)、表面用甲氨蝶呤、角質(zhì)剝脫劑(keratolytics)、水楊酸、托法替尼(tofacitinab)、阿普斯特(apremilast)、表面用JAK抑制劑及其組合。

在一種實施方式中，所述第二治療是系統(tǒng)性治療，例如類維生素A、阿曲汀環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、阿普斯特、托法替尼、口服JAK抑制劑、口服PI3激酶抑制劑、口服MAP激酶抑制劑、Fumaderm、延胡索酸酯、延胡索酸二甲酯、柳氮磺胺吡啶、來氟米特、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、咪唑硫嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、羥氯喹、柳氮磺胺吡啶和抗真菌劑及其組合。所述第二治療也是生物制劑例如拮抗劑，如特異性針對TNF、IL-17、IL-12/23或IL-23的抗體或嵌合蛋白，例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、阿法西普(alefacept)、優(yōu)特克諾單抗(ustekinumab)、ixekizumab、secukinumab、guselkumab及其組合。

在另一種實施方式中，所述第二治療是曲安奈德光化學(xué)療法、激光療法、準(zhǔn)分子激光、口服/表面用補(bǔ)骨脂素并伴有UVA(PUVA)、脈沖染料激光、放射療法、淺表層放射療法、電子束療法、跨界射線療法(Grenz ray therapy)、皮刀剃除(ermatome shaving)、蘆薈提取物、窄帶U療法、UV療法及其組合。

任一所述第二治療可以組合，例如表面療法與一種或多種系統(tǒng)性療法組合，或表面治療與曲安奈德光化學(xué)療法、激光療法、準(zhǔn)分子激光、口服/表面用補(bǔ)骨脂素并伴有UVA(PUVA)、脈沖染料激光、放射療法、淺表層放射療法、電子束療法、跨界射線療法、皮刀剃除、蘆薈提取物、UV療法中的一者或多者組合，或系統(tǒng)性治療與曲安奈德光化學(xué)療法、激光療法、口服/表面用補(bǔ)骨脂素并伴有UVA(PUVA)、脈沖染料激光、放射療法、淺表層放射療法、電子束療法、跨界射線療法、皮刀剃除、蘆薈提取物、窄帶U療法和UV療法中的一者或多者及其組合相組合。

在本發(fā)明的任一方法、藥物、組合物或治療劑中，被給藥的抗體選自：a.人類抗體；b.人源化抗體；c.嵌合抗體；d.單克隆抗體；e.抗原結(jié)合性抗體片段；f.單鏈抗體；g.雙體抗體(diabody)；h.三體抗體(triabody)；i.四體抗體(tetrabody)；j.Fab片段；k.F(ab’)2片段；l.IgD抗體；m.IgE抗體；n.IgM抗體；o.IgG1抗體；p.IgG2抗體；q.IgG3抗體；和r.IgG4抗體。在本發(fā)明的任一方法中，所述抗體是人類IgG2單克隆抗體。

在本發(fā)明的任一方法、藥物、組合物或治療劑中，被給藥的組合物是藥物組合物，并且所述藥物組合物還包含可藥用稀釋劑。具體來說，所述藥物組合物包含下述制劑：其是谷氨酸緩沖劑和濃度為100至150mg/ml的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的水性溶液，并且其中：a)所述谷氨酸緩沖劑的谷氨酸濃度為5-30mM±0.2mM；b)所述谷氨酸緩沖劑的pH為4.5-5.2±0.2；c)所述制劑還包含2-4％脯氨酸(w/v)和0.005-0.02％(w/v)聚山梨醇酯20。這種制劑具有275至325osm的摩爾滲透壓濃度，并在25℃下具有5至7cP的粘度。

附圖簡述

圖1提供了實施例1中所描述的臨床研究的總體方案。

圖2提供了在研究受試者中每兩周測量的PSSI-75。y-軸表示響應(yīng)者的百分?jǐn)?shù)。

圖3提供了在研究受試者中每兩周測量的PSSI-100。y-軸表示響應(yīng)者的百分?jǐn)?shù)。

圖4提供了與基線相比PSSI的改善百分?jǐn)?shù)。y-軸表示響應(yīng)者的百分?jǐn)?shù)。

圖5提供了在實施例1中研究的誘導(dǎo)期中，治療組的NAPSI評分。y-軸提供了觀察到的NAPSI評分。

圖6提供了在直至第52周的誘導(dǎo)期中，治療組的非重新隨機(jī)化的受試者的NAPSI評分。y-軸提供了觀察到的NAPSI評分。

圖7提供了在實施例2中描述的II期研究中測量到的與基線相比NAPSI評分的變化百分?jǐn)?shù)平均值(圖A)和與基線相比PSSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值。水平軸示出了從Brodalumab或安慰劑的初始給藥起的周數(shù)。

發(fā)明詳述

本文中使用的段落標(biāo)題僅用于組織目的，不應(yīng)被解釋為限制所描述的主題內(nèi)容。

對于重組DNA、寡核苷酸合成、組織培養(yǎng)和轉(zhuǎn)化、蛋白質(zhì)純化等，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。酶反應(yīng)和純化技術(shù)按照制造商的說明書或如本領(lǐng)域中所常用或如本文中所描述來進(jìn)行。下面的程序和技術(shù)通常按照本領(lǐng)域中公知的和整個本說明書中引用和討論的各種通用和更具體的參考文獻(xiàn)中所描述的常規(guī)方法來進(jìn)行。參見例如Sambrook等，2001，《分子克隆實驗指南》(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)第三版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.，所述文獻(xiàn)為任何目的通過參考并入本文。除非提供具體定義，否則本文中描述的與分析化學(xué)、有機(jī)化學(xué)和藥物與制藥化學(xué)相關(guān)聯(lián)使用的命名法及其實驗室程序和技術(shù)，是本領(lǐng)域中公知和常用的那些。對于化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、配制和遞送以及患者治療來說，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。

IL-17A、IL-17F和IL-17RA

IL-17A和IL-17F的生物活性依賴于IL-17RA。本文中使用的“IL-17受體A”或“IL-17RA”(在本文中可互換使用，與IL-17受體和IL-17R同樣是指同一受體)意指細(xì)胞表面受體和受體復(fù)合物(例如但不限于IL-17RA-IL-17RC復(fù)合物和IL-17RA-IL-17RB)。不受一種特定理論限制，已知不同的IL-17RA受體復(fù)合物結(jié)合一種或多種配體：IL-17A，IL-17F，IL-17A/F和IL-17C，結(jié)果啟動細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)途徑。IL-17RA蛋白還包括變體。IL-17RA蛋白還包括片段，例如不具有全部或部分跨膜和/或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，以及所述細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的片段。IL-17RA的克隆、表征和制備描述在例如美國專利號6,072,033中，所述專利整體通過參考并入本文。人類IL-17RA的氨基酸序列示出在SEQ ID NO：13中。可用于本發(fā)明的方法的可溶形式的huIL-17RA包括細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域或缺少信號肽的成熟形式，或細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的保留了結(jié)合IL-17A和/或IL-17F的能力或IL-17A和/或IL-17F的異聚體形式的片段。其他形式的IL-17RA包括至少與美國專利號6,072,033中所描述的SEQ ID NO：13的本源IL-17RA具有70％至99％之間的同源性的突變蛋白質(zhì)和變體，只要所述IL-17RA保留了結(jié)合IL-17A和/或IL-17F的能力或IL-17A和/或IL-17F的異聚體形式即可。術(shù)語“IL-17RA”還包括IL-17RA氨基酸序列的翻譯后修飾。翻譯后修飾包括但不限于N-和O-連接的糖基化。

IL-17RA抗原結(jié)合蛋白

本發(fā)明還提供了治療頭皮和指甲銀屑病的方法，所述方法包括給藥特異性結(jié)合IL-17RA的抗原結(jié)合蛋白。本發(fā)明的方法包括給藥美國專利號7,767,206中描述的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白，所述專利整體通過參考并入本文。

在特定情況下，本發(fā)明提供了治療頭皮和指甲銀屑病的方法，所述方法包括給藥含有包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列的輕鏈和包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列的重鏈的抗體，或給藥包含由SEQ ID NO：11的核苷酸序列編碼的輕鏈和由SEQ ID NO：12的核苷酸序列編碼的重鏈的抗體。這種抗體被詳細(xì)描述在美國專利號7,767,206中，所述專利整體通過參考并入本文。這種抗體也被稱為brodalumab。

例如，本發(fā)明的方法包括給藥特異性結(jié)合IL-17RA的抗體，并且所述抗體包含具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的輕鏈CDR2、具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的輕鏈CDR3和具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的重鏈CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重鏈CDR3，及其片段、衍生物、突變蛋白質(zhì)和變體。

例如，抗原結(jié)合蛋白的實施方式包含將IL-17RA與有需要的受試者特異性結(jié)合的肽和/或多肽(其任選地包括翻譯后修飾)。抗原結(jié)合蛋白的實施方式包含如本文中各種定義的特異性結(jié)合IL-17RA的抗體及其片段。本發(fā)明的情況包括特異性結(jié)合到IL-17RA并具有拮抗活性的抗體。在本發(fā)明中，拮抗活性可以是任何活性，只要所述活性抑制IL-17RA的生物響應(yīng)即可，而不論IL-17RA與所述受體的配體之間的結(jié)合是否被抑制。生物響應(yīng)的具體實例包括表達(dá)IL-17RA的細(xì)胞的增殖、浸潤和遷移、從表達(dá)IL-17RA的細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子等。本發(fā)明的情況包括特異性結(jié)合到人類IL-17RA并抑制IL-17A和/或IL-17F結(jié)合和激活I(lǐng)L-17RA、或IL-17RA與IL-17RC的異聚體復(fù)合物的抗體。在整個本說明書中，當(dāng)指稱抑制IL-17A和/或IL-17F時，應(yīng)該理解這也包括抑制IL-17A與IL-17F的異聚體。本發(fā)明的情況包括特異性結(jié)合到人類IL-17RA并部分或完全抑制IL-17RA形成均聚或異聚的功能性受體復(fù)合物例如但不限于IL-17RA-IL-17RC復(fù)合物的抗體。本發(fā)明的情況包括特異性結(jié)合到人類IL-17RA并部分或完全抑制IL-17RA形成均聚或異聚的功能性受體復(fù)合物例如但不限于IL-17RA/IL-17RC復(fù)合物，并且不必定抑制IL-17A和/或IL-17F或IL-17A/IL-17F異聚體結(jié)合到IL-17RA或IL-17RA異聚受體復(fù)合物的抗體。

本發(fā)明的抗原結(jié)合蛋白特異性結(jié)合到IL-17RA。當(dāng)在本文中使用時，“特異性結(jié)合”意味著抗原結(jié)合蛋白偏好性地結(jié)合IL-17RA超過其他蛋白質(zhì)。在某些實施方式中，“特異性結(jié)合”意味著IL-17RA抗原結(jié)合蛋白對IL-17RA具有比對其他蛋白質(zhì)更高的親和性。例如，平衡解離常數(shù)為<10^-7至10^-11M或<10^-8至<10^-10M或<10^-9至<10^-10M。

應(yīng)該理解，當(dāng)指稱本文中描述的IL-17RA抗體的各種不同實施方式時，它也涵蓋其IL-17RA結(jié)合片段。IL-17RA結(jié)合片段包含本文中描述的保留了特異性結(jié)合到IL-17RA的能力的任何抗體片段或結(jié)構(gòu)域。所述IL-17RA結(jié)合片段處于本文中描述的任何支架中。正如本說明書中描述的，所述IL-17RA結(jié)合片段還具有抑制IL-17RA的活化的能力。

在另一種變化形式中，所述抗原結(jié)合蛋白包含A)重鏈氨基酸序列，其包含SEQ ID NO：4-6任一者的H-CDR1、H-CDR2和H-CDR3，以及B)輕鏈氨基酸序列，其包含SEQ ID NO：1-3任一者的L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3。在另一種變化形式中，所述抗原結(jié)合蛋白包含與選自SEQ ID NO：4-6的重鏈氨基酸序列或選自SEQ ID NO：1-3的輕鏈氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致的氨基酸序列。

在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了特異性結(jié)合IL-17RA的抗原結(jié)合蛋白，其中所述抗原結(jié)合蛋白包含與下列CDR序列相差不超過總共1、2、3、4、5或6個氨基酸添加、置換和/或缺失的輕鏈CDR1、CDR2、CDR3和重鏈CDR1、CDR2和CDR3：抗體AM-14的輕鏈CDR1(SEQ ID NO：l)，CDR2(SEQ ID NO：2)，CDR3(SEQ ID NO：3)和重鏈CDR1(SEQ ID NO：4)，CDR2(SEQ ID NO：5)，CDR3(SEQ ID NO：5)；及其片段、衍生物、突變蛋白質(zhì)和變體。

在另一種實施方式中，所述輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含由在適度嚴(yán)緊條件下與SEQ ID NO：11的輕鏈多核苷酸序列的互補(bǔ)體雜交的多核苷酸所編碼的氨基酸序列。

在另一種實施方式中，所述重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含由在適度嚴(yán)緊或嚴(yán)緊條件下與SEQ ID NO：12的重鏈多核苷酸序列的互補(bǔ)體雜交的多核苷酸所編碼的氨基酸序列。

因此，在各種不同實施方式中，本發(fā)明的抗原結(jié)合蛋白包含傳統(tǒng)抗體的支架，分別包括人類和單克隆抗體、雙特異性抗體、雙體抗體、微型抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、合成的抗體(在本文中有時被稱為“抗體模擬物”)、嵌合抗體、抗體融合體(有時被稱為“抗體偶聯(lián)物”)及其各自的片段。上面描述的CDR和CDR的組合被嫁接到下述任一支架中。

當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語“抗體”是指本文中各種各樣描述的包含一條或多條特異性結(jié)合于抗原的多肽鏈的各種不同形式的單體或多聚體蛋白質(zhì)。在某些實施方式中，抗體通過重組DNA技術(shù)來生產(chǎn)。在其他實施方式中，抗體通過天然存在的抗體的酶或化學(xué)切割來生產(chǎn)。在另一種情況下，抗體選自：a)人類抗體；b)人源化抗體；c)嵌合抗體；d)單克隆抗體；e)多克隆抗體；f)重組抗體；g)抗原結(jié)合性抗體片段；h)單鏈抗體；i)雙體抗體；j)三體抗體；k)四體抗體；l)Fab片段；m)F(ab’)2片段；n)IgD抗體；o)IgE抗體；p)IgM抗體；q)IgA抗體；r)IgG1抗體；s)IgG2抗體；t)IgG3抗體；和u)IgG4抗體。

“人源化抗體”一般是指已將可變結(jié)構(gòu)域構(gòu)架區(qū)更換為在人類抗體中存在的序列的非人類抗體。通常，在人源化抗體中，除了CDR的整個抗體由人類來源的多核苷酸編碼，或者除了其CDR中之外與這樣的抗體一致。將其中一些或所有CDR由源自于非人類生物體的核酸編碼的CDR嫁接到人類抗體可變區(qū)的β-片層構(gòu)架中以產(chǎn)生抗體，所述抗體的特異性由被嫁接的CDR決定。這些抗體的產(chǎn)生描述在例如WO 92/11018，Jones，1986，Nature 321:522-525，Verhoeyen等，1988，Science 239:1534-1536中。人源化抗體也可以使用具有遺傳工程改造的免疫系統(tǒng)的小鼠來產(chǎn)生。Roque等，2004，Biotechnol.Prog.20:639-654。在本發(fā)明中，鑒定到的CDR是人類的，因此在這種背景中人源化和嵌合抗體兩者都包括一些非人類CDR；例如，產(chǎn)生了包含CDRH3和CDRL3區(qū)、并且一個或多個其他CDR區(qū)具有不同的特殊起源的人源化抗體。

在一種實施方式中，所述IL-17RA抗原結(jié)合蛋白是多特異性抗體，尤其是雙特異性抗體，有時也被稱為“二體抗體”。它們是結(jié)合到兩個(或更多個)不同抗原的抗體。二體抗體可以以本領(lǐng)域中已知的各種不同方式來制造(Holliger和Winter，1993，Current Opinion Biotechnol.4:446-449)，例如化學(xué)制備或從雜交瘤制備。

在一種實施方式中，所述IL-17RA抗原結(jié)合蛋白是微型抗體。微型抗體是最小化的抗體樣蛋白質(zhì)，其包含連接到CH3結(jié)構(gòu)域的scFv。Hu等，1996，Cancer Res.56:3055-3061。

在一種實施方式中，所述IL-17RA抗原結(jié)合蛋白是抗體片段，其是本文中概括的任何抗體的保留了對IL-17RA的結(jié)合特異性的片段。在各種不同實施方式中，所述抗體結(jié)合蛋白包括但不限于F(ab)、F(ab’)、F(ab’)2、Fv或單鏈Fv片段。最小程度上，本文中意指的抗體包含特異性結(jié)合到IL-17RA并包含全部或部分輕鏈或重鏈可變區(qū)例如一個或多個CDR的多肽。

結(jié)合IL-17RA的抗體片段的其他實例包括但不限于(i)由VL、VH、CL和CH1結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的Fab片段；(ii)由VH和CH1結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的Fd片段；(iii)由單種抗體的VL和VH結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的Fv片段；(iv)由單種可變區(qū)構(gòu)成的dAb片段(Ward等，1989，Nature 341:544-546)；(v)分離的CDR區(qū)；(vi)F(ab’)2片段，一種包含兩個相連的Fab片段的二價片段；(vii)單鏈Fv分子(scFv)，其中VH結(jié)構(gòu)域和VL結(jié)構(gòu)域通過肽連接物相連，所述肽連接物允許這兩個結(jié)構(gòu)域締合以形成抗原結(jié)合位點(Bird等，1988，Science 242:423-426；Huston等，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:5879-5883)；(viii)雙特異性單鏈Fv二聚體(PCT/US92/09965)；以及(ix)“二體抗體”或“三體抗體”，其是通過基因融合構(gòu)造的多價或多特異性片段(Tomlinson等，2000，Methods Enzymol.326:461-479；WO94/13804；Holliger等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:6444-6448)。所述抗體片段被修飾。例如，通過摻入連接VH與VL結(jié)構(gòu)域的二硫橋使所述分子穩(wěn)定(Reiter等，1996，Nature Biotech.14:1239-1245)。本發(fā)明的情況包括其中這些片段的非CDR組分是人類序列的實施方式。

在一種實施方式中，所述IL-17RA抗原結(jié)合蛋白是完全人類抗體。在這種實施方式中，正如上面概述的，具體結(jié)構(gòu)包含所描繪的包含CDR區(qū)的完整重鏈和輕鏈。其他實施方式利用本發(fā)明的一個或多個CDR，并且其他CDR、構(gòu)架區(qū)、J和D區(qū)、恒定區(qū)等，來自于其他人類抗體。例如，本發(fā)明的CDR可以代替任何數(shù)量的人類抗體、特別是商業(yè)上重要的抗體的CDR。

單鏈抗體通過將重鏈和輕鏈可變結(jié)構(gòu)域(Fv區(qū))片段經(jīng)氨基酸橋(短的肽連接物)相連以產(chǎn)生單一多肽鏈來形成。這種單鏈Fv(scFv)已通過將編碼肽連接物的DNA融合在編碼兩個可變結(jié)構(gòu)域多肽(VL和VH)的DNA之間來制備。取決于兩個可變結(jié)構(gòu)域之間的柔性連接物的長度，得到的多肽可以靠自身折疊回去以形成結(jié)合抗原的單體，或者它們可以形成多聚體(例如二聚體、三聚體或四聚體)(Kortt等，1997，Prot.Eng.10:423；Kortt等，2001，Biomol.Eng.18:95-108)。通過將不同的包含VL和VH的多肽組合，人們可以形成結(jié)合到不同表位的多聚體scFv(Kriangkum等，2001，Biomol.Eng.18:31-40)。為生產(chǎn)單鏈抗體開發(fā)的技術(shù)包括在下述文獻(xiàn)中描述的技術(shù)：美國專利號4,946,778；Bird，1988，Science 242:423；Huston等，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879；Ward等，1989；Nature 334:544；de Graaf等，2002，Methods Mol Biol.178:379-87。

當(dāng)在本文中使用時，“蛋白質(zhì)”意指至少兩個共價附連的氨基酸，其包括蛋白質(zhì)、多肽、寡肽和肽。在某些實施方式中，所述兩個或更多個共價附連的氨基酸通過肽鍵附連。所述蛋白質(zhì)由天然存在的氨基酸和肽鍵構(gòu)成，例如當(dāng)所述蛋白質(zhì)如下所概括的使用表達(dá)系統(tǒng)和宿主細(xì)胞重組制造時?；蛘撸龅鞍踪|(zhì)包括合成的氨基酸(例如高苯丙氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸和正亮氨酸)或肽模擬結(jié)構(gòu)，即“肽或蛋白質(zhì)類似物”例如類肽(參見Simon等，1992,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:9367，通過參考并入本文)，其可以耐受蛋白酶或其他生理和/或儲存條件。特別是當(dāng)通過本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法體外合成所述抗原結(jié)合蛋白時，摻入這種合成的氨基酸。此外，可以使用肽模擬物、合成和天然存在的殘基/結(jié)構(gòu)的任何組合。“氨基酸”也包括亞氨基酸殘基例如脯氨酸和羥脯氨酸。氨基酸“R基團(tuán)”或“側(cè)鏈”是(L)-或(S)-構(gòu)型的。在特定實施方式中，所述氨基酸采取(L)-或(S)-構(gòu)型。

在某些情況下，本發(fā)明提供了結(jié)合IL-17RA、在某些實施方式中重組人類IL-17RA或其部分的重組抗原結(jié)合蛋白。在這種背景中?！爸亟M蛋白”是使用本領(lǐng)域中已知的任何技術(shù)和方法，使用重組技術(shù)，即通過本文中所描述的重組核酸的表達(dá)來制造的蛋白。用于生產(chǎn)重組蛋白的方法和技術(shù)在本領(lǐng)域中是公知的。本發(fā)明的實施方式包括結(jié)合野生型IL-17RA及其變體的重組抗原結(jié)合蛋白。

IL-17RA抗原結(jié)合蛋白用于診斷和治療目的

本發(fā)明的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白被用于預(yù)防或治療與IL-17A和/或IL-17F活性相關(guān)的疾病或病癥。例如，本發(fā)明的IL-17RA抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域被用于預(yù)防和治療頭皮和/或指甲銀屑病。

本發(fā)明的特異性結(jié)合到IL-17RA的抗原結(jié)合蛋白例如抗體及其片段，可用于在需要的患者中治療頭皮或指甲銀屑病。本發(fā)明的特異性結(jié)合到IL-17A的抗原結(jié)合蛋白例如抗體及其片段可以通過靜脈內(nèi)注射或輸注、皮下注射例如皮下自動注射、病灶內(nèi)注射或表面給藥進(jìn)行系統(tǒng)性給藥。所述抗原結(jié)合蛋白可以單獨(dú)地或與用于指甲或頭皮銀屑病的另一種治療組合給藥。

在整個本說明書中描述的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的所有方面可用于制備用來治療本文中描述的頭皮或指甲銀屑病的藥物。此外，本發(fā)明的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白被用于抑制IL-17RA與其配體例如IL-17A和/或IL-17F或結(jié)合IL-17RA或包含IL-17RA和IL-17RC的異源復(fù)合物的任何其他IL-17配體家族成員形成復(fù)合物，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞或組織中IL-17RA的生物活性。因此，結(jié)合到IL-17RA的抗原結(jié)合蛋白可以調(diào)節(jié)和/或抑制與其他結(jié)合化合物的相互作用，并因此可能在改善頭皮或指甲銀屑病中具有治療用途。在特定實施方式中，IL-17RA抗原結(jié)合蛋白可以抑制IL-17A和/或IL-17F和/或IL-17A/F結(jié)合IL-17RA，這可能導(dǎo)致IL-17RA誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)級聯(lián)的破壞。

用于指甲銀屑病的表面治療包括氟尿嘧啶、地蒽酚、蒽林、他扎羅汀、環(huán)孢菌素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、去炎松、醋酸氟輕松、表面用類固醇藥物、皮質(zhì)類固醇、維生素D₃、維生素D₃類似物例如倍他米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、鈣泊三醇(例如DAIVOBET)、氯倍他索、組合療法例如XAMIOL(倍他米松二丙酸脂和鈣泊三醇凝膠)及其組合。

用于指甲銀屑病的系統(tǒng)性治療包括系統(tǒng)治療如類維生素A、阿曲汀環(huán)孢菌素、抗真菌劑、甲氨蝶呤以及生物制劑療法例如拮抗劑，如特異性針對TNF、IL-17、IL-12/23或IL-23的抗體或嵌合蛋白，例如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普、阿法西普和優(yōu)特克諾單抗及其組合。

用于指甲銀屑病的其他類型的治療包括曲安奈德光化學(xué)療法、窄帶光療法、使用UVA的光化學(xué)療法、光敏劑補(bǔ)骨脂素和UVA(PUVA)、激光療法、脈沖染料激光、放射療法、淺表層放射療法、電子束療法和跨界射線療法及其組合。

用于頭皮銀屑病的表面治療包括皮質(zhì)類固醇例如氫化可的松、氯倍他松、去炎松、倍他米松戊酸酯、倍他米松二丙酸酯、去氯地塞米松、水楊酸、煤焦油、吡硫鋅、抗真菌劑、地蒽酚、抗霉物質(zhì)、維生素D3、維生素D3類似物、脲、類維生素A、蒽林、表面用甲氨蝶呤和角質(zhì)剝脫劑及其組合。

用于頭皮銀屑病的系統(tǒng)治療包括甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、阿曲汀和生物制劑療法例如拮抗劑如特異性針對TNF、IL-17、IL-12/23或IL-23的抗體或嵌合蛋白，例如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普和阿法西普及其組合。

用于頭皮銀屑病的其他類型的治療包括光化學(xué)療法、光敏劑補(bǔ)骨脂素(PUVA)、電子束療法和跨界射線療法、皮刀剃除、蘆薈提取物和UV療法及其組合。

頭皮或指甲銀屑病的治療包括與使用一種或多種本文中提供的抗原結(jié)合蛋白的治療相組合(治療前、治療后或同時治療)使用用于控制疼痛和炎癥的表面治療用一線藥物或其他藥物。這些藥物被分類為非甾類消炎藥(NSAID)。二級治療包括皮質(zhì)類固醇、慢作用抗風(fēng)濕藥(SAARD)或疾病改善(DM)藥物。關(guān)于下述化合物的信息可以在《默克診斷和治療手冊》(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy)第十六版，Merck，Sharp&Dohme Research Laboratories，Merck&Co.，Rahway，N.J.(1992)和《用藥計劃》(Pharmaprojects)，PJB Publications Ltd.中找到。

本文中描述的抗原結(jié)合蛋白與用于治療或預(yù)防頭皮或指甲銀屑病的一種或多種TNF抑制劑相組合(治療前、治療后或同時治療)使用，所述TNF抑制劑例如但不限于所有形式的可溶性TNF受體包括依那西普(例如)，以及所有形式的單體或多聚體p75和/或p55TNF受體分子及其片段；抗人類TNF抗體，例如但不限于英夫利昔單抗(例如)和D2E7(例如)等。這些TNF抑制劑包括阻斷TNF的體內(nèi)合成或細(xì)胞外釋放的化合物和蛋白質(zhì)。在特定實施方式中，本發(fā)明涉及與任何一種或多種下述TNF抑制劑相組合(治療前、治療后或同時治療)使用IL-17RA抗原結(jié)合蛋白：TNF結(jié)合蛋白(本文中所定義的I型可溶性TNF受體和II型可溶性TNF受體(“sTNFR”))，抗TNF抗體，粒細(xì)胞集落刺激因子；沙利度胺；BN 50730；替尼達(dá)普；E 5531；tiapafant PCA 4248；尼美舒利；(普羅布考)；咯利普蘭；RP 73401；T肽；MDL 201,449A；(1R,3S)-順式-1-[9-(2,6-二氨基嘌呤基)]-3-羥基-4-環(huán)戊烯鹽酸鹽；(1R,3S)-反式-1-(9-(2,6-二氨基)嘌呤]-3-乙酰氧環(huán)戊烷；(1R,3R)-反式-1-[9-腺嘌呤基]-3-疊氮基環(huán)戊烷鹽酸鹽和(1R,3R)-反式-1-(6-羥基-嘌呤-9-基)-3-疊氮基環(huán)戊烷。TNF結(jié)合蛋白已在本領(lǐng)域中公開(EP 308 378，EP 422 339，GB 2 218 101，EP 393 438，WO 90/13575，EP 398 327，EP 412 486，WO 91/03553，EP 418 014，JP 127,800/1991，EP 433 900，美國專利號5,136,021，GB 2 246 569，EP 464 533，WO 92/01002，WO 92/13095，WO 92/16221，EP 512 528，EP 526 905，WO 93/07863，EP568 928，WO 93/21946，WO 93/19777，EP 417 563，WO 94/06476和PCT國際申請?zhí)朠CT/US 97/12244)。

例如，EP 393 438和EP 422 339教示了被合稱為“sTNFR”的I型可溶性TNF受體(也被稱為“sTNFR-I”或“30kDa TNF抑制劑”)和II型可溶性TNF受體(也被稱為“sTNFR-II”或“40kDa TNF抑制劑”)及其修飾的形式(例如片段、功能性衍生物和變體)的氨基酸和核酸序列。EP 393 438和EP 422 339還教示了用于分離負(fù)責(zé)編碼所述抑制劑的基因、將所述基因克隆到適合的載體和細(xì)胞類型中以及表達(dá)所述基因以生產(chǎn)所述抑制劑的方法。另外，也已公開了sTNFR-I和sTNFR-II的多價形式(即包含超過一個活性組成部分的分子)。在一種實施方式中，所述多價形式通過將至少一個TNF抑制劑與另一個組成部分用任何臨床上可接受的連接物例如聚乙二醇進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)(WO 92/16221和WO 95/34326)、通過肽連接物(Neve等，(1996)，Cytokine，8(5):365-370)、通過化學(xué)偶聯(lián)到生物素然后結(jié)合到親和素(WO 91/03553)以及最后通過合并嵌合抗體分子(美國專利5,116,964，WO 89/09622，WO 91/16437和EP 315062)，來構(gòu)建。

本文中描述的抗原結(jié)合蛋白與所有形式的CD28抑制劑例如但不限于阿巴西普(例如)相組合使用。

本文中描述的抗原結(jié)合蛋白與所有形式的IL-6和/或IL-6受體抑制劑例如但不限于托珠單抗(tocilizumab)(例如)相組合使用。

本文中描述的抗原結(jié)合蛋白與所有形式的IL-23和/或IL-12例如優(yōu)特克諾單抗(STELARA)和guselkumab相組合使用。

本文中描述的抗原結(jié)合蛋白與其他IL-17RA抑制劑例如secukinumab和ixekizumab相組合使用。

本文中描述的抗原結(jié)合蛋白與結(jié)合和/或抑制IL-17RA或IL-17活性的小分子或結(jié)合和/或抑制其他促炎性細(xì)胞因子的活性的小分子相組合使用。這些小分子的實例包括人類IL-17A的合成的小分子大環(huán)拮抗劑，例如在Livingston等，“人類IL17A的合成的小分子大環(huán)拮抗劑的鑒定和表征”(Identification and Characterization of Synthetic Small Molecule Macrocycle Antagonists of Human IL17A)，ACR Annual Meeting，November 9-14，2012中所描述的那些，所述文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過參考并入本文。

在特定實施方式中，本發(fā)明涉及使用抗原結(jié)合蛋白和任一種或多種NSAID來治療本文中敘述的疾病和障礙。NSAID的抗炎作用至少部分歸因于前列腺素合成的抑制(Goodman和Gilman，《治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，MacMillan，第7版，(1985))。NSAID根據(jù)特性可以分成至少9類：(1)水楊酸衍生物；(2)丙酸衍生物；(3)乙酸衍生物；(4)芬那酸衍生物；(5)羧酸衍生物；(6)丁酸衍生物；(7)昔康類；(8)吡唑類和(9)吡唑啉酮類。

在另一種特定實施方式中，本發(fā)明涉及與任一種或多種水楊酸衍生物、前體藥物酯或其可藥用鹽相組合(治療前、治療后或同時治療)使用抗原結(jié)合蛋白。這些水楊酸衍生物、前體藥物酯及其可藥用鹽包含：醋氨沙洛，阿洛普令，阿司匹林，貝諾酯，溴水楊醇，乙酰水楊酸鈣，三水楊酸膽堿鎂，水楊酸鎂，水楊酸膽堿，二氟尼柳，依特柳酯，芬度柳，龍膽酸，水楊酸乙二醇酯，水楊酸咪唑，賴氨匹林，美沙拉嗪，水楊酸嗎啉，水楊酸1-萘基酯，奧沙拉嗪，帕沙米特，乙酰水楊酸苯基酯，水楊酸苯基酯，醋水楊胺，水楊酰胺O-乙酸，水楊酰水楊酸，水楊酸鈉和柳氮磺胺吡啶。該類還打算涵蓋具有類似止痛和消炎性質(zhì)的結(jié)構(gòu)相關(guān)的水楊酸衍生物。

在又一種特定實施方式中，本發(fā)明涉及與任一種或多種皮質(zhì)類固醇、前體藥物酯或其可藥用鹽相組合(治療前、治療后或同時治療)使用抗原結(jié)合蛋白，用于治療本文中敘述的疾病和障礙，包括急性和慢性炎癥例如類風(fēng)濕疾病、移植物抗宿主疾病和多發(fā)性硬化癥。皮質(zhì)類固醇、前體藥物酯及其可藥用鹽包括氫化可的松和源自于氫化可的松的化合物，例如21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、倍他米松戊酸酯、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯倍他松、丁酸氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)甾酮、可的松、可的伐唑、醋噁唑龍、地索奈德、desoximerasone、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、新戊酸氟米松、膚輕松、氟尼縮松、醋酸氟輕松、氟氫松醋酸酯、?？啥ǘ□ァ⒎升?、氟可龍己酸酯、戊酸雙氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、flurandenolide、福莫可他、哈西奈德、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、氫化可的松乙酸酯、氫化可的松丁酸酯、氫化可的松磷酸酯、氫化可的松21-鈉琥珀酸酯、氫化可的松叔丁基乙酸酯、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫美他松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍21-二乙基氨基乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松龍琥珀酸鈉、潑尼松龍21-m-磺基苯甲酸鈉、潑尼松龍21-立體乙醇酸鈉、潑尼松龍叔丁基乙酸酯、潑尼松龍21-三甲基乙酸酯、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、潑尼立定21-二乙基氨基乙酸酯、硫氫可的松、曲安縮松、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德。該類還打算涵蓋具有類似止痛和消炎性質(zhì)的結(jié)構(gòu)相關(guān)的皮質(zhì)類固醇。

所述抗原結(jié)合蛋白被用于降低IL-17RA活性，包括給藥抗原結(jié)合蛋白。本發(fā)明還涉及抑制IL-17A和/或IL-17F與IL-17RA的結(jié)合和/或信號傳導(dǎo)的方法，所述方法包括向IL-17RA提供本發(fā)明的抗原結(jié)合蛋白。在某些實施方式中，所述抗原結(jié)合蛋白抑制IL-17A和IL-17F與IL-17RA的結(jié)合和/或信號傳導(dǎo)。在其他實施方式中，所述抗原結(jié)合蛋白抑制IL-17A而不是IL-17F與IL-17RA的結(jié)合和/或信號傳導(dǎo)。在其他實施方式中，所述抗原結(jié)合蛋白抑制IL-17F但不是IL-17A與IL-17RA的結(jié)合和/或信號傳導(dǎo)。所述抗原結(jié)合蛋白被用于治療與IL-17RA活性相關(guān)的結(jié)果、癥狀和/或病理，其包括給藥抗原結(jié)合蛋白。所述抗原結(jié)合蛋白被用于抑制與IL-17RA活化相關(guān)的一種或多種炎性細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶或其他分子的生產(chǎn)，其包括給藥抗原結(jié)合蛋白。所述抗原結(jié)合蛋白被用于抑制諸如但不限于下述分子的生產(chǎn)的方法：IL-6，IL-8，CXCL1，CXCL2，GM-CSF，G-CSF，M-CSF，IL-Ιβ，TNFa，RANK-L，LIF，PGE2，IL-12，MMP(例如但不限于MMP3和MMP9)，GROα，NO和/或C-端肽等，所述方法包括給藥抗原結(jié)合蛋白。所述抗原結(jié)合蛋白抑制促炎性和促自體免疫的免疫應(yīng)答，并被用于治療與IL-17A和/或IL-17F/IL-17RA途徑的活性相關(guān)的疾病。

治療方法：藥物制劑、給藥途徑

在某些實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種本發(fā)明的抗原結(jié)合蛋白以及可藥用稀釋劑、載體、增溶劑、乳化劑、防腐劑和/或佐劑。此外，本發(fā)明提供了通過給藥這些藥物組合物治療患者的方法。術(shù)語“患者”包括人類和動物受試者。

本發(fā)明的方法包括給藥包含IL-17RA抗原結(jié)合蛋白制劑的組合物，所述制劑包括在美國專利號7,767,206中描述的任何制劑，所述專利整體通過參考并入本文。

在另一種實施方式中，在本發(fā)明的方法中使用的IL-17抗原結(jié)合蛋白制劑是美國專利公開號US2013/0022621中描述的制劑之一，所述公開整體通過參考并入本文。例如，藥物制劑包含谷氨酸緩沖劑的水性溶液和含有包含SEQ ID NO：4的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的重鏈CDR2、包含SEQ ID NO：6的重鏈CDR3、包含SEQ ID NO：1的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的輕鏈CDR2和包含SEQ ID NO：3的輕鏈CDR3的抗體，其中所述抗體或其片段特異性結(jié)合人類IL-17受體A，并且其中：a)所述谷氨酸緩沖劑包含濃度為5-30mM±0.2mM的谷氨酸；b)所述谷氨酸緩沖劑具有4.5-5.2±0.2的pH；c)所述制劑還包含2-4％脯氨酸(w/v)和0.005-0.02％(w/v)聚山梨醇酯20；并且d)所述抗體處于100至150mg/ml的濃度下。這種制劑具有275至325osm的摩爾滲透壓濃度，并在25℃下具有5至7cP的粘度。

在一種實施方式中，所述IL-17RA抗原結(jié)合蛋白組合物包含谷氨酸緩沖劑的水性溶液和抗體或其片段，所述抗體含有包含SEQ ID NO：4的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的重鏈CDR2、包含SEQ ID NO：6的重鏈CDR3、包含SEQ ID NO：1的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的輕鏈CDR2和包含SEQ ID NO：3的輕鏈CDR3，其中所述抗體或其片段特異性結(jié)合人類IL-17受體A，并且其中：所述制劑包含濃度為10±0.2mM的谷氨酸；所述制劑具有4.5-5.2±0.2的pH，所述制劑還包含3±0.2％脯氨酸(w/v)和0.01±0.002％(w/v)聚山梨醇酯20；所述抗體處于約140±5％mg/ml的濃度下；并且所述制劑在25℃下具有5至7cP的粘度。這種制劑具有275至325osm的摩爾滲透壓濃度。

在一種實施方式中，所述IL-17RA抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域組合物包含谷氨酸緩沖劑的水性溶液和抗體或其片段，所述抗體含有包含SEQ ID NO：4的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的重鏈CDR2、包含SEQ ID NO：6的重鏈CDR3、包含SEQ ID NO：1的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的輕鏈CDR2和包含SEQ ID NO：3的輕鏈CDR3，其中所述抗體或其片段特異性結(jié)合人類IL-17受體A，并且其中：所述制劑具有10±0.2mM的谷氨酸濃度；所述制劑具有4.8±0.2的pH，所述制劑還包含3±0.2％脯氨酸(w/v)和0.01±0.002％(w/v)聚山梨醇酯20；所述抗體處于約140±5％mg/ml的濃度下；并且所述制劑在25℃下具有5至7cP的粘度。這種制劑具有275至325osm的摩爾滲透壓濃度。

在另一種實施方式中，所述IL-17RA抗原結(jié)合蛋白組合物包含谷氨酸緩沖劑的水性溶液和抗體或其片段，所述抗體含有包含SEQ ID NO：4的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO：5的重鏈CDR2、包含SEQ ID NO：6的重鏈CDR3、包含SEQ ID NO：1的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO：2的輕鏈CDR2和包含SEQ ID NO：3的輕鏈CDR3，其中所述抗體或其片段特異性結(jié)合人類IL-17受體A，并且其中：所述制劑包含30mM谷氨酸；所述制劑具有4.8±0.2的pH，所述制劑還包含2.4±0.2％脯氨酸(w/v)和0.01±0.002％(w/v)聚山梨醇酯20；所述抗體處于約140±5％mg/ml的濃度下；并且所述制劑在25℃下具有5至7cP的粘度。這種制劑具有275至325osm的摩爾滲透壓濃度。

優(yōu)選地，可接受的制劑原料在所使用的劑量和濃度下對接受者無毒。在特定實施方式中，提供了包含治療有效量的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的藥物組合物。

在某些實施方式中，可接受的制劑原料優(yōu)選地在所使用的劑量和濃度下對接受者無毒。在某些實施方式中，所述藥物組合物含有用于改變、維持或保護(hù)例如所述組合物的pH、摩爾滲透壓濃度、粘度、澄清度、顏色、等滲性、氣味、無菌性、穩(wěn)定性、溶解或釋放、吸收或穿透速率的制劑原料。在這些實施方式中，適合的制劑原料包括但不限于氨基酸(例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或賴氨酸)，抗微生物劑，抗氧化劑(例如抗壞血酸、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉)，緩沖劑(例如硼酸鹽、碳酸氫鹽、Tris-HCl、檸檬酸鹽、磷酸鹽或其他有機(jī)酸)，增量劑(例如甘露糖醇或甘氨酸)，螯合劑(例如乙二胺四乙酸(EDTA))，絡(luò)合劑(例如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精)，填充劑，單糖，二糖和其他糖類(例如葡萄糖、甘露糖或糊精)，蛋白質(zhì)(例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白)，著色劑、調(diào)味劑和稀釋劑，乳化劑，親水性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)，低分子量多肽，形成鹽的平衡離子(例如鈉)，防腐劑(例如苯扎氯銨、苯甲酸、水楊酸、硫柳汞、苯乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或過氧化氫)，溶劑(例如甘油、丙二醇或聚乙二醇)，糖醇(例如甘露糖醇或山梨糖醇)，懸浮劑，表面活性劑或潤濕劑(例如普郎尼克類、PEG、失水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯、曲拉通、氨丁三醇、卵磷脂、膽甾醇、tyloxapal)，穩(wěn)定性增強(qiáng)劑(例如蔗糖或山梨糖醇)，滲透壓增強(qiáng)劑(例如堿金屬鹵化物，優(yōu)選為氯化鈉或氯化鉀、甘露糖醇、山梨糖醇)，遞送介質(zhì)，稀釋劑，賦形劑和/或藥物佐劑。參見《REMINGTON制藥學(xué)》(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES)第18版，(A.R.Genrmo主編)，1990，Mack Publishing Company。

在某些實施方式中，最適藥物組合物由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)例如所打算的給藥途徑、遞送方式和所需劑量來確定。參見例如《REMINGTON制藥學(xué)》(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES)，同上。在某些實施方式中，這些組合物影響本發(fā)明的抗原結(jié)合蛋白的物理狀態(tài)、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率。在某些實施方式中，藥物組合物中的主要介質(zhì)或載體在本質(zhì)上是水性或非水性的。例如，適合的介質(zhì)或載體是注射用水、生理鹽水溶液或人造腦脊液，可能增補(bǔ)有腸胃外給藥用組合物中常見的其他材料。中性緩沖鹽水或與血清白蛋白混合的鹽水是其他示例性介質(zhì)。在特定實施方式中，藥物組合物包含約pH 7.0-8.5的Tris緩沖劑或約pH 4.0-5.5的乙酸鹽緩沖劑，并且還包括山梨糖醇或其適合的替代物。在本發(fā)明的某些實施方式中，通過將具有所需純度水平的所選組合物與適合的配制劑(《REMINGTON制藥學(xué)》(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES)，同上)以凍干餅或水性溶液的形式混合，制備儲存用IL-17RA抗原結(jié)合蛋白組合物。此外，在某些實施方式中，使用適合的賦形劑例如蔗糖將IL-17RA抗原結(jié)合蛋白產(chǎn)物配制成凍干物。

本發(fā)明的藥物組合物可以被選擇用于腸胃外遞送?；蛘?，所述組合物可以被選擇用于表面給藥、用于吸入或用于通過消化道遞送，例如口服。這些可藥用組合物的制備在本領(lǐng)域技術(shù)范圍之內(nèi)。

所述制劑組分優(yōu)選地以給藥位點可接受的濃度存在。在某些實施方式中，使用緩沖劑將所述組合物維持在生理pH或略微更低的pH下，通常在約5至約8的pH范圍內(nèi)。

當(dāng)考慮腸胃外給藥時，在本發(fā)明中使用的治療性組合物可以以無熱原、可腸胃外使用的水性溶液的形式提供，其在可藥用介質(zhì)中包含所需IL-17RA抗原結(jié)合蛋白。特別適用于腸胃外注射的介質(zhì)是無菌蒸餾水，其中將所述IL-17RA抗原結(jié)合蛋白配制成無菌等滲溶液，正確地保存。在某些實施方式中，制備包括將所需分子用提供通過積存注射遞送的產(chǎn)品的受控或持續(xù)釋放的試劑例如可注射微球、可生物侵蝕的粒子、聚合化合物(例如聚乳酸或聚羥基乙酸)珠子或脂質(zhì)體配制。

用于體內(nèi)給藥的藥物組合物通常被提供為無菌制備物。除菌可以通過經(jīng)無菌過濾膜過濾來實現(xiàn)。當(dāng)所述組合物被冷凍干燥時，使用這種方法的除菌在冷凍干燥和加水重構(gòu)之前或之后進(jìn)行。用于腸胃外給藥的組合物可以以冷凍干燥形式或在溶液中儲存。腸胃外組合物通常被放置在具有無菌接入端口的容器中，例如具有可以用皮下注射針頭刺穿的塞子的靜脈內(nèi)溶液袋或小瓶。

本發(fā)明的情況包括可以用作藥物組合物的自緩沖IL-17RA抗原結(jié)合蛋白制劑，如國際專利申請WO 06138181A2(PCT/US2006/022599)中所述，所述申請整體通過參考并入本文。一種實施方式提供了包含IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的自緩沖IL-17RA抗原結(jié)合蛋白制劑，其中總鹽濃度低于150mM。

一種實施方式提供了包含IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白制劑，其中所述IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的濃度約在20至400或20至300或20至250或20至200或20至150mg/ml之間，任選地在約20至400mg/ml之間，任選地在約20至250之間，任選地在約20至150mg/ml之間。

一種實施方式提供了包含IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白制劑，其中所述pH通過IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的緩沖作用被維持在約3.5至8.0或4.0至6.0或4.0至5.5或4.0至5.0之間，任選地在約3.5至8.0之間，任選地在約4.0至5.5之間。

一種實施方式提供了包含IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白制劑，其中所述鹽濃度低于150mM或125mM或100mM或75mM或50mM或25mM，任選地150mM，任選地125mM，任選地100mM，任選地75mM，任選地50mM，任選地25mM。

一種實施方式提供了IL-17RA抗原結(jié)合蛋白制劑，其包含IL-17RA抗原結(jié)合蛋白和一種或多種可藥用鹽、多元醇、表面活性劑、滲透壓平衡劑、等滲劑、抗氧化劑、抗生素、抗霉劑、增量劑、凍干保護(hù)劑、消泡劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、止痛劑或其他制藥劑。

一種實施方式提供了IL-17RA抗原結(jié)合蛋白制劑，其包含IL-17RA抗原結(jié)合蛋白和一種或多種可藥用多元醇，所述多元醇的量是低滲、等滲或高滲的，優(yōu)選為接近等滲的，特別優(yōu)選為等滲的，例如但不限于山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、海藻糖或甘油中的一者或多者，任選地約5％山梨糖醇、5％甘露糖醇、9％蔗糖、9％海藻糖或2.5％甘油。

一種實施方式提供了IL-17RA抗原結(jié)合蛋白制劑，其包含IL-17RA抗原結(jié)合蛋白并且還包含表面活性劑，優(yōu)選為聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、失水山梨糖醇的其他脂肪酸酯、聚氧乙烯和泊洛沙姆188中的一者或多者，優(yōu)選為聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，任選地約0.001至0.1％聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，任選地約0.002至0.02％聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，或任選地0.002至0.02％聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。

一種實施方式提供了包含IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白制劑，其中所述制劑是無菌的并適用于治療人類或非人類受試者。

正如上面討論的，某些實施方式提供了IL-17RA抗原結(jié)合蛋白組合物，特別是IL-17RA抗原結(jié)合蛋白藥物組合物，其除了所述IL-17RA抗原結(jié)合蛋白之外，還包含一種或多種賦形劑，例如在本段中和本文中別處示例描述的那些。就此而言，賦形劑可以在本發(fā)明中用于廣泛的各種不同目的，例如調(diào)節(jié)制劑的物理、化學(xué)或生物性質(zhì)，例如調(diào)節(jié)粘度，和/或調(diào)節(jié)本發(fā)明的過程以提高有效性和/或使這些制劑和過程穩(wěn)定，以對抗由例如制造、運(yùn)輸、儲存、使用前制備、給藥和隨后的過程中發(fā)生的脅迫造成的降解和腐敗。

所述IL-17RA抗原結(jié)合蛋白制劑的實施方式還包含一種或多種防腐劑。當(dāng)開發(fā)包含來自于同一容器的超過一種提取物的多劑腸胃外制劑時，防腐劑是必需的。它們的主要功能是在藥物產(chǎn)品的整個儲存期或使用期限內(nèi)抑制微生物生長并確保產(chǎn)品的無菌性。常用的防腐劑包括苯甲醇、苯酚和間甲苯酚。盡管防腐劑具有用于小分子腸胃外給藥的長期使用史，但包含防腐劑的蛋白質(zhì)制劑的開發(fā)可能仍具有挑戰(zhàn)性。防腐劑幾乎總是對蛋白質(zhì)具有去穩(wěn)定化作用(聚集)，并且這已變成限制它們在多劑蛋白質(zhì)制劑中使用的主要因素。到目前為止，大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物被配制成僅僅用于單次使用。然而，當(dāng)多劑制劑可行時，它們具有能夠方便患者并提高適銷性的附加優(yōu)點。一個良好的實例是人類生長激素(hGH)，其中防腐制劑的開發(fā)導(dǎo)致更方便、多次使用的注射筆表現(xiàn)形式的商業(yè)化。目前在市場上可以獲得至少4種這樣的含有hGH的防腐制劑的筆裝置。(液體，Novo Nordisk)、Nutropin(液體，Genentech)和Genotropin(冷凍干燥的，雙倉室柱，Pharmacia&Upjohn)含有苯酚，而(Eli Lilly)使用間甲苯酚配制。

IL-17RA抗原結(jié)合蛋白制劑一般被設(shè)計用于特定的給藥途徑和方法，用于特定的給藥劑量和給藥頻率，用于特定疾病的特定治療，具有大范圍的生物可利用性和持久性等。

因此，根據(jù)本發(fā)明將制劑設(shè)計成用于通過任何適合的途徑遞送，包括但不限于通過口、耳、眼、直腸和陰道和通過腸胃外途徑，包括靜脈內(nèi)和動脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射和皮下注射。例如，將本發(fā)明的組合物的藥劑通過皮下注射遞送，通過自動注射器在“0”時給藥(首次給藥)，在時間“0”后一周給藥，然后在第1周給藥后每兩周給藥。具體來說，抗體或任何其他IL-17RA抗原結(jié)合蛋白可用于在成年人和/或青少年患者中以每劑70mg的劑量治療指甲或頭皮銀屑病，所述藥劑通過皮下注射通過自動注射器遞送，在“0”時給藥(首次給藥)，在時間“0”后一周給藥，然后在第1周給藥后每兩周給藥?？贵w或任何其他IL-17RA抗原結(jié)合蛋白可用于在成年人和/或青少年患者中以每劑140mg的劑量治療指甲或頭皮銀屑病，所述藥劑通過皮下注射通過自動注射器遞送，在“0”時給藥(首次給藥)，在時間“0”后一周給藥，然后在第1周給藥后每兩周給藥?？贵w或任何其他IL-17RA抗原結(jié)合蛋白可用于在成年人和/或青少年患者中以每劑210mg的劑量治療指甲或頭皮銀屑病，所述藥劑通過皮下注射通過自動注射器遞送，在“0”時給藥(首次給藥)，在時間“0”后一周給藥，然后在第1周給藥后每兩周給藥。抗體或任何其他IL-17RA抗原結(jié)合蛋白可用于在成年人和/或青少年患者中以每劑280mg的劑量治療指甲或頭皮銀屑病，特別是斑塊型銀屑病、普遍膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病，所述藥劑通過皮下注射通過自動注射器遞送，在“0”時給藥(首次給藥)，在時間“0”后一周給藥，然后在第1周給藥后每兩周給藥。

所使用的含有IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的藥物組合物的治療有效量取決于例如治療背景和目的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，用于治療的適合的劑量水平將部分隨著遞送的分子、IL-17RA抗原結(jié)合蛋白所用于的適應(yīng)癥、給藥途徑、患者的尺寸(體重、身體表面積或器官尺寸)和/或條件(年齡和總體健康)而變。在某些實施方式中，臨床醫(yī)生滴定劑量并修改給藥途徑以獲得最適治療效果。取決于上面提到的因素，典型的劑量范圍為約0.1μg/kg直至約30mg/kg或更高。在特定實施方式中，所述劑量可以在0.1μg/kg直至約30mg/kg、任選地1μg/kg直至約30mg/kg或10μg/kg直至約5mg/kg的范圍內(nèi)。

給藥頻率取決于所使用的制劑中特定IL-17RA抗原結(jié)合蛋白的藥代動力學(xué)參數(shù)。通常，臨床醫(yī)生給藥所述組合物直至達(dá)到實現(xiàn)所需效果的劑量。因此，所述組合物作為單一藥劑或在一段時間內(nèi)作為兩劑或更多劑藥劑(其可能含有或可能不含相同量的所需分子)給藥，或作為連續(xù)輸注液通過植入裝置或?qū)Ч芙o藥。在本發(fā)明的治療方法中，對抗體或其抗體片段的給藥沒有特別限制，然而，給藥理想情況下在第1天、第1和2周進(jìn)行，并且也可以在第2周后每隔一周繼續(xù)進(jìn)行。或者，可以在每隔一周給藥的開始日期時進(jìn)行連續(xù)給藥。對抗體或其抗體片段的給藥周期沒有特別限制，然而，從所述給藥的開始日期起，所述周期理想為10周或更長，更理想為50周或更長，更理想為62周或更長。此外，給藥周期可以包括休息期。在本發(fā)明的治療方法中，抗體或其抗體片段可以一次給藥。適合的劑量的進(jìn)一步細(xì)化可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員日常進(jìn)行，并且在他們?nèi)粘＿M(jìn)行的任務(wù)的范圍之內(nèi)。適合的劑量通過使用適合的劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)來確定。在本發(fā)明的治療方法或本發(fā)明的治療劑中，對每一次的抗體或其抗體片段的劑量沒有特別限制，但理想為70mg或更高、140mg或更高、210mg或更高或280mg或更高。此外，在抗體或其抗體片段的連續(xù)給藥期間，所述劑量可以提高或降低。在某些實施方式中，本發(fā)明的抗原結(jié)合蛋白可以在整個延長的時間周期中給藥到患者。本發(fā)明的抗原結(jié)合蛋白的長期給藥，使通常與不是完全人類的抗原結(jié)合蛋白例如在非人類動物中針對人類抗原產(chǎn)生的抗體如在非人類物種中產(chǎn)生的非完全人類抗體或非人類抗體相伴的不利的免疫或過敏反應(yīng)降至最低。

所述藥物組合物的給藥途徑符合已知方法，例如口服、通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、腦內(nèi)(實質(zhì)內(nèi))、腦室內(nèi)、肌肉內(nèi)、眼內(nèi)、動脈內(nèi)、門靜脈內(nèi)或病灶內(nèi)途徑注射，通過持續(xù)釋放系統(tǒng)或通過植入裝置。在某些實施方式中，所述組合物通過快速濃注給藥或通過輸注或通過植入裝置連續(xù)給藥。

所述組合物也可以通過植入其上已吸收或包封有所需分子的膜、海綿或其他適合的材料進(jìn)行局部給藥。在某些實施方式中，在使用植入裝置的情況下，將所述裝置植入到任何適合的組織或器官中，并且所需分子通過擴(kuò)散、定時釋放藥丸或連續(xù)給藥來遞送。

可能也希望離體使用符合本發(fā)明的IL-17RA抗原結(jié)合蛋白藥物組合物。在這些情況下，可以將已從所述患者取出的細(xì)胞、組織或器官暴露于IL-17RA抗原結(jié)合蛋白藥物組合物，隨后將所述細(xì)胞、組織和/或器官植回到所述患者中。

具體來說，IL-17RA抗原結(jié)合蛋白可以通過植入某些細(xì)胞來遞送，所述細(xì)胞已使用例如本文中描述的方法進(jìn)行遺傳工程改造，以表達(dá)和分泌所述多肽。在某些實施方式中，這樣的細(xì)胞、動物或人類細(xì)胞，可以是自體的、異體的或異種的。在某些實施方式中，所述細(xì)胞可以是永生化的。在其他實施方式中，為了降低免疫反應(yīng)的機(jī)會，可以將所述細(xì)胞包封以避免周圍組織的浸潤。在其他實施方式中，所述包封材料通常是生物相容的、半透性聚合封套或膜，其允許所述蛋白質(zhì)產(chǎn)物釋放但防止細(xì)胞被患者的免疫系統(tǒng)或被來自于周圍組織的其他有害因素的破壞。

在本說明書的主體內(nèi)引用的所有參考文獻(xiàn)明確地整體通過參考并入本文。

實施例

下面的實施例，包括所進(jìn)行的實驗和獲得的結(jié)果，僅僅出于說明的目的被提供，并且不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明。

實施例1

Brodalumab有效地治療指甲和頭皮銀屑病

研究參數(shù)和總體方案

作為征召了患有中度至重度銀屑病的受試者的brodalumab 3期臨床試驗的一部分，對頭皮和指甲銀屑病進(jìn)行評估。在篩查期后，所述研究始于12周的雙盲安慰劑對照的誘導(dǎo)期。在這個誘導(dǎo)期中，將受試者以1:1:1的比率隨機(jī)分配，以接受210mg Q2W的brodalumab、140mg Q2W的brodalumab或安慰劑。隨機(jī)分配根據(jù)基線總體重(≤100kg；>100kg)、以前的生物制劑使用和地理區(qū)域進(jìn)行分層。以前使用過生物制劑的受試者封頂于研究群體的50％。在12周后停止治療，并在疾病復(fù)發(fā)后使用相同藥劑或安慰劑開始重新治療直至52周。所述研究繼續(xù)266周?？傮w研究方案的概述提供在圖1中。

研究受試者患有穩(wěn)定的中度至重度斑塊型銀屑病至少6個月。受試者是在調(diào)查人員看來，根據(jù)區(qū)域標(biāo)記，接收銀屑病的生物制劑療法的候選者，并在篩查和基線隨訪時患有涉及身體表面積≥10％、PASI≥12和sPGA≥3的銀屑病。具體來說，在基線時具有銀屑病頭皮嚴(yán)重性指數(shù)(PSSI)≥15(潛在的72人中的)和受影響的頭皮表面積(SSA)≥30％的受試者，按照預(yù)定的隨訪進(jìn)行跟蹤。在銀屑病涉及指甲的受試者中，在基線時對每個指甲進(jìn)行評分以確定最糟糕的指甲(即具有最高的指甲銀屑病嚴(yán)重性指數(shù)(NAPSI)評分的指甲)。在最糟糕的指甲在基線時具有6的最低NAPSI評分的受試者中，在研究的剩余時間中跟蹤該指甲(目標(biāo)指甲)。

頭皮評估

為了確定PSSI和SSA評分，由進(jìn)行PASI評估的相同評估者完成所述評估。PSSI是在紅斑、硬結(jié)和脫屑的涉及和嚴(yán)重性程度的基礎(chǔ)上對PASI進(jìn)行的頭皮特異性修改。SSA數(shù)值評分(0％至100％)度量了評估者對受試者的涉及銀屑病的總SSA的比例的評估。那些在基線時具有PSSI≥15(潛在的72人中的)和SSA≥30％的受試者，按照預(yù)定的隨訪進(jìn)行跟蹤以獲得這些評估。

每兩周測量頭皮銀屑病PSSI-75(NRI)和PSSI-100。所述PSSI-75或PSSI-100是指實現(xiàn)與基線相比75％或100％的PSSI改善百分?jǐn)?shù)的患者的百分?jǐn)?shù)。如圖2和3中所示，正如在第12周時通過PSSI和SSA測量的，劑量為140mg和210mg Q2W的brodalumab在治療頭皮銀屑病時比安慰劑更加高效。與基線相比的PSSI(MI)改善百分?jǐn)?shù)提供在圖4中。

指甲評估

NAPSI量表是客觀性的、數(shù)字化和可重復(fù)的用于指甲銀屑病的評級系統(tǒng)，其并入了指甲銀屑病的許多不同特點。對于研究中的評估(包括目標(biāo)指甲的選擇)來說，通過如下步驟使用NAPSI量表對指甲進(jìn)行分級：首先使用想象的水平和豎直線將指甲分成4個四等分。然后在其中存在特點的四等分的數(shù)目的基礎(chǔ)上對指甲銀屑病的下述8個臨床特點進(jìn)行計分(0至4)，以對每個指甲獲得0至32的NAPSI評分：凹點，白甲，甲半月中的紅斑，甲板破碎，油滴(粉黃色斑)變色，甲松離，甲床角化過度，片狀出血。

在指甲涉及銀屑病的隨機(jī)分配的受試者中，在基線時對每個指甲進(jìn)行評分以確定最糟糕的指甲(即具有最高NAPSI評分的指甲)。那些其指甲在基線時具有6的最低NAPSI評分的受試者，將在研究的剩余時間中對該指甲(目標(biāo)指甲)進(jìn)行跟蹤。如果多個指甲具有相同的最差評分，只跟蹤1個目標(biāo)指甲。

在誘導(dǎo)期中治療組的NAPSI評分(觀察到的)提供在圖5中。在誘導(dǎo)期中直至第52周的治療組的非重新隨機(jī)分組的受試者的NAPSI評分(觀察到的)提供在圖6中。正如在第12周時通過NAPSI測量的，劑量為140mg和210mg Q2W的brodalumab在治療指甲銀屑病時比安慰劑更加高效。正如在52周內(nèi)通過NAPSI測量的，劑量為140mg和210mg Q2W的brodalumab在治療指甲銀屑病時有效。

不良事件

在總研究群體中，安慰劑對照的12周誘導(dǎo)期的受試者發(fā)病率闡述在下面的表1中。最頻繁報道的不良事件(在任何治療組中以≥5％發(fā)生)是鼻咽炎、上呼吸道感染和頭痛。在誘導(dǎo)期中，在安慰劑與brodalumab治療臂之間，AE比率不存在有意義的不平衡。

表1

在總研究群體中直至第52周的暴露時間調(diào)整的事件率闡述在下面的表2中。項“Subj-yr”是指直至第52周的總受試者暴露時間的年數(shù)刨除在誘導(dǎo)或回撤期中安慰劑的暴露時間長度。項“n”是指報道的不良事件的數(shù)目。項“r”是指每100受試者-年的暴露時間調(diào)整的事件率(n/subj-yr*100)。在安慰劑暴露時間段中報道的不良事件被排除。概述了在誘導(dǎo)期中，在210mg Q2W的第一藥劑后或第12周后在恒定的210mg Q2W劑量組下，在隨機(jī)分配到安慰劑的受試者中的不良事件和暴露時間。受試者多次發(fā)生同一事件被計數(shù)為多個事件。

治療組被定義為按照計劃直至第52周的受試者。恒定劑量組是在首次brodalumab給藥后在所有階段中接受相同劑量的受試者。140/210組的組合是直至第52周使用140mg Q2W和210mg Q2W兩者按計劃治療的受試者?；旌辖o藥組是指在回撤期中重新隨機(jī)分配到安慰劑的受試者。

表2

實施例2

在日本Brodalumab的II期臨床試驗

在日本進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗，以在患有中度至重度斑塊型銀屑病的受試者中調(diào)查人類單克隆AM-14(被稱為brodalumab)的有效性。將151位患有中度至重度銀屑病并滿足表3中提供的條件的受試者隨機(jī)分成4組。每個組中的受試者給藥下述劑量之一的brodalumab：0mg(安慰劑)，70mg，140mg或210mg。Brodalumab作為皮下注射劑在第1天和第1周、第2周、第4周、第6周、第8周和第10周給藥。

表3

在將brodalumab給藥到受試者的第一天(在后文中，描述為從第一次給藥起第0周或從第一次給藥起第1天，第0周或第1天)和第一次給藥后第12周時，測量每個給藥組中受試者的指甲和頭皮上銀屑病癥狀的嚴(yán)重性程度。在Rich等(J Am Acad Dermatol；vol.49,number 2,p.206-212)和Leonardi等(J Engl J Med 2012；366:1190-9)的描述的基礎(chǔ)上，分別計算NAPSI和PSSI評分。

圖7提供了與基線相比NAPSI(圖A)和PSSI(圖B)的變化百分?jǐn)?shù)平均值，并證實了brodalumab對指甲(圖7A)和頭皮銀屑病(圖7B)具有治療效果。所述與基線相比的變化百分?jǐn)?shù)平均值按照公式1計算，并且在該分析中基線被設(shè)定為本試驗的第1天。在安慰劑給藥組中獲得的NAPSI評分的變化百分?jǐn)?shù)平均值降低9.6％，而對70mg、140mg和210mg brodalumab做出響應(yīng)，與基線相比NAPSI評分的變化百分?jǐn)?shù)平均值分別降低9.1％、44.9％和47.3％。因此，與安慰劑組相比，在接受140mg和210mg brodalumab的受試者中NAPSI評分極大降低。

此外，在安慰劑給藥組中與基線相比PSSI評分的變化百分?jǐn)?shù)平均值降低12.6％，而對70mg、140mg和210mg brodalumab做出響應(yīng)，與基線相比PSSI的變化百分?jǐn)?shù)平均值分別降低38.3％、73.8％和94.5％。因此，與安慰劑組相比，在接受70mg、140mg和210mg brodalumab的受試者中PSSI評分極大降低。這個試驗證實了在患有中度至重度斑塊型銀屑病的受試者中brodalumab改善指甲和頭皮銀屑病的嚴(yán)重性程度。

實施例3

在日本Brodalumab的III期臨床試驗

在日本，進(jìn)行了隨機(jī)、安慰劑對照的隨機(jī)III期臨床試驗，以調(diào)查人類單克隆抗體AM-14(被稱為brodalumab)的安全性和有效性。所述試驗是雙盲的，并在brodalumab給藥開始后4周隨機(jī)分組，然后在第4周至第52周進(jìn)行開放標(biāo)記的、隨機(jī)化延長研究。選擇完成實施例2中描述的試驗并滿足表4中提出的條件的患有中度至重度斑塊型銀屑病的受試者作為該III期試驗的受試者。該III期研究始于II期試驗(實施例2)完成的日期。

在試驗中征召145位受試者(133位受試者完成所述試驗)并分成兩組。在II期試驗中接受140mg或210mg的受試者，在III期試驗中每隔一周通過皮下注射給藥相同量的brodalumab。在II期試驗中給藥0mg(安慰劑)或70mg AM-14的受試者，在III期試驗中隨機(jī)分成兩組，每組在第0、1和2周給藥140mg或210mg AM-14。在第2周后，每隔一周給藥抗體。AM-14給藥持續(xù)50周，并且II期試驗在第52周完成。

表4

在II期試驗的第1天(實施例2)和III期試驗的第52周，測量每位受試者的指甲和頭發(fā)上銀屑病癥狀的嚴(yán)重性程度。NAPSI和PSSI評分以與實施例2中所描述的相同方式來計算。

表5和表6分別示出了于基線相比NAPSI和PSSI評分的變化百分?jǐn)?shù)平均值。所述與基線相比的變化百分?jǐn)?shù)平均值按照公式1計算。在本分析中，II期試驗(實施例2)的第1天被設(shè)定為基線。

表5與基線相比NAPSI評分的變化百分?jǐn)?shù)平均值

表6與基線相比PSSI評分的變化百分?jǐn)?shù)平均值

因此，在接受140mg和210mg brodalumab的受試者中，從II期試驗的第1天到III期試驗完成的日期，NAPSI和PSSI評分極大降低。在給藥brodalumab的斑塊型銀屑病患者中，指甲和頭皮銀屑病的嚴(yán)重性程度極大改善。

實施例4

在日本Brodalumab的III期臨床試驗

在日本，在患有普遍膿皰型銀屑病(GPP)或紅皮病型銀屑病(PsE)的受試者中進(jìn)行brodalumab的另一項III期臨床試驗。該臨床試驗的概述描述在表7中。

表7

選擇滿足表8中列出的條件的膿皰型銀屑病患者或紅皮病型銀屑病患者作為臨床試驗受試者，并評估brodalumab在長期給藥后的安全性和效能等。每位受試者在第1天、第1周和第2周以及從第2周至第50周每隔一周給藥140mg brodalumab。對于在第4周結(jié)束時沒有獲得足夠效果的受試者來說，提高劑量并從第6周起每隔一周給藥210mg AM-14。

表8

在該III期試驗的第0、12、24、36、52周，測量每位受試者的指甲和頭皮上銀屑病癥狀的嚴(yán)重性程度。NAPSI和PSSI評分以與實施例2中所述相同的方式計算。

表9和表10分別示出了與基線相比NAPSI和PSSI評分的變化百分?jǐn)?shù)平均值。所述變化百分?jǐn)?shù)平均值按照公式1計算。在該分析中，該試驗的第1天(第0周)被設(shè)置為基線。

表9與基線相比NAPSI評分的變化百分?jǐn)?shù)平均值

表10與基線相比PSSI評分的變化百分?jǐn)?shù)平均值

因此，在接受brodalumab的受試者中，NAPSI和PSSI評分極大降低。該試驗證實，brodalumab在患有GPP或PsE的受試者中改善指甲和頭皮銀屑病的嚴(yán)重性程度。