發(fā)明背景
Trk是由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白(NT)活化的高親和力結(jié)合蛋白激酶受體，所述神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白(NT)為一組可溶性生長(zhǎng)因子，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3-5(NT 3-5)。Trk由三個(gè)家庭成員TrkA、TrkB和TrkC組成，其結(jié)合并介導(dǎo)源自神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。NGF活化TrkA，BDNF和NT-4/5活化TrkB，且NT3活化TrkC。
已經(jīng)表明Trk/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白途徑的抑制劑在許多疼痛的臨床前動(dòng)物模型中是高度有效的。已經(jīng)顯示拮抗性NGF和TrkA抗體在炎性和神經(jīng)性疼痛動(dòng)物模型中和人臨床試驗(yàn)中是有效的。參見(jiàn)Woolf,C.J.等人(1994)Neuroscience 62,327-331；Zahn,P.K.等人(2004)J.Pain 5,157-163；McMahon,S.B.等人,(1995)Nat.Med.1,774-780；Ma,Q.P.和Woolf,C.J.(1997)Neuroreport 8,807-810；Shelton,D.L.等人(2005)Pain 116,8-16；Delafoy,L.等人(2003)Pain 105,489-497；Lamb,K.等人(2003)Neurogastroenterol.Motil.15,355-361；和Jaggar,S.I.等人(199)Br.J.Anaesth.83,442-448。通過(guò)小鼠中的基因破壞研究，發(fā)現(xiàn)TrkA-NGF相互作用對(duì)于參與介導(dǎo)胰腺癌的情況下的疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的某些外周神經(jīng)元群體的存活是必需的-顯示TrkA的表達(dá)的增加與疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的水平升高相關(guān)(Zhu等人,Journal of Clinical oncology,17:2419-2428(1999))。還在人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中觀察到NGF和TrkA的增加表達(dá)(Iannone等人,Rheumatology41:1413-1418(2002))。具體而言，已經(jīng)表明抗-TrkA抗體和抗-NGF抗體在炎性和神經(jīng)性疼痛的體內(nèi)模型中是有效的鎮(zhèn)痛劑。分別參見(jiàn)WO2006/131952、WO2005/061540、EP1181318和WO01/78698、WO2004/058184和WO2005/019266。還參見(jiàn)WO2004/096122和WO2006/137106，其描述了抗-TrkA抗體與阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑組合用于治療或預(yù)防疼痛的用途。
可誘導(dǎo)正在增殖的成骨細(xì)胞的細(xì)胞凋亡的Trk抑制劑可用于治療與骨重塑調(diào)節(jié)失衡相關(guān)的疾病，諸如骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨轉(zhuǎn)移。已經(jīng)觀察到骨折的小鼠模型中的骨形成區(qū)域中的TrKA和TrkC受體的表達(dá)和幾乎所有骨形成細(xì)胞中的NGF的定位(K.Asaumi,等人,Bone(2000)26(6)625-633)。還參見(jiàn)Exper Opin.Ther.Patents(2009)19(3)),WO2006/115452和WO2006/087538,WO6123113,WO10033941,WO10077680,WO2005110994,Investigational New Drugs(2004),22,449-458和R.Tripathy,等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,3551-3555。如用關(guān)于成神經(jīng)細(xì)胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer 2003,3,203-216)、卵巢癌(Kruettgen等人,Brain Pathology 2006,16:304-310)、前列腺癌(Dionne等人,Clin.Cancer Res.1998,4(8):1887-1898)、胰腺癌(Dang等人,J of Gastroenterology and Hepatology 2006,21(5):850-858)、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Marchetti等人,Human Mutation 2008,29(5),609-616)和結(jié)腸直腸癌(Bardelli,A.,Science 2003,300,949)進(jìn)行的研究所見(jiàn)的Trk的過(guò)表達(dá)、活化、擴(kuò)增和/或突變和數(shù)種癌癥之間的關(guān)聯(lián)支持這樣的推理：有效Trk抑制劑的治療意義可遠(yuǎn)遠(yuǎn)延伸超出疼痛療法。還參見(jiàn)WO2005/030128、WO2012158413、WO07013673、WO07025540、WO08052734、WO2012028579、WO2012159565、WO2012107434、WO2012003387、WO2010111653、WO2008124610、WO2004098518、EP1388341、WO2012028579、WO2008003770、WO2012161879、WO2012100223、WO2009046802、WO2009003999、WO2007042321、US2005143384、WO2009003998、WO2007069773、WO2005/030128、US2010120862。
同樣有希望的是Trk抑制劑在以下疾病的治療中的效用：炎性肺病諸如哮喘(Freund-Michel,V；等人,Pharmacology&Therapeutics(2008),117(1),52-76)；間質(zhì)性膀胱炎(Hu Vivian Y；等人,J of Urology(2005,173(3),1016-21)；炎性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病(Di Mola,F.F.,等人,Gut(2000),46(5),670-678)；和炎性皮膚病，諸如特應(yīng)性皮炎(Dou,Y.C.,等人,Archives of Dermatological Research(2006),298(1),31-37)、濕疹和銀屑病(Raychaudhuri,S.P.等人,J of Investigative Dermatology(2004),122(3),812-819)。
也已經(jīng)顯示神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白/Trk途徑的調(diào)節(jié)在神經(jīng)退行性疾病包括多發(fā)性硬化、帕金森病和阿爾茨海默病的病因?qū)W中具有作用(Sohrabji,等人,Neuroendocrinology(2006),27(4),404-414)。
因此，本發(fā)明的作為T(mén)rk抑制劑的化合物據(jù)信可用于治療多種類型的急性和慢性疼痛，包括，但不限于，炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛和與癌癥、外科手術(shù)和骨折相關(guān)的疼痛。所述化合物也可用于治療癌癥、炎癥、神經(jīng)退行性疾病和某些感染性疾病。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及以下通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其可用作NGF驅(qū)動(dòng)的生物應(yīng)答的Trk激酶調(diào)節(jié)物(mediator)、TrkA以及其它Trk激酶的抑制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及針對(duì)NGF受體Trk激酶、特別是TrkA參與的疾病或病癥而言治療患者(優(yōu)選人)的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述化合物作為NGF受體TrkA抑制劑和/或拮抗劑用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與抑制TrkA相關(guān)的疾病，其包括疼痛、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成，或涉及髓鞘形成障礙或脫髓鞘的疾病、病癥或損傷。本發(fā)明還涉及包括治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，和本發(fā)明的化合物和藥物組合物在治療此類疾病中的用途。
發(fā)明詳述
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
B選自具有至少一個(gè)氮雜原子的雙環(huán)雜芳基，所述雜芳基任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代；
R選自氫、OH或-C1-6烷基；
R1和R5獨(dú)立地選自氫、CN、OH、C1-6烷基和鹵素；
R2和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-4鹵代烷基、C1-6烷基、(CHR)nC6-10芳基和(CHR)nC5-10雜環(huán)，所述烷基、芳基和雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代，
R3選自氫、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、-OC1-4鹵代烷基和鹵素；
Ra選自-CN、NO2、-C1-4鹵代烷基、-OC1-4鹵代烷基、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC4-10雜環(huán)、-(CHR)nC(O)(CHR)nC4-10雜環(huán)、-O-(CH2)nC6-10芳基、-O-(CH2)nC4-10雜環(huán)-O-、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4-10雜環(huán)、SO2Rd、SO2N(Rd)2、-C(O)CF3、COR、-(CH2)n鹵素、-(CH2)nNHC(O)Rd、-(CH2)nNHC(O)NHRd、-(CH2)nNHC(O)ORd、-(CHR)nC(O)N(Rd)2、-O-C1-6烷基和-OH，所述烷基、芳基和雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Rb基團(tuán)取代，其中當(dāng)兩個(gè)Rd基團(tuán)被附接至氮原子時(shí)，它們可與該氮組合以形成任選地被1至3個(gè)Rf基團(tuán)取代的4-8元雜環(huán)；
Rb選自-C1-6烷基、-C1-6烷基OR、-C1-4鹵代烷基、-(CH2)nC3-6環(huán)烷基、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nORc、-O-、鹵素、-CN、S(O)(NH)Rg、-SO2R、-SO2N(Rd)2、-O-(CH2)nC4-10雜環(huán)、-(CH2)nC(O)N(Rd)2、-(CH2)nNHC(O)Rd、-C1-6烷基N(Rd)2和鹵素，所述環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)Rf基團(tuán)取代，且其中當(dāng)兩個(gè)Rd基團(tuán)被附接至氮原子時(shí)，它們可與該氮組合以形成任選地被1至3個(gè)Rf基團(tuán)取代的4-8元雜環(huán)；
Rc選自氫、-C1-6烷基ORg、-C1-4鹵代烷基和-C1-6烷基；
Rd獨(dú)立地選自氫、-C1-4鹵代烷基、-C1-6烷基、-(CH2)nNRfC4-10雜環(huán)、-(CH2)nC3-6環(huán)烷基和-(CH2)nC4-10雜環(huán)，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Rf基團(tuán)取代；
Rf選自氫、ORc、CN、-N(Rc)2、C(O)N(Rg)2、C(O)C1-6烷基、-SO2Rg、-O-、-C1-6烷基SO2Rg、-C1-6烷基ORg、-C1-6烷基N(Rg)2，
Rg選自氫和-C1-6烷基；且
n表示0-6。
當(dāng)B是選自未取代或取代的喹喔啉基、吲哚基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噠嗪基和咪唑并噻二唑基的雙環(huán)雜芳基時(shí)，本發(fā)明的式I的一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)B是由以下發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)式(d)表示的吡唑并吡啶基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)B的雙環(huán)的五元部分通過(guò)碳原子附接至苯甲酰胺時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得到實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)B是未取代或取代的咪唑并吡啶基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)B是未取代或取代的咪唑并噻唑基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)B是未取代或取代的咪唑并嘧啶基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)B是未取代或取代的咪唑并噠嗪基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)B是未取代或取代的咪唑并噻二唑基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)B是未取代或取代的喹喔啉基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)B是由結(jié)構(gòu)式(d)表示的未取代或取代的吡唑并吡啶基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)Ra選自CN、-C1-4鹵代烷基、-OC1-4鹵代烷基、-C1-6烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC5-10雜環(huán)、-C(O)(CHR)nC5-10雜環(huán)、-C(O)CF3、C(O)R、C(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)2、SO2R、SO2N(R)2、-(CH2)n鹵素和-OR(所述烷基、芳基和雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Rb基團(tuán)取代)時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)Ra選自CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-6烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC5-10雜環(huán)、-C(O)(CHR)nC5-10雜環(huán)、鹵素和-OR(所述烷基、芳基和雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Rb基團(tuán)取代)時(shí)，本發(fā)明的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)Ra選自CN且任選地被1至3個(gè)Rb基團(tuán)取代的任選取代的-C1-6烷基、CH2氮雜環(huán)丁烷基、C(O)氮雜環(huán)丁烷基、苯基、噻唑基、吡啶基、異噁唑基和噁唑基、烷基、氮雜環(huán)丁烷基、苯基、噻唑基、吡啶基、異噁唑基和噁唑基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)方面得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)Rb選自-C1-6烷基、ORc和鹵素時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R1和R5均為氫時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R1和R5之一為氫且另一者為鹵素時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R1和R5之一為氫且另一者為CN、OH或C1-6烷基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R1和R5之一為氫且另一者為-C1-6烷基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R1和R5之一為氫且另一者為OH時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R2和R4中至少一者為任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代的(CHR)nC5-10雜環(huán)時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R2和R4之一為氫且另一者為(CHR)nC5-10雜環(huán)(所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代)時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的(CHR)nC5-10雜環(huán)中的n為零時(shí)，本發(fā)明的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)是含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(其中至少一者是氮)的五或六元環(huán)時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)是含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(其中至少一者是氮)的五元環(huán)時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)是含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(其中至少一者是氮)的六元環(huán)時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)選自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基團(tuán)任選地被取代)時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)是任選取代的吡唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)是取代的吡唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)是任選取代的噻唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)是任選取代的吡啶基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)是任選取代的噁二唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)是任選取代的噁唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)是任選取代的嘧啶基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)是任選取代的三唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)是任選取代的噠嗪基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)是任選取代的吡嗪基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)是任選取代的噻二唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的雜環(huán)任選地被1至3個(gè)選自CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-6烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC5-10雜環(huán)、-C(O)(CHR)nC5-10雜環(huán)、鹵素和-OR(所述烷基、芳基和雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Rb基團(tuán)取代)的Ra基團(tuán)取代時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R2和R4均為氫時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4之一為氫且另一者為CF3或鹵素時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R3選自氫、CF3、OCF3、CH3、氯和氟時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R3為CF3時(shí)，本發(fā)明的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R3為OCF3時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R3為氯或氟時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)B由結(jié)構(gòu)式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)表示時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得到實(shí)現(xiàn)：
其中：
R6表示(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10雜環(huán)，所述芳基和雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代；且
R7、R8、R9和R10獨(dú)立地表示氫、鹵素、CN、C1-6烷基、C(O)N(R)2、C(O)(CH2)nC5-10雜環(huán)、(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10雜環(huán)，所述烷基、芳基和雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代。當(dāng)Ra取代基選自O(shè)R、鹵素、C1-6烷基和N(R)2時(shí)，本發(fā)明的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R6選自未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基和嘧啶基時(shí)，本發(fā)明的式I(其中B由結(jié)構(gòu)式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)表示)的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任選取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮雜環(huán)丁烷基和C(O)NH氮雜環(huán)丁烷基時(shí)，本發(fā)明的式I(其中B由結(jié)構(gòu)式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)表示)的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R7和R10獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和鹵素(所述烷基任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代)時(shí)，本發(fā)明的式I(其中B由結(jié)構(gòu)式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)表示)的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)Ra取代基選自O(shè)R、鹵素、C1-6烷基和N(R)2時(shí)，本發(fā)明的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)B是由結(jié)構(gòu)式(a)表示的咪唑并吡啶基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基和嘧啶基時(shí)，本發(fā)明的式I(其中B是由結(jié)構(gòu)式(a)表示的咪唑并吡啶基)的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代的苯基時(shí)，本發(fā)明的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是取代的苯基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的噻唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的吡唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的吡啶基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的嘧啶基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的異噁唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的噁唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任選取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮雜環(huán)丁烷基和C(O)NH氮雜環(huán)丁烷基時(shí)，本發(fā)明的式I(其中B是由結(jié)構(gòu)式(a)表示的咪唑并吡啶基)的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R8和R9均為氫時(shí)，本發(fā)明的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R8和R9之一為氫且另一者為鹵素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任選取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮雜環(huán)丁烷基或C(O)NH氮雜環(huán)丁烷基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R7和R10獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和鹵素(所述烷基任選地被1至3個(gè)Rb基團(tuán)取代)時(shí)，本發(fā)明的式I(其中B是由結(jié)構(gòu)式(a)表示的咪唑并吡啶基)的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R7和R10均為氫時(shí)，本發(fā)明的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R7、R8、R9和R10均為氫時(shí)，本發(fā)明的式I(其中B是由結(jié)構(gòu)式(a)表示的咪唑并吡啶基)的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案由結(jié)構(gòu)式II或其藥學(xué)上可接受的鹽表示，
其中：
R1和R5如最初所述，R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任選取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮雜環(huán)丁烷基和C(O)NH氮雜環(huán)丁烷基，R7和R10獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和鹵素，所述烷基任選地被1至3個(gè)選自O(shè)R、鹵素、C1-6烷基和N(R)2的基團(tuán)取代，R3選自氫、CF3、OCF3、CH3、氯和氟，且R2和R4之一為氫且另一者為(CHR)nC5-10雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代。當(dāng)R3為CF3，R2和R4之一為氫且另一者是作為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(其中至少一者是氮)的五或六元環(huán)的(CHR)nC5-10雜環(huán)時(shí)，本發(fā)明的式II的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)選自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基團(tuán)任選地被取代)時(shí)，本發(fā)明的式II的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)是吡唑基，R6是任選取代的苯基且R3是CF3時(shí)，本發(fā)明的式II的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)B任選為由結(jié)構(gòu)式(b)表示的咪唑并嘧啶基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基和嘧啶基時(shí)，本發(fā)明的式I(其中B是由結(jié)構(gòu)式(b)表示的咪唑并嘧啶基)的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代的苯基時(shí)，本發(fā)明的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是取代的苯基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的噻唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的吡唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的吡啶基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的嘧啶基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的異噁唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的噁唑基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任選取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮雜環(huán)丁烷基和C(O)NH氮雜環(huán)丁烷基時(shí)，本發(fā)明的式I(其中B是由結(jié)構(gòu)式(b)表示的咪唑并嘧啶基)的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R8和R9均為氫時(shí)，本發(fā)明的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R8和R9之一為氫且另一者為鹵素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任選取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮雜環(huán)丁烷基或C(O)NH氮雜環(huán)丁烷基時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R7和R10獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和鹵素(所述烷基任選地被1至3個(gè)Rb基團(tuán)取代)時(shí)，本發(fā)明的式I(其中B是由結(jié)構(gòu)式(b)表示的咪唑并嘧啶基)的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R7和R10均為氫時(shí)，本發(fā)明的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)R7、R8、R9和R10均為氫時(shí)，本發(fā)明的式I(其中B是由結(jié)構(gòu)式(b)表示的咪唑并嘧啶基)的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)B為咪唑并嘧啶基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案由結(jié)構(gòu)式III或其藥學(xué)上可接受的鹽表示：
其中R1和R5如最初所述，R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任選取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮雜環(huán)丁烷基和C(O)NH氮雜環(huán)丁烷基，R7和R10獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和鹵素，所述烷基任選地被1至3個(gè)選自O(shè)R、鹵素、C1-6烷基和N(R)2的基團(tuán)取代，R3選自氫、CF3、OCF3、CH3、氯和氟，且R2和R4之一為氫且另一者為(CHR)nC5-10雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代。當(dāng)R3為CF3，R2和R4之一為氫且另一者是作為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(其中至少一者是氮)的五或六元環(huán)的(CHR)nC5-10雜環(huán)時(shí)，本發(fā)明的式III的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)選自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基和三唑基(所述基團(tuán)任選地被取代)時(shí)，本發(fā)明的式III的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)是吡唑基，R6是任選取代的苯基且R3是CF3時(shí)，本發(fā)明的式III的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)B是由結(jié)構(gòu)式(c)表示的咪唑并噠嗪基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任選取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮雜環(huán)丁烷基和C(O)NH氮雜環(huán)丁烷基，R7選自氫、C1-6烷基和鹵素(所述烷基任選地被1至3個(gè)Rb基團(tuán)取代)，R3選自氫、CF3、OCF3、CH3和氟且R2和R4之一為氫且另一者為(CHR)nC5-10雜環(huán)(所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是咪唑并噠嗪基時(shí))的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R3為CF3，R2和R4之一為氫且另一者是作為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(其中至少一者是氮)的五或六元環(huán)的(CHR)nC5-10雜環(huán)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是咪唑并噠嗪基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)選自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基團(tuán)任選地被取代)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是咪唑并噠嗪基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)是吡唑基，R6是任選取代的苯基且R3是CF3時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是咪唑并噠嗪基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)B是由結(jié)構(gòu)式(d)表示的吡唑并吡啶基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2、任選取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮雜環(huán)丁烷基和C(O)NH氮雜環(huán)丁烷基，R10選自氫、C1-6烷基和鹵素(所述烷基任選地被1至3個(gè)Rb基團(tuán)取代)，R3選自氫、CF3、OCF3、CH3和氟且R2和R4之一為氫且另一者為(CHR)nC5-10雜環(huán)(所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是結(jié)構(gòu)式(d)的吡唑并吡啶基時(shí))的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R3為CF3，R2和R4之一為氫且另一者是作為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(其中至少一者是氮)的五或六元環(huán)的(CHR)nC5-10雜環(huán)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是結(jié)構(gòu)式(d)的吡唑并吡啶基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)選自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基團(tuán)任選地被取代)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是結(jié)構(gòu)式(d)的吡唑并吡啶基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)是吡唑基，R6是任選取代的苯基且R3是CF3時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是結(jié)構(gòu)式(d)的吡唑并吡啶基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)B是由結(jié)構(gòu)式(e)表示的咪唑并噻二唑基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R3選自氫、CF3、OCF3、CH3和氟，且R2和R4之一為氫且另一者為(CHR)nC5-10雜環(huán)(所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是咪唑并噻二唑基時(shí))的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R3為CF3，R2和R4之一為氫且另一者是作為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(其中至少一者是氮)的五或六元環(huán)的(CHR)nC5-10雜環(huán)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是咪唑并噻二唑基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)選自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基團(tuán)任選地被取代)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是咪唑并噻二唑基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)是吡唑基，R6是任選取代的苯基且R3是CF3時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是咪唑并噻二唑基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)B是由結(jié)構(gòu)式(f)表示的咪唑并噻唑基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基或嘧啶基時(shí)，本發(fā)明的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R3為CF3，R2和R4之一為氫且另一者是作為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(其中至少一者是氮)的五或六元環(huán)的(CHR)nC5-10雜環(huán)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是咪唑并噻唑基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)選自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基團(tuán)任選地被取代)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是咪唑并噻唑基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)是吡唑基，R6是任選取代的苯基且R3是CF3時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是咪唑并噻唑基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)B是由結(jié)構(gòu)式(g)表示的吲哚基時(shí)，本發(fā)明的式I的另一個(gè)實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基或嘧啶基，R3選自氫、CF3、OCF3、CH3和氟，且R2和R4之一為氫且另一者為(CHR)nC5-10雜環(huán)(所述雜環(huán)任選地被1至3個(gè)Ra基團(tuán)取代)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是吲哚基時(shí))的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R3為CF3，R2和R4之一為氫且另一者是作為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(其中至少一者是氮)的五或六元環(huán)的(CHR)nC5-10雜環(huán)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是吲哚基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)選自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基(所述基團(tuán)任選地被取代)時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是吲哚基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)R2和R4的任選取代的雜環(huán)是吡唑基，R6是任選取代的苯基且R3是CF3時(shí)，本發(fā)明的式I(當(dāng)B是吲哚基時(shí))的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明化合物的實(shí)施例包括表1中的那些：
表1
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及通過(guò)向患者(優(yōu)選人)施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而針對(duì)TrkA受體參與的疾病或病癥而治療所述患者的方法，所述疾病或病癥諸如疼痛、炎癥、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障礙或脫髓鞘的疾病、病癥、損傷或障礙或與神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)受體TrkA的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于通過(guò)向患者施用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而治療TrkA受體參與的疾病或病癥的用途，所述疾病或病癥諸如疼痛、炎癥、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障礙或脫髓鞘的疾病、病癥、損傷或障礙或與神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)受體TrkA的異常活性相關(guān)的疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及藥物或藥物組合物，其用于治療患者(優(yōu)選人)中的TrkA受體參與的疾病或病癥，諸如疼痛、炎癥、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障礙或脫髓鞘的疾病、病癥、損傷或障礙或與神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)受體TrkA的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病或病癥，所述藥物或藥物組合物包含本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及用于制備藥物或藥物組合物的方法，所述藥物或藥物組合物用于治療TrkA受體參與的疾病或病癥，諸如疼痛、炎癥、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成，涉及髓鞘形成障礙或脫髓鞘的疾病、病癥、損傷或障礙或與神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)受體TrkA的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病或病癥，所述方法包括組合本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體。
當(dāng)變量在本發(fā)明的任何式或其取代基中出現(xiàn)多于一次時(shí)，該變量的單次出現(xiàn)獨(dú)立于彼此，除非另外指明。此外，取代基/或變量的組合僅在這樣的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時(shí)才是允許的。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，自身或作為另一取代基的部分，意指具有指定碳原子數(shù)的飽和直鏈或支鏈烴基(例如，C1-10烷基意指具有一至十個(gè)碳原子的烷基)。用于本發(fā)明中的優(yōu)選烷基是具有一至六個(gè)原子的C1-6烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。C0烷基意指鍵。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”，自身或作為另一取代基的部分，意指具有單個(gè)碳-碳雙鍵和指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴基(例如，C2-10烯基意指具有二至十個(gè)碳原子的烯基)。用于本發(fā)明中的優(yōu)選烯基是具有二至六個(gè)碳原子的C2-6烯基。示例性烯基包括乙烯基和丙烯基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”，自身或作為另一取代基的部分，意指具有指定碳原子數(shù)的飽和環(huán)狀烴基(例如，C3-12環(huán)烷基意指具有三至十二個(gè)碳原子的環(huán)烷基)。本文使用的術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基包括單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)飽和碳環(huán)、螺環(huán)、橋連碳環(huán)和稠環(huán)碳環(huán)以及氧代取代的環(huán)烷基。
用于本發(fā)明中的優(yōu)選環(huán)烷基是具有三至八個(gè)碳原子的單環(huán)C3-8環(huán)烷基。示例性單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。示例性橋連環(huán)烷基包括金剛烷基和降冰片基(norbornyl)。示例性稠合環(huán)烷基包括十氫化萘。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指在獨(dú)立基礎(chǔ)上選擇的O、S或N。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”，自身或作為另一取代基的部分，意指芳族環(huán)狀烴基。優(yōu)選的芳基具有六至十個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“芳基”包括多環(huán)體系以及單環(huán)體系。用于本發(fā)明中的優(yōu)選芳基包括苯基和萘基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”還包括部分芳族的稠合環(huán)狀烴環(huán)(即，稠合環(huán)之一是芳族的，另一者是非芳族的)。示例性部分芳族的芳基為茚滿基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基、雜環(huán)或雜環(huán)的表示穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或穩(wěn)定的8-至11-元雙環(huán)雜環(huán)，所述環(huán)為飽和或不飽和的，并且其由碳原子和一至四個(gè)選自N、O和S的雜原子組成，并且包括其中上文定義的雜環(huán)中的任一者稠合至苯環(huán)的任何雙環(huán)基團(tuán)。所述雜環(huán)可附接在導(dǎo)致生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基、雜環(huán)或雜環(huán)的包括雜芳基部分。這樣的雜環(huán)要素的實(shí)例包括，但不限于，氮雜基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、色滿基、噌啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、1,3-二氧雜環(huán)戊基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異色滿基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、嗎啉基、二氮雜萘基、噁二唑基、2-氧代氮雜基、噁唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、吡唑并吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基、三唑基、其N-氧化物和-C＝O衍生物。
除了指明之處以外，本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示含有芳環(huán)的穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或穩(wěn)定的9-至10-元稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)的任何環(huán)可為飽和的(諸如哌啶基)，部分飽和的或不飽和的(諸如吡啶基)，并且所述雜環(huán)系統(tǒng)由碳原子和一至四個(gè)選自N、O和S的雜原子組成，其中所述氮和硫雜原子可任選地被氧化，且所述氮雜原子可任選地被季銨化，并且包括其中上面定義的雜環(huán)中的任一者稠合至苯環(huán)的任何雙環(huán)基團(tuán)。所述雜環(huán)可附接在導(dǎo)致生成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處。這樣的雜芳基的實(shí)例包括但不限于苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異噁唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、異喹啉、異噻唑、異噁唑、二氮雜萘、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑、其N-氧化物及其-C＝O衍生物。合適的雜芳基為咪唑并吡啶基、吲唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噠嗪基、咪唑并噻二唑基、喹喔啉基和咪唑并吡咯基。
當(dāng)如本文定義的雜環(huán)基被取代時(shí)，所述取代基可鍵合至具有允許取代的價(jià)鍵的雜芳基的環(huán)碳原子，或環(huán)雜原子(即，氮、氧或硫)上。優(yōu)選地，所述取代基鍵合至環(huán)碳原子。類似地，當(dāng)雜芳基在本文中被定義為取代基時(shí)，附接點(diǎn)可位于具有允許附接的價(jià)鍵的雜芳基的環(huán)碳原子，或者環(huán)雜原子(即，氮、氧或硫)上。優(yōu)選地，所述附接位于環(huán)碳原子處。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
本文使用的-O-包括氧代(例如，被氧取代的環(huán)狀-CH-為-C(O)或羰基)。
本發(fā)明的化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。具有不對(duì)稱中心的化合物產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體(旋光異構(gòu)體)、非對(duì)映異構(gòu)體(構(gòu)型異構(gòu)體)或兩者，并且意欲使呈混合物形式和作為純的或部分純的化合物的所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明意欲涵蓋本發(fā)明的化合物的所有這樣的異構(gòu)形式。本發(fā)明包括式(I)的所有立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽。
對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物的獨(dú)立合成或它們的色譜分離可如本領(lǐng)域中已知通過(guò)適當(dāng)改進(jìn)本文公開(kāi)的方法而實(shí)現(xiàn)。它們的絕對(duì)立體化學(xué)可通過(guò)結(jié)晶產(chǎn)物或者如果需要，用含有已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心的試劑衍生的結(jié)晶中間體的x-射線晶體學(xué)來(lái)確定。
如果需要，可分離化合物的外消旋混合物，使得分離單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域中公知的方法實(shí)施分離，諸如將化合物的外消旋混合物與對(duì)映異構(gòu)體純的化合物偶聯(lián)以形成非對(duì)映異構(gòu)體混合物，隨后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法諸如分步結(jié)晶或色譜法分離單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體。偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)常是使用對(duì)映異構(gòu)體純的酸或堿形成鹽。然后可通過(guò)裂解添加的手性殘基將非對(duì)映異構(gòu)體衍生物轉(zhuǎn)化為純的對(duì)映異構(gòu)體?；衔锏耐庀旌衔镞€可通過(guò)使用手性固定相的色譜方法直接分離，所述方法是本領(lǐng)域中公知的。
或者，化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)立體選擇性合成使用光學(xué)純的起始物質(zhì)或已知構(gòu)型的試劑通過(guò)本領(lǐng)域中公知的方法來(lái)獲得。
在本發(fā)明的化合物中，原子可展現(xiàn)其天然同位素豐度，或者可針對(duì)具有相同原子序數(shù)、但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中主要存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的特定同位素人工富集針對(duì)所述原子中的一種或多種。本發(fā)明意在包括通式(I)的化合物的所有合適的同位素變型。例如，氫(H)的不同的同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中主要存在的氫同位素。針對(duì)氘進(jìn)行富集可得到某些治療益處，諸如增加體內(nèi)半衰期或降低劑量需求，或者可提供可用作表征生物樣品的標(biāo)準(zhǔn)品的化合物。通式(I)內(nèi)的同位素富集的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)來(lái)制備而無(wú)需進(jìn)行過(guò)度的實(shí)驗(yàn)，或通過(guò)類似于在本文中的方案和實(shí)施例中描述的那些的方法使用適當(dāng)?shù)耐凰馗患脑噭┖?或中間體來(lái)制備。
術(shù)語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上純的”意指分離的物質(zhì)是至少90％純的，且優(yōu)選95％純的，且甚至更優(yōu)選99％純的，如本領(lǐng)域中已知的分析技術(shù)所測(cè)定。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“TrkA”是指Trk的由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白(NT)活化的高親和力結(jié)合蛋白激酶受體之一，所述神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白(NT)為一組可溶性生長(zhǎng)因子，神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3-5(NT3-5)。Trk由三個(gè)家庭成員TrkA、TrkB和TrkC構(gòu)成，其結(jié)合并介導(dǎo)源自神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。已經(jīng)表明Trk/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白途徑的抑制劑在許多疼痛的臨床前動(dòng)物模型中是高度有效的。本發(fā)明的化合物是Trk受體、特別是TrkA的調(diào)節(jié)劑。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指從藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿或酸(包括無(wú)機(jī)酸或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸)制備的鹽。本發(fā)明的化合物可為單鹽、雙鹽或三鹽，這取決于化合物的游離堿形式中存在的酸性官能基的數(shù)目。衍生自無(wú)機(jī)堿的游離堿和鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價(jià)鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價(jià)錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。
固體形式的鹽可以多于一種晶體結(jié)構(gòu)存在，并且也可呈水合物的形式。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽，取代的胺的鹽(包括天然存在的取代的胺的鹽)，環(huán)狀胺的鹽，和堿性離子交換樹(shù)脂(諸如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N'-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、組氨酸、哈胺、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等)的鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，鹽可方便地從藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸(包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)來(lái)制備。這樣的酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。
本發(fā)明涉及本文公開(kāi)的作為T(mén)rkA抑制劑的式(I)的化合物在需要這樣的活性的患者或受試者諸如哺乳動(dòng)物中的用途，其包括施用有效量的化合物。除了人以外，可根據(jù)本發(fā)明的方法治療各種其它哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明的化合物可在治療或緩減疼痛病癥(包括與癌癥、外科手術(shù)和骨折相關(guān)的疼痛，急性疼痛，炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛)中具有效用。式I的化合物也可用于治療癌癥，包括成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和結(jié)腸直腸癌?？赏ㄟ^(guò)本發(fā)明的化合物治療的其它病況包括炎癥和某些感染性疾病、間質(zhì)性膀胱炎、疼痛性膀胱綜合征、尿失禁、哮喘、厭食、特應(yīng)性皮炎和銀屑病。本發(fā)明的化合物也可能通過(guò)經(jīng)由阻斷Sp35-TrkA相互作用而促進(jìn)髓鞘形成、神經(jīng)元存活和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化而治療脫髓鞘和髓鞘形成障礙。
式I的化合物也可用于治療骨相關(guān)疾病(例如，參與骨再吸收的那些)。骨相關(guān)疾病的實(shí)例包括轉(zhuǎn)移性骨病、治療誘發(fā)的骨丟失、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、佩吉特氏病和牙周病。另一種可用請(qǐng)求保護(hù)的本發(fā)明的化合物治療的骨病癥或疾病是轉(zhuǎn)移性腫瘤誘發(fā)的骨質(zhì)溶解。已知引起腫瘤誘發(fā)的骨質(zhì)溶解的癌癥是血液惡性腫瘤，諸如骨髓瘤和淋巴瘤，以及實(shí)體瘤，諸如乳腺腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤和甲狀腺腫瘤。
本發(fā)明的化合物可用的疼痛病癥包括神經(jīng)性疼痛(諸如皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)損傷、“痛(dynias)”，例如，外陰痛、幻肢痛、根性撕脫傷、疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、疼痛性外傷性單一神經(jīng)病、疼痛性多發(fā)性神經(jīng)病)；中樞疼痛綜合征(可能實(shí)質(zhì)上由任何神經(jīng)系統(tǒng)水平的任何損傷引起)；手術(shù)后疼痛綜合征(例如，乳房切除術(shù)后綜合征、胸廓切開(kāi)術(shù)后綜合征、殘肢痛)；骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、反復(fù)性運(yùn)動(dòng)性疼痛、牙痛、癌痛、肌筋膜痛(肌肉損傷、纖維肌痛)；圍手術(shù)期疼痛(普通外科學(xué)、婦科學(xué)疼痛)、慢性痛、痛經(jīng)以及與絞痛(angina)相關(guān)的疼痛，各種起因的炎性疼痛(例如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、腱滑膜炎(teno-synovitis)和痛風(fēng))、頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛、頭痛、原發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏、繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏、原發(fā)性異常性疼痛、繼發(fā)性異常性疼痛或由中樞致敏引起的其它疼痛。
本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙。此外，本發(fā)明的化合物可用于降低對(duì)疼痛的阿片樣物質(zhì)治療的耐受性和/或依賴性，和用于治療例如酒精、阿片樣物質(zhì)和可卡因的戒斷綜合征。
施用本發(fā)明的化合物的受試者或患者通常為期望Trk-A和/或Trk-B調(diào)節(jié)的雄性或雌性的哺乳動(dòng)物，諸如人。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是用Trk-A和/或Trk-B的抑制劑治療疾病的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物以有效地治療或預(yù)防所述病癥的量施用一種或多種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及通過(guò)向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而治療疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)退行性疾病或克氏錐蟲(chóng)(Typanosoma cruzi)感染的方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及通過(guò)施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而治療哺乳動(dòng)物中的溶骨性疾病的方法。為了本發(fā)明的目的，哺乳動(dòng)物包括犬、貓、小鼠、大鼠、牛、馬、綿羊、兔、猴、黑猩猩或其它猿類或靈長(zhǎng)類，其期望上述病癥的治療。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它藥物組合用于治療本發(fā)明的化合物對(duì)其具有效用的疾病或病況，其中將所述藥物組合在一起比任一單獨(dú)藥物更安全或更有效。此外，本發(fā)明的化合物可與一種或多種治療、預(yù)防、控制、改善或減少本發(fā)明的化合物的副作用或毒性的風(fēng)險(xiǎn)的其它藥物組合使用。這樣的其它藥物可通過(guò)其常用的途徑和量與本發(fā)明的化合物同時(shí)或依次施用。因此，除了本發(fā)明的化合物以外，本發(fā)明的藥物組合物還包括含有一種或多種其它活性成分的那些。該組合可作為單位劑型組合產(chǎn)品的部分，或者作為藥劑盒(kit)或治療方案施用，其中一種或多種額外藥物作為治療方案的部分以分開(kāi)劑型施用。
化合物的組合的實(shí)例包括與用于治療疼痛的藥劑的組合，所述藥劑例如類固醇，諸如地塞米松、可的松和氟替卡松，非甾體抗炎藥，諸如阿司匹林、雙氯芬酸、雙氟尼酸(duflunisal)、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、舒林酸和托美丁；COX-2抑制劑，諸如塞來(lái)昔布、羅非考昔和伐地考昔；CB-2激動(dòng)劑；VR-1拮抗劑；緩激肽B l受體拮抗劑；鈉通道阻滯劑和拮抗劑；一氧化氮合酶(NOS)抑制劑(包括iNOS和nNOS抑制劑)；甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑，包括拉科酰胺(lacosamide)；神經(jīng)元煙堿激動(dòng)劑；NMDA拮抗劑；鉀通道開(kāi)放劑；AMPA/紅藻氨酸鹽受體拮抗劑；鈣通道阻滯劑，諸如齊考諾肽；GABA-A受體IO調(diào)節(jié)劑(例如，GABA-A受體激動(dòng)劑)；基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；血栓溶解劑；化療劑；阿片類鎮(zhèn)痛劑，諸如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、右丙氧芬；中性白細(xì)胞抑制因子(NIF)；普拉克索，羅匹尼羅；抗膽堿能類；金剛烷胺；單胺氧化酶Bl5("MAO-B")抑制劑；5HT受體激動(dòng)劑或拮抗劑；mGlu5拮抗劑；α激動(dòng)劑；神經(jīng)元煙堿激動(dòng)劑；NMDA受體激動(dòng)劑或拮抗劑；NKI拮抗劑；選擇性血清素再攝取抑制劑(“SSRI”)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑("SSNRI")，諸如度洛西??；三環(huán)抗抑郁藥，去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑；鋰；丙戊酸鹽；加巴噴??；普加巴林；利扎曲坦；佐米曲坦；那拉曲坦和舒馬普坦。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療可用Trk-A和/或Trk-B的抑制劑治療的病況，諸如本文所述的病癥、病況和/或疾病。另一個(gè)方面涉及式I的化合物或其藥物上可接受的鹽在治療疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)退行性疾病或克氏錐蟲(chóng)感染中的用途。
已經(jīng)顯示通過(guò)突變、過(guò)表達(dá)、活化和/或擴(kuò)增的Trk激酶的失調(diào)與許多癌癥相關(guān)。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及治療被診斷患有具有TrkA失調(diào)的癌癥的患者的方法，其包括向患者施用治療有效量的式I的化合物。當(dāng)TrkA失調(diào)包含野生型TrkA的過(guò)表達(dá)(自分泌活化)時(shí)，本發(fā)明的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)TrkA失調(diào)包含導(dǎo)致TrkA基因融合的一個(gè)或多個(gè)染色體易位或倒位時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)TrkA失調(diào)包含TrkA蛋白中的一個(gè)或多個(gè)缺失、插入或突變時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)TrkA失調(diào)包含從TrkA蛋白缺失一個(gè)或多個(gè)殘基、導(dǎo)致TrkA激酶的組成型活性時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)TrkA失調(diào)包含剪接變化(其中表達(dá)的蛋白是缺失一個(gè)或多個(gè)殘基、導(dǎo)致TrkA激酶的組成型活性的TrkA的替代剪接變體)時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
已經(jīng)顯示TrkA失調(diào)參與癌癥，諸如成神經(jīng)細(xì)胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer 2003,3,203-216)、卵巢癌(Davidson.B.,等人,Clin.Cancer Res.2003,9,2248-2259)、結(jié)腸直腸癌(Bardelli,A.,Science 2003,300,949)、黑色素瘤(Truzzi,F.,等人,Dermato-Endocrinology 2008,3(1),pp.32-36)、頭頸癌(Yilmaz,T.,等人,Cancer Biology and Therapy 2010,10(6),pp.644-653)、胃癌(Du,J.等人,World Journal of Gastroenterology 2003,9(7),pp.1431-1434)、肺癌(Ricci A.,等人,American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology25(4),pp.439-446)、乳腺癌(Jin,W.,等人,Carcinogenesis 2010,31(11),pp.1939-1947)、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(Wadhwa,S.,等人,Journal of Biosciences 2003,29(2),pp.181-188)、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(Gruber-Olipitz,M.,等人,Journal of Proteome Research 2008,7(5),pp.1932-1944)、分泌乳腺癌(Euthus D.M.,等人,Cancer Cell 2002,2(5),pp.347-348)、唾液腺癌(Li,Y.-G.,等人,Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009,16(6),pp.428-430)、乳頭狀甲狀腺癌(Greco,A.,等人,Molecular and Cellular Endocrinology 2010,321(1),pp.44-49)；成人和/或急性骨髓性白血病(Eguchi,M.,等人,Blood 1999,93(4),pp.1355-1363)；非小細(xì)胞肺癌(Vaishnavi等人,2013:Nature Medicine 19,1469-1472)；大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(Marchetti等人,2008:Human Mutation 29(5):609-616)；前列腺癌(Papatsoris等人,2007,Expert Opinion on Inves.Drugs16(3):303-309)；和胰腺癌(Zhang等人,2005,Oncology Reports 14:161-171)。還發(fā)現(xiàn)TrkA、B和C的非選擇性抑制劑在癌癥的臨床前模型中阻礙腫瘤生長(zhǎng)和停止腫瘤轉(zhuǎn)移中是有效的(Nakagawara,A.(2001)Cancer Letters169:107-114；和Eric Adriaenssens,E.,等人,Cancer Res(2008)68:(2)pgs.346-351)。
因此，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，實(shí)現(xiàn)了治療被診斷患有具有TrkA失調(diào)的癌癥的患者的方法，其包括向患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，實(shí)現(xiàn)了治療被診斷患有癌癥的患者的方法，所述癌癥選自非小細(xì)胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、急性髓性白血病、結(jié)腸直腸癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、前列腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌和胃癌。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物可與一種或多種額外治療劑組合用于治療癌癥。當(dāng)額外治療劑選自受體酪氨酸激酶靶向治療劑，包括卡博替尼、克里唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、帕妥珠單抗、瑞格非尼、舒尼替尼和曲妥珠單抗時(shí)，本發(fā)明的該方面的一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。當(dāng)額外治療劑選自信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑，包括索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、依維莫司、雷帕霉素、哌立福辛、替西羅莫司和obataclax時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)額外治療劑選自細(xì)胞毒性化療劑，包括三氧化二砷、博萊霉素、卡巴他賽、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、柔紅霉素、多西他賽、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、伊立替康、洛莫司汀、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、奧沙利鉑、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺和長(zhǎng)春新堿時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)額外治療劑選自血管生成靶向療法，包括阿柏西普和貝伐珠單抗時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)額外治療劑選自免疫靶向劑，包括阿地白介素、伊匹單抗、lambrolizumab、nivolumab和sipuleucel-T時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)額外治療劑選自針對(duì)TrkA途徑具有活性的藥劑，包括NGF-靶向生物藥物諸如NGF抗體和泛Trk抑制劑時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)額外治療劑或療法是放射療法，包括放射碘療法、外部束輻射和鐳223療法時(shí)，本發(fā)明的該方面的另一個(gè)子實(shí)施方案得以實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案通過(guò)治療患者中的癌癥的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述方法包括向所述患者施用式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽組合本文公開(kāi)的額外療法或治療劑中的至少一種。所述額外治療劑可與式I的一種或多種化合物作為相同或分開(kāi)劑型的部分、經(jīng)由相同或不同的施用途徑且以相同或不同的施用時(shí)間表進(jìn)行施用。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案通過(guò)組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述組合物包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽組合本文公開(kāi)的額外療法或治療劑中的至少一種和任選至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”意欲涵蓋包含預(yù)定量或比例的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合導(dǎo)致的任何產(chǎn)品。與藥物組合物相關(guān)的該術(shù)語(yǔ)意欲涵蓋包含一種或多種活性成分和包含惰性成分的任選載體的產(chǎn)品，以及直接或間接由所述成分中的任何兩種或更多種的組合、復(fù)合或聚集，所述成分中的一種或多種的分離，或所述成分中的一種或多種的其它類型的反應(yīng)或相互作用導(dǎo)致的任何產(chǎn)品。
通常，藥物組合物通過(guò)以下方式制備：使活性成分與液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者均勻且緊密地混合，然后，如果必要，將所述產(chǎn)品塑形成期望制劑。在藥物組合物中，作為式(I)的化合物的活性化合物以足以對(duì)疾病的過(guò)程或狀況產(chǎn)生期望效果的量包括在內(nèi)。因此，本發(fā)明的藥物組合物涵蓋通過(guò)混合本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體制成的任何組合物。
所述載體可采用各種各樣形式，這取決于期望用于施用，例如，口服或胃腸外(包括靜脈內(nèi))施用的制備物的形式。因此，本發(fā)明的藥物組合物可作為適合于口服施用的離散單元(諸如各自含有預(yù)定量的活性成分的膠囊劑、扁囊劑或片劑)提供。此外，所述組合物可作為粉劑、作為顆粒劑、作為溶液劑、作為水性液體中的混懸劑、作為非水性液體、作為水包油乳劑或作為油包水液體乳劑提供。除了上文記載的常見(jiàn)劑型以外，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可通過(guò)控制釋放方式和/或遞送裝置施用。
意欲用于口服使用的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知用于制備藥物組合物的任何方法來(lái)制備，并且這樣的組合物可含有一種或多種選自增甜劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑以提供藥學(xué)上精致和適口的制備物。片劑可含有與適合于制備片劑的無(wú)毒藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可為，例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩缬衩椎矸刍蚝Ｔ逅?；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。所述片劑可為未包衣的或者可通過(guò)已知技術(shù)包衣來(lái)延遲在胃腸道中的崩解和吸收并且由此提供經(jīng)更長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。
含有本發(fā)明的組合物的片劑可通過(guò)，任選與一種或多種助劑或佐劑，壓制或模制而制備。壓制的片劑可通過(guò)在合適的機(jī)器中壓制呈自由流動(dòng)形式的活性成分諸如粉末或顆粒制備，任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑混合。模制的片劑可通過(guò)在合適的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末化合物的混合物而制備。各片劑優(yōu)選含有約0.1mg至約500mg的活性成分，且各扁囊劑或膠囊劑優(yōu)選含有約0.1mg至約500mg的活性成分。
用于口服使用的組合物也可呈現(xiàn)為硬明膠膠囊劑(其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合)或軟明膠膠囊劑(其中活性成分與水或油性介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合)。
其它藥物組合物包括水性混懸劑，其含有與適合于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。此外，油性混懸劑可通過(guò)將活性成分混懸于植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或礦物油例如液體石蠟中而配制。油性混懸劑還可含有各種賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物還可呈水包油乳劑的形式，其還可含有賦形劑諸如增甜劑和矯味劑。
所述藥物組合物可呈無(wú)菌可注射的水性或油性懸浮液的形式，或呈用于臨時(shí)配制這樣的無(wú)菌可注射溶液或分散體的無(wú)菌粉末的形式。在所有情況下，最終的可注射形式必須為無(wú)菌的并且必須具有有效的流動(dòng)性以容易進(jìn)行注射。藥物組合物在制造和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的；因此，應(yīng)當(dāng)優(yōu)選保存以免于微生物(諸如細(xì)菌和真菌)的污染作用。
本發(fā)明的藥物組合物可呈適合于局部使用的形式，諸如，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、撲粉等。此外，所述組合物可呈適合于經(jīng)皮裝置中使用的形式。這些制劑可經(jīng)由常規(guī)加工方法來(lái)制備。作為實(shí)例，乳膏劑或軟膏劑通過(guò)混合親水性材料和水，連同約5wt％至約10wt％的所述化合物來(lái)制備，以產(chǎn)生具有期望稠度的乳膏劑或軟膏劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可呈適合于直腸施用的形式(其中載體為固體)。優(yōu)選的是，所述混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和本領(lǐng)域中常用的其它材料。
“藥學(xué)上可接受的”意指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分相容，并且對(duì)于其接受者無(wú)害。
術(shù)語(yǔ)“施用(administration of)”或“施用(administering a)”化合物應(yīng)當(dāng)理解為意指以可引入個(gè)體體內(nèi)的形式以治療有用形式和治療有用量向需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物，所述形式包括但不限于：口服劑型，諸如片劑、膠囊劑、糖漿劑、混懸劑等；注射劑型，諸如IV、IM或IP等；經(jīng)皮劑型，包括乳膏劑、凝膠劑、粉劑或貼劑；經(jīng)頰劑型；吸入粉劑、噴霧劑、混懸劑等；和直腸栓劑。
術(shù)語(yǔ)“有效量”和“治療有效量”意指將引發(fā)研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的主題化合物的量。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”或“治療(treating)”意指本發(fā)明的化合物的任何施用并且包括(1)抑制經(jīng)歷或展示患病者的病理或癥狀的動(dòng)物中的疾病(即，阻止病理和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)，或(2)減輕經(jīng)歷或展示患病者的病理或癥狀的動(dòng)物中的疾病(即，逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)。
含有本發(fā)明的化合物的組合物可方便地以單位劑型呈現(xiàn)，并且可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域中公知的任何方法來(lái)制備。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”用來(lái)意指單一劑量，其中所有活性和非活性成分組合于合適的系統(tǒng)中，使得患者或向患者施用藥物的人可打開(kāi)其中含有整個(gè)劑量的單一容器或包裝，并且不必將來(lái)自兩個(gè)或更多個(gè)容器或包裝的任何組分混合。單位劑型的典型實(shí)例是用于口服施用的片劑或膠囊劑、用于注射的單劑量小瓶或用于直腸施用的栓劑。該單位劑型的列表不意欲以任何方式限制，但僅用于表示單位劑型的典型實(shí)例。
含有本發(fā)明的化合物的組合物可方便地呈現(xiàn)為試劑盒，由此兩種或更多種可為活性或非活性成分、載體、稀釋劑等的組分與用于由患者或向患者施用藥物的人制備實(shí)際劑型的說(shuō)明書(shū)一起提供。這樣的試劑盒可與其中含有的所有必需物質(zhì)和成分一起提供，或者它們可含有用于使用或制備物質(zhì)或組分的說(shuō)明書(shū)，所述物質(zhì)或組分必須由患者或向患者施用藥物的人獨(dú)立獲得。
當(dāng)治療或減輕本發(fā)明的化合物適應(yīng)的病癥或疾病時(shí)，當(dāng)以約0.1mg至約100mg/kg動(dòng)物體重的日劑量施用，優(yōu)選作為單次日劑量或以每天二至六次的分份劑量，或以緩釋形式給予本發(fā)明的化合物時(shí)，通常獲得令人滿意的結(jié)果。總?cè)談┝繛榧s1.0mg/kg體重至約2000mg/kg體重，優(yōu)選約0.1mg/kg體重至約20mg/kg體重。在70kg成人的情況下，總?cè)談┝繉⑼ǔ榧s7mg至約1,400mg。可調(diào)整該劑量方案以提供最佳治療響應(yīng)。所述化合物可每天1至4次、優(yōu)選每天一次或兩次的方案施用。
可與載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量可不同，這取決于所治療的主體和施用的特定模式。例如，用于向人口服施用的制劑可方便地含有約0.005mg至約2.5g的活性劑，其與適當(dāng)且合適量的載體物質(zhì)復(fù)合。單位劑型將通常含有約0.005mg至約1000mg的活性成分，通常為0.005、0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg，其每天施用一次、兩次或三次。
然而，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任何具體患者的具體劑量水平和劑量頻率可不同，并且將取決于各種因素，包括采用的具體化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長(zhǎng)度，年齡，體重，總體健康，性別，膳食，施用的模式和時(shí)間，排泄速率，藥物組合，具體狀況的嚴(yán)重度，和經(jīng)受療法的主體。
用于制備本發(fā)明的化合物的幾種方法舉例說(shuō)明于以下方案和實(shí)施例中。起始材料和必需中間體在一些情況下是商業(yè)可得的，或者可根據(jù)文獻(xiàn)操作或如本文中舉例說(shuō)明來(lái)制備。
除了文獻(xiàn)中已知或?qū)嶒?yàn)操作中例舉的其它標(biāo)準(zhǔn)操作以外，本發(fā)明的化合物可通過(guò)利用如以下方案中所示的反應(yīng)來(lái)制備。如方案中所示的取代基編號(hào)不必與權(quán)利要求中使用的取代基編號(hào)相關(guān)，并且經(jīng)常為了清楚起見(jiàn)，顯示單個(gè)取代基附接于其中在上文定義下允許多個(gè)取代基的化合物。除了如文獻(xiàn)中可知或?qū)嶒?yàn)操作中例舉的其它標(biāo)準(zhǔn)操作(諸如酯水解、保護(hù)基團(tuán)的裂解等)以外，用于生成本發(fā)明的化合物的反應(yīng)通過(guò)利用如本文的方案和實(shí)施例中所示的反應(yīng)來(lái)制備。
在任何上述合成順序中，可能必需或期望保護(hù)任何相關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)。這可借助常規(guī)保護(hù)基團(tuán)實(shí)現(xiàn)，諸如Protective Groups in Organic Chemistry,編輯J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973和T.W.Greene&P/G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1999中描述的那些。所述保護(hù)基團(tuán)可使用本領(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段去除。
在一些情況下，最終產(chǎn)物可進(jìn)一步修飾，例如，通過(guò)取代基的操作。這些操作可包括，但不限于，還原、氧化、烷基化、?；退夥磻?yīng)，其為本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的。在一些情況下，用于實(shí)施上述反應(yīng)方案的順序可改變，以促進(jìn)反應(yīng)或避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。提供以下實(shí)施例，使得本發(fā)明可能得到更充分理解。這些實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的，并且不應(yīng)當(dāng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。
本文始終使用以下縮寫(xiě)：
Me:甲基
Et:乙基
Bu:丁基
t-Bu:叔丁基
Ar:芳基
Ph:苯基
Bn:芐基
Ac:乙?；?/p>
DMF·DMA:N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛
DMSO:二甲基亞砜
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
THF:四氫呋喃
TEA:三乙胺
aq:水性
HPLC:高效液相色譜
MS:質(zhì)譜
CDI:1,1'-羰基二咪唑
DCE:1,2-二氯乙烷
HCl:鹽酸
℃:攝氏度
BINAP:2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)二萘
ATP:三磷酸腺苷
i-Pr:異丙基
Py:吡啶基
OAc:乙酸酯基
TFA:三氟乙酸
Boc:叔丁氧基羰基
BOP:(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸鹽
DIEA:N,N-二異丙基乙胺
HOBT:1-羥基苯并三唑
EDC:N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
PyCLU:氯二吡咯烷子基碳鎓
n-BuLi:正丁基鋰
n-HexLi正己基鋰
HATU:O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
EDTA:乙二胺四乙酸
HMDS:六甲基二硅氮烷
min:分鐘
h:小時(shí)
HPLC:高效液相色譜
LCMS:液相色譜-質(zhì)譜
SFC:超臨界流體色譜
TLC:薄層色譜
NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮
MTBE:甲基叔丁基醚
DMA:N,N-二甲基乙酰胺
NBS:N-溴代琥珀酰亞胺
CAN:硝酸鈰(IV)銨
dppf:1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
dba:二亞芐基丙酮
DMAP:4-(二甲基氨基)吡啶
PMBCl:4-甲氧基芐基氯
DIBAL:二異丁基氫化鋁
DAST:(二乙基氨基)三氟化硫
DBU:1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯
AIBN:2-2'-偶氮雙異丁腈
mCPBA:3-氯過(guò)氧苯甲酸
DABCO:二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷
LDA:二異丙基氨基鋰
HOAt:1-羥基-7-氮雜苯并三唑
LAH:氫化鋰鋁
AOP:7-(氮雜苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸鹽
PyAOP:7-(氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻鎓六氟磷酸鹽
DCM:二氯甲烷
PE:石油醚
TMS:三甲基甲硅烷基
Conc:濃的
更多實(shí)驗(yàn)待添加
反應(yīng)方案
本發(fā)明的化合物可根據(jù)以下方案和具體實(shí)施例或其修改方案使用容易可得的起始材料、試劑和常規(guī)合成操作來(lái)容易地制備。在這些反應(yīng)中，也可利用本身是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知、但未更詳細(xì)提及的變體。用于制備本發(fā)明中請(qǐng)求保護(hù)的化合物的一般操作可由本領(lǐng)域技術(shù)人員從觀看以下方案而容易地理解和了解。
方案1舉例說(shuō)明用于制備本發(fā)明的化合物的一般策略，其中羧酸中間體(1.1)可被活化(例如，經(jīng)由用POCl3、(COCl)2或SOCl2處理，以生成酰氯)，隨后偶聯(lián)至胺(1.2)，以得到期望產(chǎn)物酰胺1.3?？蓪⒏鞣N羧酸中間體，諸如本文描述的那些(參見(jiàn)下文)，偶聯(lián)至各種胺，以得到本發(fā)明的化合物。存在用于實(shí)現(xiàn)此類偶聯(lián)化學(xué)的許多已知策略，包括使用偶聯(lián)試劑諸如EDC與HOBT、PyBOP、HATU、AOP、PyAOP、CDI等。
方案1
在一些情況下，有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉的各種保護(hù)基團(tuán)策略可用于允許制備本發(fā)明的具體化合物。該一般方法可成功地用于利用各種酸和胺中間體制備一系列酰胺部分。
方案2舉例說(shuō)明偶聯(lián)以形成酰胺之后可修飾目標(biāo)的許多可能方法之一。用其中可將格氏試劑(即，2.2)添加至酯2.1的方法處理酯2.1以生成叔醇2.3。
方案2
方案3描述了這樣的方法，其中溴化物3.1經(jīng)歷在合適的催化劑和堿體系存在的情況下與乙烯基烯醇醚(即3.2)的鈀介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)，隨后通過(guò)用酸性甲醇處理而水解中間體芳基烯醇，以得到芳基酮3.3。在三氯化鈰存在的情況下將酮(3.3)暴露于格氏試劑(3.4)，得到叔醇3.5。
方案3
方案4描述了這樣的方法，其中芳基溴化物4.1經(jīng)歷在還原條件(三乙基硅烷和堿)下鈀介導(dǎo)的羰基化，以得到醛4.2?？稍谌然嫶嬖诘那闆r下將格氏試劑(即4.3)添加至醛4.2，以生成仲醇4.4。
方案4
方案5描述了這樣的方法，其中可在H2存在的情況下用雷尼鎳(RaneyNickel)還原腈(例如，5.1)以生成伯胺5.2。在偶聯(lián)劑諸如HATU和EDC存在的情況下用酸(即5.3)處理胺5.2，得到酰胺5.4。
方案5
方案6描述了這樣的方法，其中在還原劑諸如氰基硼氫化鈉和乙酸胺存在的情況下用胺(即，6.2)處理醛6.1，得到胺6.3。
方案6
方案7描述了這樣的方法，其中在DMSO中的堿諸如氫氧化鋰存在的情況下用過(guò)氧化氫處理腈7.1，生成酰胺7.2。
方案7
方案8描述了這樣的方法，其中在DCM中的偶聯(lián)試劑諸如HATU和EDC以及堿存在的情況下用胺(8.2)處理酸8.1，以得到酰胺8.3。
替代修飾是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可包括，但不限于，醚、脲和磺酰胺以及雜環(huán)形成。
方案1中使用的中間體胺和酸可從商業(yè)來(lái)源獲得，或者使用已知方法合成。以下是僅用于舉例說(shuō)明的實(shí)例。
方案9
在方案9中，描述了類型9.3的中間體胺。在DMSO中的DIEA存在的情況下用苯肼9.2處理氟-腈9.1得到吲唑9.3。
方案10
反應(yīng)方案10舉例說(shuō)明制備類型10.4的中間體酸，其用于制備本發(fā)明的化合物。氨基吡啶10.1通過(guò)在MeOH中的醛10.2、甲苯磺酸和2-異氰基-2,4,4-三甲基戊烷存在的情況下加熱而轉(zhuǎn)化為咪唑并吡啶10.3。10.3暴露于DCM中的TFA進(jìn)行2,4,4-三甲基戊基的去除以給出胺10.4的概況。
方案11
反應(yīng)方案11舉例說(shuō)明類型11.3的中間體胺的制備。2-苯基-1H-吲哚11.1的硝化得到硝基吲哚11.2，其用Pd/H2處理，以完成中間胺11.3的合成。
方案12
反應(yīng)方案12舉例說(shuō)明類型12.4的實(shí)施例的制備。用NBS處理吲哚12.1以得到溴化物12.2，其然后通過(guò)暴露于氰化鋅、Pd2(dba)3和DPPF而轉(zhuǎn)化為腈12.3。然后將12.3中的氰基轉(zhuǎn)化為12.4中的各種官能團(tuán)，其中R可為羧酸、甲酯、伯酰胺、甲基酮、仲醇和叔醇。
方案13
反應(yīng)方案13舉例說(shuō)明制備類型13.6的中間體胺，其用于制備本發(fā)明的化合物。試劑13.1和13.2之間的[2+3]環(huán)化提供吡唑并吡啶13.3。皂化13.3中的酯之后，Curtius型重排得到中間體13.5，其用LiOH處理以得到胺13.6。
方案14
反應(yīng)方案14舉例說(shuō)明類型14.5的中間體酸的制備。在合適催化劑和堿體系存在的情況下用bis-pin將溴化物14.1轉(zhuǎn)化為硼酸酯，以得到14.2。酯14.2與芳基或雜芳基溴化物(14.3)的鈀催化的交叉偶聯(lián)提供酯14.4。酯的皂化然后得到酸14.5。
方案15
反應(yīng)方案15舉例說(shuō)明制備類型15.9的中間體酸，其用于制備本發(fā)明的化合物。用NCS處理胺15.1以得到氯化物15.2，其然后通過(guò)暴露于亞硝酸叔丁酯和溴化亞銅而轉(zhuǎn)化為溴化物15.3。在Suzuki條件下溴化物15.3與芳基或雜硼酸酯15.4(或其它合適的中間體)的交叉偶聯(lián)提供酯15.5。酯的皂化然后得到酸15.6。
本發(fā)明的化合物的具體實(shí)施方案及其制備方法描述于本文的中間體和實(shí)施例。
中間體A1的反應(yīng)方案
7-溴-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺
步驟A：7-溴-2-苯基-N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
向4-溴吡啶-2-胺(1.5g,8.7mmol)和苯甲醛(0.88mL,8.7mmol)于MeOH(32mL)中的溶液中添加苯甲醛(0.33g,1.7mmol)和2-異氰基-2,4,4-三甲基戊烷(1.5mL,8.7mmol)。將所得混合物在50℃加熱12小時(shí)，然后冷卻并濃縮。將殘余物通過(guò)柱色譜(0至100％EtOAc/己烷)純化，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝402.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.77-7.79(m,2H),7.72(s,1H),7.41-7.43(m,2H),7.33-7.35(m,1H),6.86-6.88(m,1H),1.01(s,9H),0.92(s,6H),0.90(s,2H)。
步驟B：7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
向7-溴-2-苯基-N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(2.8g,7.1mmol)于DCM(22mL)中的溶液中添加TFA(22mL,280mmol)，并將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌10分鐘。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液小心地堿化，然后濃縮。將殘余物在水以及氯仿和乙醇的4:1混合物之間分配(3x)。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝290.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.92(m,2H),7.72(s,1H),7.44-7.48(m,3H),7.33-7.34(m,1H),6.91-6.92(d,J＝7.2Hz,1H)。
中間體A2
3-氨基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
步驟A：2-苯基-3-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
向2-氨基異煙酸甲酯(2.0g,13mmol)和苯甲醛(1.3mL,13mmol)于MeOH(49mL)中的溶液中添加苯甲醛(0.50g,2.6mmol)和2-異氰基-2,4,4-三甲基戊烷(2.3mL,13mmol)。將所得混合物在50℃加熱12小時(shí)，然后冷卻并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(0至20％EtOAc/DCM)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝380.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(m,2H),7.80-7.85(m,2H),7.40-7.45(m,2H),7.35-7.40(m,2H),3.95(s,3H),1.07(s,9H),0.9(s,6H),0.8(s,2H)。
步驟B：3-氨基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
向2-苯基-3-((2,4,4-三甲基戊-2-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(2.5g,6.6mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(20mL,260mmol)，并將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌10分鐘。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液小心地堿化，并濃縮。將殘余物在水以及氯仿和乙醇的4:1混合物之間分配(3x)。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，以得到黃色粉末。MS:m/z＝268.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.90-8.0(m,3H),7.30-7.55(m,4H),3.95(s,3H)。
中間體A3
2-(2-甲基噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
將吡啶-2-胺(0.15g,1.6mmol)、2-甲基噁唑-4-甲醛(88mg,0.80mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(30mg,0.16mmol)于MeOH(2.0mL)中的溶液用TMS-CN(100μL,0.80mmol)處理。將所得混合物在60℃加熱18小時(shí)，然后冷卻并過(guò)濾，用MeOH(3x 0.5mL)洗滌。將濾液通過(guò)反相HPLC(5至50％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)純化以得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。MS:m/z＝215.0(M+1)。
中間體B1的反應(yīng)方案
中間體B1
2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步驟A：5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸
在50℃將N-溴代琥珀酰亞胺(23.1g,130mmol)分批添加至2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(15.0g,72.1mmol)、硫酸(9.0mL,170mmol,18M)和TFA(50.0mL,650mmol)的混合物，并將所得混合物在50℃攪拌18小時(shí)。再添加N-溴代琥珀酰亞胺(3.0g,16mmol)，并將混合物在50℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并添加水(150mL)。將所得沉淀物收集并干燥以得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),8.35(d,J＝6.3Hz,1H),7.55(d,J＝10.3Hz,1H)。
步驟B：2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
向5-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(5.0g,17mmol)、1-(甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.35g,20.9mmol)和K3PO4(11.1g,52.3mmol)于甲苯(55mL)和H2O(7mL)中的脫氧混合物中添加1,1'-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(1.14g,1.74mmol)。將所得混合物在90℃加熱2小時(shí)，然后在50℃攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻并過(guò)濾。將濾液濃縮，并將殘余物在水(200mL)和EtOAc(300mL)之間分配。將水層用HCl水溶液(1N)酸化至pH5，并將所得沉淀物收集并干燥以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝289(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),8.11(d,1H),7.82(m,2H),6.45(s,1H),3.92(s,3H)。
以與上述程序類似的方式制備以下中間體。
中間體B3
3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸
步驟A：3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在0℃將t-BuONO(79.0g,765mmol)添加至3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(67.0g,306mmol)和CuBr(88.0g,612mmol)于MeCN(1000mL)中的溶液，并將混合物溫?zé)嶂?5℃并攪拌12小時(shí)。然后將混合物倒入EtOAc(600mL)并過(guò)濾。將濾液用HCl水溶液(1M,200mL×3)洗滌，然后用鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(PE:EA＝200:1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝283,285(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,3H)。
步驟B：3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸
將3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.0g,17.7mmol)于NaOH水溶液(1M,100mL)中的混合物在25℃攪拌12小時(shí)。將混合物用HCl水溶液(1M)酸化至pH6，并將所得水性混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝270(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H)。
中間體B4的反應(yīng)方案
中間體B4
3-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氯
步驟A：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20.0g,70.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(26.9g,106mmol)和乙酸鉀(20.8g,212mmol)于二噁烷(300mL)中的脫氧混合物中添加PdCl2(dppf)(2.59g,3.50mmol)，并將所得混合物在80℃加熱5小時(shí)。將混合物冷卻并過(guò)濾。將濾液濃縮，并將殘余物在水(100mL)和EtOAc(200mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(PE:EtOAc＝15:1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝331(M+1)。
步驟B：3-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(12.0g,36.4mmol)、2-溴嘧啶(8.67g,54.5mmol)和碳酸鈉(11.6g,109mmol)于DMF(450mL)和水(60mL)中的脫氧混合物中添加PdCl2(dppf)(1.3g,1.8mmol)，并將所得混合物在80℃加熱5小時(shí)。將混合物冷卻并過(guò)濾。將濾液濃縮，并將殘余物在水(100mL)和EtOAc(200mL)之間分配。將合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(PE:EtOAc＝5:1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝283(M+1)。
步驟C：3-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
將3-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(7.0g,25mmol)和NaOH(3.0g,74mmol)于MeOH和H2O的3:1混合物(120mL)中的混合物在30℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后在水(30mL)和MTBE(2x 60mL)之間分配。將水層用HCl水溶液(2N)酸化至pH4。將沉淀物過(guò)濾，用水洗滌并干燥，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝269(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(m,2H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝4.9Hz,1H)。
以與上述程序類似的方式制備以下中間體。
中間體B8的反應(yīng)方案
中間體B8
2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步驟A：5-氨基-2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將N-氯代琥珀酰亞胺(8.2g,61mmol)添加至3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(13.2g,60.0mmol)于乙腈(200mL)中的溶液，并將所得混合物在80℃加熱20小時(shí)。冷卻之后，將混合物在水(500mL)和EtOAc(2x 300mL)之間分配。將合并的有機(jī)層用鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(PE:EtOAc＝6:1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝254(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.17(s,1H),3.92(s,3H)。
步驟B：5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將亞硝酸叔丁酯(4.60g,44.5mmol)和5-氨基-2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4.50g,17.8mmol)分批添加至溴化亞銅(I)(5.10g,35.6mmol)于DCM(100mL)中的懸浮液。將所得混合物在60℃加熱2小時(shí)。冷卻之后，將混合物用水(50mL)和HCl水溶液(2M,50mL)稀釋，然后用EtOAc(80mL x 2)萃取。將合并的有機(jī)層用水(100mL)洗滌，然后用鹽水(80mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的快速柱色譜(50:1至30:1的PE:EtOAc)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝319(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.77(s,1H),3.97(s,3H)。
步驟C：2-氯-5-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4.6g,14mmol)、1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.86g,17.5mmol)和Na2CO3(4.0g,44mmol)于DMF(150mL)和H2O(24mL)中的脫氧混合物中添加Pd(PPh3)4(686mg,0.58mmol)。將所得混合物在80℃加熱5小時(shí)，然后冷卻并過(guò)濾。將濾液濃縮，并將殘余物在水(200mL)和EtOAc(300mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(PE/EtOAc＝10/1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝389(M+1)。
步驟D：2-氯-5-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將2-氯-5-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.5g,6.4mmol)于HCl的MeOH溶液(4M,50mL)中的溶液在15℃攪拌1小時(shí)，然后濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝305(M+1)。
步驟E：2-氯-5-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
將NaOH(1.2g,0.030mol)于H2O(15mL)中的溶液添加至2-氯-5-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.3g,7.6mmol)于MeOH(45mL)中的溶液，并將所得混合物在15℃加熱16小時(shí)。在減壓下去除大部分MeOH，并將剩余水性混合物在MTBE(50mL)和水(50mL)之間分配。將水層用HCl水溶液(3N)酸化至pH5。將沉淀物過(guò)濾，用水(50mL x 2)洗滌并干燥，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝291(M+1)。
步驟F：2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將2-氯-5-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(500mg,1.72mmol)、Cs2CO3(1.7g,5.2mmol)和碘甲烷(0.54mL,8.6mmol)于DMF(15mL)中的混合物在80℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并過(guò)濾，并濃縮濾液。將殘余物在水(50mL)和EtOAc(30mL x 3)之間分配。將合并的有機(jī)層用H2O(50mL x 3)洗滌，然后用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝319(M+1)。
步驟G：2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
將NaOH(414mg,10.4mmol)于H2O(5mL)中的溶液添加至2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(550mg,3.5mmol)于MeOH(15mL)中的混合物。將所得混合物在15℃攪拌16小時(shí)。在減壓下去除大部分MeOH，并將所得水溶液在MTBE(30mL)和水(30mL)之間分配。將水層用HCl水溶液(3N)酸化至pH4。然后將所得懸浮液用EtOAc(50mL x 2)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物從MeOH(1g/5mL)重結(jié)晶以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝305(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.86(s,1H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),6.59(s,1H),4.15(s,3H)。
以類似的方式使用鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的相應(yīng)三丁基錫烷試劑制備以下中間體。
中間體B11
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步驟A：4-溴-3-硝基苯甲酸
將4-溴苯甲酸(100g,0.5mol)分批添加至HNO3水溶液(16M,200mL)，將溫度保持在0至25℃，隨后在環(huán)境溫度下逐滴添加H2SO4水溶液(18M,240mL)。將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌4小時(shí)，然后用1.5L水小心地稀釋。將沉淀物過(guò)濾，用水洗滌并干燥，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝246.0,248.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(s,1H),8.04(s,2H)。
步驟B：4-溴-3-硝基苯甲酸甲酯
在環(huán)境溫度向4-溴-3-硝基苯甲酸(115g,47.0mmol)于MeOH(600mL)中的溶液中添加H2SO4水溶液(18M,200mL)。將混合物在回流加熱2小時(shí)，然后冷卻并過(guò)濾。將過(guò)濾的固體用水洗滌并干燥，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝260,262(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(s,3H),8.09(s,2H),3.91(s,3H)。
步驟C：3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在N2氣氛下向4-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(175g,0.670mol)于無(wú)水DMF(1.0L)中的溶液中添加CuI(140g,0.73mol)。在環(huán)境溫度攪拌10分鐘之后，添加FSO2CF2CO2CH3(185mL,0.730mol)，并將排氣的混合物在110℃加熱3小時(shí)，直到氣體逸出停止。然后將混合物冷卻并通過(guò)過(guò)濾，用EtOAc洗滌。將濾液濃縮，并將殘余物在水(400mL)和MTBE之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物從DCM/MeOH(5/1)重結(jié)晶以得到標(biāo)題化合物。將母液濃縮，并通過(guò)硅膠柱色譜(PE/EtOAc＝20/1)純化殘余物，以得到額外標(biāo)題化合物。MS:m/z＝250.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(br s,1H),8.39(d,J＝7.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.88-3.99(m,3H)。
步驟D：3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(102g,0.410mol)和10％Pd/C(10g,10wt％)于MeOH(1.0L)中的溶液在H2(35psi)下在30℃攪拌12小時(shí)。將懸浮液通過(guò)過(guò)濾，用MeOH(30mL x 3)洗滌。將濾液濃縮以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝220.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40-7.50(m,2H),7.09-7.15(m,1H),5.92(s,2H),3.82(s,3H)。
步驟E：3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在0℃將3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(40g,180mmol)分批添加至CuBr(53.0g,365mmol)和t-BuONO(47g,460mmol)于乙腈(600mL)中的懸浮液。將所得混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂?5℃并攪拌16小時(shí)。將混合物在EtOAc和HCl水溶液(1M,200mL x 4)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(PE/EtOAc＝200/1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝283,285(M+1)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,3H)。
步驟F：3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.0g,17mmol)、1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.9g,21mmol)、Pd(PPh3)4(0.80g,0.69mmol)和Na2CO3水溶液(2M,26mL,53mmol)于DMF(150mL)中的脫氧混合物在70℃在N2下加熱2小時(shí)。將混合物濃縮，并將殘余物在EtOAc(200mL)和水(100mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(PE/EtOAc＝10/1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝355.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,3H)。
步驟G：3-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.0g,14mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加HCl于MeOH中的溶液(40mL,4M)。將混合物在10℃攪拌0.5小時(shí)，然后濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝271.0(M+1)。
步驟H：3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(7.0g,26mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加Cs2CO3(17g,52mmol)和CH3I(4.8mL,78mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱2小時(shí)，然后冷卻并濃縮。將殘余物在水(150mL)和EtOAc(100mL x 3)之間分配。將合并的有機(jī)層用鹽水(150mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，以得到3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。MS:m/z＝285.0(M+1)。
步驟I：3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
向3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(6.5g,23mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(35mL,2M)。將混合物在50℃加熱50分鐘，然后冷卻。在減壓下去除大部分MeOH，并將所得水溶液在EtOAc(100mL)和水(150mL)之間分配。將水層用HCl水溶液(1N)酸化至pH5，然后用EtOAc(150mL x 2)進(jìn)一步萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(150mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)從MeOH(1g/5mL)重結(jié)晶而純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝271.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.43-13.68(m,1H)8.18-8.24(m,1H),8.05-8.12(m,1H),7.92-7.99(m,1H),7.77-7.84(m,1H),6.43-6.52(m,1H),3.93(s,3H)。
以與上述程序類似的方式制備以下中間體。
中間體B13
3-(5-甲基-124-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步驟A：3-氰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(15g,0.073mol)和HCl水溶液(12M,24mL)于H2O(100mL)中的混合物中逐滴添加NaNO2(5.5g,0.080mol)于H2O(30mL)中的溶液。將反應(yīng)物在0℃攪拌30分鐘，然后逐滴添加至CuCN(7.1g,0.080mol)和KCN(8.4g,0.13mol)于H2O(200mL)中的漿料，同時(shí)將內(nèi)部溫度保持在5-10℃。添加完成之后，將反應(yīng)混合物在80℃加熱1小時(shí)。將混合物冷卻并將溶液用EtOAc(200mL x 4)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，并且濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(2％EtOAc，在PE中)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝230.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.53(m,1H),8.33-8.42(m,1H),7.87-7.95(m,1H),4.01(s,3H)。
步驟B：3-(N'-羥基甲脒基(carbamimidoyl))-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-氰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.6g,7.0mmol)和鹽酸羥胺(0.98g,14mmol)于MeOH(20mL)中的混合物中添加NaHCO3(2.3g,28mmol)。將所得混合物在85℃加熱5小時(shí)，然后冷卻并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(40％EtOAc，在PE中)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝263.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.18-8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),4.89(s,2H),3.96(s,3H)。
步驟C：3-(N-乙?；?N'-羥基甲脒基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在25℃向3-(N'-羥基甲脒基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(282mg,1.07mmol)和TEA(0.30mL,2.14mmol)于無(wú)水DCM(20mL)中的溶液中添加AcCl(0.083mL,1.18mmol)。將所得混合物在30℃加熱20分鐘，然后冷卻并濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝305.0(M+1)。
步驟D：3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將3-(N-乙?；?N'-羥基甲脒基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.28g,0.93mmol)于甲苯(10mL)中的溶液在110℃加熱2小時(shí)，然后冷卻并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(30％EtOAc，在PE中)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝287.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37-8.49(m,1H),8.22-8.32(m,1H),7.87-7.99(m,1H),3.96(s,3H),2.70(s,3H)。
步驟E：3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
向3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.13g,0.45mmol)于MeOH(2.0mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(2.0mL,1M)。將所得混合物在50℃加熱1小時(shí)，然后冷卻并用HCl水溶液(1M)酸化至pH5。將水性混合物用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝273.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),2.69(s,3H)。
中間體B14
3-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步驟A：3-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.50g,1.8mmol)、吡唑(0.18g,2.6mmol)、Cs2CO3(1.4g,4.4mmol)、CuI(670mg,3.52mmol)和1,10-菲咯啉(0.13g,0.70mmol)于無(wú)水甲苯(15mL)中的混合物在140℃在微波輻射下加熱1小時(shí)。冷卻之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)稀釋并過(guò)濾。將濾液濃縮，并將殘余物通過(guò)制備型TLC(PE/EA＝5/1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝271.0(M+1)。
步驟B：3-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
向3-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.20g,0.74mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(3.0mL,2M)。將混合物在50℃加熱10分鐘。在減壓下去除大部分MeOH，并將所得水溶液在EtOAc(30mL)和水(20mL)之間分配。將水層用HCl水溶液(1M)酸化至pH5，然后用EtOAc(30mL x 2)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝257.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(m,1H),8.13(m,1H),8.07(m,1H),7.97(m,1H),7.78(m,1H),6.55(m,1H)。
中間體B15
3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
步驟A：3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸
將3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g,4.3mmol)和10％Pd/C(0.20g,5％wt)于MeOH(20mL)中的混合物在H2氣氛(15psi)下在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。過(guò)濾催化劑并濃縮濾液以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝206.0(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),7.38-7.45(m,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),5.84(s,2H)。
步驟B：3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(3.4g,16mmol)和H2SO4水溶液(18M,2.0mL)于MeOH(20mL)中的混合物在回流加熱，直到耗盡起始物質(zhì)。將混合物冷卻，然后通過(guò)添加NaOH水溶液(1N)而中和至pH7。將水性混合物用EtOAc(10mL×3)萃取，并將合并的有機(jī)合并層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝220.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.52(m,1H),7.42(s,2H),4.30(br s,2H),3.92(s,3H)。
步驟C：3-氰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在5℃向3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.2g,15mmol)和HCl水溶液(12M,3.5mL)于水(20mL)中的混合物中逐滴添加NaNO2(1.2g,17mmol)于水(7.0mL)中的溶液。將所得混合物在5℃攪拌30分鐘，然后逐滴添加至CuCN(1.3g,15mmol)和KCN(1.6g,25mmol)于水(4mL)中的漿料，同時(shí)將內(nèi)部溫度保持在5-10℃。將混合物在10℃攪拌30分鐘，然后在80℃加熱1小時(shí)。冷卻之后，將混合物用DCM(30mL x 3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝230(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.53(m,1H),8.33-8.40(m,1H),7.91(d,1H,J＝8.5Hz),4.01(s,3H)。
步驟D：3-硫代氨甲?；?carbamothioyl)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在環(huán)境溫度將H2S氣體通過(guò)3-氰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.10g,0.61mmol)和TEA(0.20mL,1.4mmol)于吡啶(10mL)中的溶液鼓泡30分鐘。將混合物濃縮，并將殘余物在水和EtOAc(10mL×3)之間分配。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(PE:EtOAc＝5:1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝264.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.31(m,1H),8.09-8.17(m,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),4.45-4.68(m,2H),3.96(s,3H)。
步驟E：3-(4-羥基-4-甲基-4,5-二氫噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將3-硫代氨甲酰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(100mg,0.38mmol)、TEA(0.20mL,1.4mmol)和1-氯丙-2-酮(0.033mL,0.42mmol)于DMF(3.0mL)中的混合物在120℃加熱4小時(shí)，然后濃縮。將殘余物在水和EtOAc(10mL×3)之間分配。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(PE:EA＝3:1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝320.0(M+1)。
步驟F：3-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
將3-(4-羥基-4-甲基-4,5-二氫噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-苯甲酸甲酯于NaOH水溶液(1M,10mL)中的溶液在環(huán)境溫度攪拌8小時(shí)。將混合物用HCl水溶液(1M)酸化至pH5，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝288.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.34(m,1H),8.06-8.17(m,1H),7.68-7.83(m,1H),6.97-7.10(m,1H),2.50(s,3H)。
中間體B16
4-氯-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酸
步驟A：4-氯-3-氰基苯甲酸甲酯
在0℃向3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(10g,54mmol)和HCl水溶液(12M,15mL)于水(80mL)中的混合物中逐滴添加NaNO2(4.5g,60mmol)于水(18mL)中的溶液。將反應(yīng)物在0℃攪拌30分鐘，然后逐滴添加至CuCN(4.9g,54mmol)和KCN(6.0g,92mmol)于水(40mL)中的漿料，同時(shí)將內(nèi)溫度保持在5-10℃。將反應(yīng)混合物在10℃攪拌30分鐘，然后在80℃加熱1小時(shí)。冷卻之后，將混合物用DCM萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝196.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.17-8.20(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,3H)。
步驟B：3-硫代氨甲?；?4-氯苯甲酸甲酯
在環(huán)境溫度將H2S氣體通過(guò)4-氯-3-氰基苯甲酸甲酯(3.0g,15mmol)和TEA(2.13mL,15.3mmol)于吡啶(15mL)中的溶液鼓泡1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物通過(guò)柱色譜(PE:EtOAc＝10:1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝230.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.95-7.97(m,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),3.92(s,3H)。
步驟C：4-氯-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
將3-硫代氨基甲?；?4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0g,4.3mmol)、TEA(0.20mL,1.4mmol)和1-氯丙-2-酮(0.80g,8.6mmol)于DMF(10mL)中的混合物在120℃加熱4小時(shí)，然后濃縮。將殘余物在水和EtOAc(10mL×3)之間分配。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(PE:EtOAc＝3:1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝268.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.97-8.00(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),3.92(s,3H),2.56(s,3H)。
步驟D：4-氯-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酸
將4-氯-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.40g,2.0mmol)于NaOH水溶液(1M,10mL)中的混合物在環(huán)境溫度攪拌8小時(shí)。將混合物用HCl水溶液(2M)酸化至pH5，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝254.0(M+1)。
中間體B17
3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
將3-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(50mg,0.18mmol)、氯二氟乙酸鈉(34mg,0.22mmol)和18-冠醚-6(9.8mg,0.037mmol)于乙腈(1mL)中的溶液在回流加熱40小時(shí)。18和22小時(shí)之后再添加氯二氟乙酸鈉(34mg,0.22mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并添加NaOH水溶液(10M,0.056mL,0.55mmol)。將所得混合物在50℃加熱2小時(shí)。將混合物冷卻，然后過(guò)濾，用乙腈(1mL)和DMF(1mL)洗滌。將濾液通過(guò)反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)純化以提供標(biāo)題化合物。MS:m/z＝307.0(M+1)。
中間體B18
3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
將3-甲基-1H-吡唑(0.120mL,1.49mmol)、3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.20g,0.74mmol)、碘化亞酮(I)(28mg,0.15mmol)、碳酸銫(0.48g,1.5mmol)和反-N,N'-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(0.023mL,0.15mmol)于二噁烷(1.0mL)中的脫氧溶液在回流加熱18小時(shí)。將混合物冷卻并過(guò)濾，用DMF(1.5mL)洗滌。將濾液通過(guò)反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)純化以提供標(biāo)題化合物。MS:m/z＝271.0(M+1)。
中間體B19
3-(4-甲基噁唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
將3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(100mg,0.372mmol)、4-甲基噁唑(0.061mL,0.74mmol)、氯(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基叔丁基醚加合物(15.4mg,0.019mmol)和叔丁醇鈉(107mg,1.12mmol)于DMA(1.5mL)中的脫氧混合物在微波輻射下在110℃加熱18小時(shí)。將混合物冷卻并過(guò)濾，并將濾液通過(guò)反相HPLC(C18柱,H2O:CH3CN:CF3CO2H＝95:5:0.1至5:95:0.1)純化，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝272.0(M+1)。
中間體B20
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
步驟A：3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
在25℃將4-(三氟甲氧基)苯甲酸(37.4g,0.181mol)分批添加至HNO3水溶液(15M,75mL)。添加H2SO4水溶液(18M,90mL)，并將所得混合物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(300mL)小心地稀釋，并將沉淀物過(guò)濾，用水洗滌，并干燥，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝252(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H)。
步驟B：3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
在0℃將H2SO4水溶液(18M,60mL)逐滴添加至3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(33.5g,0.135mol)于MeOH(400mL)中的溶液。將所得混合物在80℃加熱2小時(shí)，然后冷卻并濃縮。將殘余物用EtOAc稀釋，并用水(100mL x 3)、NaHCO3水溶液(100mL x 3)和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z:266(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,3H)。
步驟C：3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
將3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(14g,0.053mol)和10％Pd/C(1.0g,10wt％)于MeOH(200mL)中的混合物在H2(50psi)下在15℃攪拌24小時(shí)。過(guò)濾懸浮液并濃縮濾液。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(PE:EtOAc＝5:1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝236(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.11-7.17(m,1H),5.71(s,2H),3.82(s,3H)。
步驟D：3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
將CuBr(5.0g,34mmol)和t-BuONO(5.0g,43mmol)于MeCN(60mL)中的混合物在0℃攪拌15分鐘，然后添加3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(4.0g,17mmol)。將所得混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后在15℃攪拌16小時(shí)。將混合物過(guò)濾，并將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液先后用HCl水溶液(1N)、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(PE:EtOAc＝20:1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝298/300(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),3.84(s,3H)。
步驟E：3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟-甲氧基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(500mg,1.67mmol)、1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(510mg,1.84mmol)、Pd(PPh3)4(50mg,0.05mmol)和Na2CO3(530mg,5.0mmol)于DMF(5mL)中的脫氧混合物在100℃在N2氣氛下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后在水(15mL)和EtOAc(15mL x 3)之間分配。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)制備型TLC(PE:EtOAc＝3:1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝371(M+1)。
步驟F：3-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
將HCl于EtOAc中的溶液(4M,10mL,40mmol)添加至3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(300mg,1.1mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。將所得混合物在15℃攪拌1小時(shí)，然后濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝287(M+1)。
步驟G：3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
將3-(1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(220mg,0.81mmol)、CH3I(0.292mL,4.00mmol)和Cs2CO3(780mg,2.4mmol)于DMF(5mL)中的混合物在70℃加熱1小時(shí)。將混合物冷卻，然后在水(10mL)和EtOAc(10mLx 2)之間分配。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)制備型TLC(PE:EtOAc＝2:1)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝301(M+1)。
步驟H：3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
將3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(120mg,0.4mmol)和NaOH水溶液(2M,10mmol,5mL)的混合物在50℃加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用HCl水溶液(1M)酸化至pH5，然后用EtOAc(10mL x2)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝287(M+1)。
實(shí)施例4的反應(yīng)方案
實(shí)施例4
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將(COCl)2(1.1mL,2.2mmol)添加至3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.50g,1.9mmol)和DMF(0.014mL,0.19mmol)于DCM(20mL)中的溶液，并將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌0.5小時(shí)。將混合物濃縮并在真空下干燥。將殘余物溶解于DMA(4mL)中，并添加2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0.45g,2.1mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，然后濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(己烷:EtOAc＝100:0至0:100)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝462.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.91-7.84(m,5H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.28-7.25(m,1H),6.87-6.84(m,1H),6.55(s,1H),3.91(s,3H)。
實(shí)施例9的反應(yīng)方案
實(shí)施例9
N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將POCl3(0.20mL,2.2mmol)添加至2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0.23g,1.1mmol)和3-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.28g,1.1mmol)于吡啶(0.3mL)中的懸浮液，并將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌1.5小時(shí)。添加水(0.3mL)，并繼續(xù)再攪拌2小時(shí)。將產(chǎn)物混合物通過(guò)反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)純化以提供作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。MS:m/z＝448.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),8.42-8.32(m,2H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.78-7.70(m,1H),7.58-7.32(m,4H),7.15-7.08(m,1H),6.53(s,1H)。
實(shí)施例11
3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將POCl3(0.019mL,0.201mmol)添加至2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(14mg,0.069mmol)和3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(21mg,0.069mmol)于吡啶(0.3mL)中的懸浮液，并將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌72小時(shí)。將產(chǎn)物混合物用DMF(1mL)稀釋并通過(guò)反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)純化以得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。MS:m/z＝498.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.39(s,1H),8.49-8.42(m,2H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.7Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.18-7.06(m,5H),6.75(d,J＝2.1Hz,1H)。
實(shí)施例12
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(25mg,0.093mmol)、PYAOP(58mg,0.11mmol)、DIEA(0.049mL,0.28mmol)和6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-胺(20mg,0.093mmol)于DMF(1mL)中的溶液在60℃加熱18小時(shí)。將產(chǎn)物混合物冷卻，然后通過(guò)反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)純化。將合并的期望級(jí)分在NaOH水溶液(1N,10mL)和DCM(3x 10mL)之間分配。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮以提供標(biāo)題化合物。MS:m/z＝468.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.22(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.82-7.79(m,3H),7.41-7.37(m,4H),7.30(t,J＝7.3Hz,1H),6.85(d,J＝4.5Hz,1H),6.52(s,1H),3.86(s,3H)。
實(shí)施例14
3-(4-甲基噁唑-2-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將POCl3(1.5μL,0.016mmol)添加至2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(1.7mg,0.008mmol)和3-(4-甲基噁唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.2mg,0.008mmol)于吡啶(0.1mL)中的懸浮液，并將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。將產(chǎn)物混合物用DMF(1mL)稀釋并通過(guò)反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)純化以得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。MS:m/z＝463.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.19(s,1H),8.82(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝6.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.65-7.60(m,3H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.08(m,4H),2.30(d,J＝1.0Hz,3H)。
實(shí)施例16
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-(2-甲基噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將2-(2-甲基噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(40mg,0.12mmol)、3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(33mg,0.12mmol)、7-氮雜苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸鹽(65mg,0.15mmol)、DMAP(1.5mg,0.012mmol)和DIEA(0.064mL,0.37mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液在60℃加熱21小時(shí)。將產(chǎn)物混合物冷卻，然后通過(guò)反相HPLC(5-95％乙腈+0.1％三氟乙酸/水)純化以得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。MS:m/z＝467(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),8.45(s,1H),8.38(s,1H),8.21(t,J＝7.2Hz,2H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(t,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(t,J＝6.9Hz,1H),6.55(d,J＝1.2Hz,1H),3.99(s,3H),2.38(s,3H)。
實(shí)施例27的反應(yīng)方案
實(shí)施例27
N-(7-(2-羥基丙-2-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
步驟A：3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
將3-氨基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(400mg,1.50mmol)和3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(404mg,1.50mmol)溶解于DMF(3.3mL)中。添加AOP(1.33g,2.99mmol)、二異丙基乙胺(0.78mL,4.49mmol)和DMAP(18.3mg,0.15mmol)，并將混合物在30℃攪拌16小時(shí)。將混合物用EtOAc(2x 20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2快速柱色譜純化，用0-10％MeOH/EtOAc洗脫，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝520.5(M+1)。
步驟B：N-(7-(2-羥基丙-2-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在室溫在N2氣氛下向3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(25mg,0.048mmol)于四氫呋喃(0.96mL)中的溶液中添加甲基溴化鎂于Et2O(64.2μL,0.193mmol)中的3.0M溶液，并將混合物在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物用冰(2mL)淬滅，并用EtOAc(2x 5mL)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和NH4Cl水溶液(5mL)洗滌，干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2快速柱色譜純化，用0-10％MeOH/EtOAc洗脫，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝520.4(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.88-7.90(m,2H),7.67-7.70(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),6.53(s,1H),3.98(s,3H),1.29(s,6H)。
實(shí)施例42的反應(yīng)方案
實(shí)施例42
(R)-N-(7-(1-羥基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
步驟A：N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(1.20g,4.16mmol)和3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.35g,5.00mmol)溶解于DMF(9.2mL)中。添加PyAOP(4.34g,8.33mmol)、二異丙基乙胺(3.64mL,20.8mmol)和DMAP(51mg,0.416mmol)，并將混合物在30℃攪拌3小時(shí)。添加鹽水(20mL)，并將混合物用EtOAc(2x 20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2快速柱色譜純化，用0-70％EtOAc/己烷洗脫，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝540.1(M+1)。
步驟B：N-(7-甲?；?2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(550mg,1.02mmol)、Pd(dtpf)Cl2(66.3mg,0.102mmol)、三乙基甲硅烷(325μL,2.04mmol)和三乙胺(142μL,1.02mmol)溶解于THF(22.6mL)中，并將溶液分布于三個(gè)20-mL容量容器，將其在CO氣體的3巴氣氛下在90℃放置18小時(shí)。然后將容器的內(nèi)容物合并，添加水(20mL)，并將混合物用EtOAc(2x 30mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)SiO2快速柱色譜純化，用0-70％EtOAc/己烷洗脫，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝490.2(M+1)。
步驟C：(R)-N-(7-(1-羥基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將CeCl3(10.1mg,0.041mmol)于THF(817μL)中的懸浮液冷卻至0℃，并用甲基溴化鎂(117μL,0.163mmol)的1.4M溶液(THF/甲苯)處理。1小時(shí)之后，添加N-(7-甲?；?2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺于甲苯中的懸浮液(817μL)，并使混合物溫?zé)嶂潦覝?。?小時(shí)之后，將反應(yīng)物冷卻至0℃并用飽和NH4Cl水溶液淬滅。將混合物用水(2mL)稀釋并用EtOAc(2x 5mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)SiO2快速柱色譜純化，用0-100％EtOAc/己烷洗脫，以得到純化的外消旋物。將外消旋物通過(guò)SFC(AD-H柱)純化，用20％EtOH(0.1％NH4OH)/CO2在100巴下洗脫，以得到作為第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。MS:m/z＝506.2(M+1)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,2H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),6.53(s,1H),4.93(q,J＝6.6Hz,1H),3.98(s,3H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H)。
實(shí)施例50的反應(yīng)方案
實(shí)施例50
步驟A：N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(900mg,2.50mmol)和2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(720mg,2.50mmol)懸浮于DMF(6.25mL)中。添加二異丙基乙胺(2.18mL,12.5mmol)和DMAP(30.5mg,0.25mmol)，隨后添加AOP(3.88g,8.75mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?天。然后將混合物倒入鹽水(100mL)中并用EtOAc(3x 100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)SiO2凝膠快速柱色譜純化，用0-40％EtOAc/己烷洗脫，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝558.3(M+1)。
步驟B：N-(7-乙酰基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將DMF(8mL)和H2O(1mL)置于燒瓶中，并用N2氣體吹掃45分鐘。將20-mL容器裝入乙酸鈀(11.6mg,0.052mmol)、碳酸鉀(171mg,1.24mmol)和1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(46.8mg,0.113mmol)。添加1-(乙烯基氧基)丁烷(334μL,2.58mmol)，隨后添加N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(576mg,1.03mmol)。將DMF/H2O(8:1)混合物(2.95mL)添加至反應(yīng)，并將小瓶密封。將容器抽真空，然后用N2氣體吹掃(5次)，然后在80℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)物在N2氣流下濃縮至干燥。將粗物質(zhì)通過(guò)SiO2快速柱色譜純化，用0-80％EtOAc/己烷洗脫，以得到146mg標(biāo)題化合物和243mg烯醇醚中間體。將烯醇醚溶解于MeOH(2.8mL)和CH2Cl2(2.8mL)中，用1N HCl水溶液處理，并使其攪拌22小時(shí)。將溶劑在N2氣流下去除，并將殘余物用飽和NaHCO3水溶液(5mL)中和。將混合物用EtOAc(3x 5mL)萃取，并將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并濃縮以得到額外215mg標(biāo)題化合物。MS:m/z＝522.4(M+1)。
步驟C：2-氟-N-(7-(2-羥基丙-2-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將CeCl3(3.54mg,0.014mmol)于THF(0.29mL)中的懸浮液在0℃冷卻，并用甲基溴化鎂(33.6μL,0.101mmol)的3M溶液(Et2O)處理。1小時(shí)之后，添加N-(7-乙?；?2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(15mg,0.029mmol)于1:1THF/甲苯(2.0mL)中的溶液。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，然后冷卻至0℃，并用飽和NH4Cl水溶液(2mL)淬滅。將混合物用H2O(2mL)稀釋并用EtOAc(2x 5mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝538.1(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.11(dd,J＝15.0,7.1Hz,2H),7.94(d,J＝7.7Hz,2H),7.82(d,J＝10.5Hz,1H),7.67-7.70(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.51(s,1H),3.98(s,3H),1.61(s,6H)。
實(shí)施例53
2-氟-N-(7-(2-羥基丙-2-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
步驟A：N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0.15g,0.52mmol)和2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.15g,0.52mmol)于DMF(1.1mL)中的溶液中添加AOP(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸鹽)(0.46g,1.0mmol)、DMAP(6.0mg,0.052mmol)和DIEA(0.45mL,2.6mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)，然后在EtOAc和鹽水之間分配。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(0至50％EtOAc/己烷)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝558.0(M+1)。
步驟B：N-(7-(1-乙氧基乙烯基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將雙(三叔丁基膦)鈀(39mg,0.076mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.26mL,0.76mmol)添加至N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.21g,0.379mmol)于二噁烷(1.9mL)中的溶液。將所得混合物在80℃加熱1小時(shí)，然后冷卻并在EtOAc和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝548.0(M+1)。
步驟C：N-(7-乙?；?2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
將HCl水溶液(1N,1.9mL,1.9mmol)添加至N-(7-(1-乙氧基乙烯基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.21g,0.38mmol)于MeOH(2.5mL)中的溶液，并將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。將混合物濃縮，并將殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(0至100％EtOAc/己烷)純化以得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物。MS:m/z＝520.0(M+1)。
步驟D：2-氟-N-(7-(2-羥基丙-2-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在℃將甲基溴化鎂于乙醚中的溶液(3.0M,0.15mL,0.45mmol)添加至超干氯化鈰(0.016g,0.064mmol)于THF(1.3mL)中的懸浮液。將所得混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后逐滴添加N-(7-乙?；?2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.067g,0.13mmol)于1:1甲苯/THF(2mL)中的溶液。將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌3小時(shí)。然后將混合物冷卻至0℃，并用氯化銨水溶液淬滅過(guò)量MeMgBr。將混合物在水和EtOAc之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝536.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.95-8.93(d,J＝8.0Hz,1H)8.30-8.28(d,J＝8.0Hz,1H)8.11-8.09(d,J＝7.2Hz,1H)7.95-7.88(m,3H)7.71(s,1H)7.56-7.35(m,5H)7.19-7.17(d,J＝8.0Hz,1H)1.60(s,6H)。
實(shí)施例54
2-(R或S)-氟-N-(7-(1-羥基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
步驟A：N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(0.10g,0.35mmol)和2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.10g,0.35mmol)于DMF(0.76mL)中的溶液中添加AOP(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸鹽)(0.30g,0.69mmol)、DMAP(4.0mg,0.035mmol)和DIEA(0.30mL,1.7mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)，然后在EtOAc和鹽水之間分配。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(0至40％EtOAc/己烷)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝560.0(M+1)。
步驟B：N-(7-(1-乙氧基乙烯基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.14g,0.25mmol)于二噁烷(1.2mL)中的脫氧溶液中添加雙(三叔丁基膦)鈀(25mg,0.049mmol)，隨后添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.17mL,0.49mmol)。將所得混合物在80℃加熱1小時(shí)，然后冷卻并在EtOAc和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝530.0(M+1)。
步驟C：N-(7-乙?；?2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
向N-(7-(1-乙氧基乙烯基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.13g,0.25mmol)于MeOH(1.6mL)中的溶液中添加HCl水溶液(1N,1.2mL,1.2mmol)，并將所得混合物在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)。將混合物濃縮，并將殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜(0至100％EtOAc/己烷)純化以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝522.0(M+1)。
步驟D：2-(R或S)-氟-N-(7-(1-羥基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃將硼氫化鈉(0.020g,0.038mmol)添加至N-(7-乙?；?2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.020g,0.038mmol)于EtOH(1mL)中的溶液，并將所得混合物在0℃攪拌0.5小時(shí)。將混合物濃縮，并將殘余物在水和EtOAc之間分配。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，以得到對(duì)映異構(gòu)體的混合物。將對(duì)映異構(gòu)體使用超臨界流體色譜(SFC)(2cm x 25cm IC柱)分離，用25％MeOH(0.1％DEA)、75％CO2以50mL/min洗脫，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝524.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13-8.10(m,2H)7.95-7.93(d,J＝8.0Hz,1H)7.83-7.80(d,J＝8.0Hz,1H)7.68(s,1H)7.60(s,1H)7.48-7.44(m,2H)7.39-7.37(m,2H)7.09-7.07(d,J＝8.0Hz,1H)6.50(s,1H)4.95-4.90(q,J＝6.8Hz,1H)3.97(s,3H)1.52-1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
實(shí)施例85
實(shí)施例86
實(shí)施例91
實(shí)施例92
實(shí)施例93和94
實(shí)施例96
實(shí)施例97和98
實(shí)施例104的反應(yīng)方案
實(shí)施例104
2-氟-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃向2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(100mg,0.478mmol)和2-氟-5-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(137mg,0.478mmol)/吡啶(2.4mL)中以逐滴方式添加三氯氧磷(phosphoryl trichloride)(53.5μL,0.573mmol)。將混合物保持在0℃并攪拌20分鐘。將反應(yīng)物用飽和NaHCO3水溶液(3mL)小心地淬滅，并將所得混合物在鹽水(5mL)和3:1EtOAc/己烷(10mL)之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并濃縮。將粗物質(zhì)通過(guò)SiO2柱色譜純化，用0-70％EtOAc/己烷洗脫，以得到標(biāo)題化合物。MS:m/z＝478.3(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.92(m,2H),7.97(d,J＝7.5Hz,2H),7.87(s,1H),7.76(d,J＝11.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(m,2H),7.40(m,2H),7.30(m,2H),6.92(m,1H)。
生物效用
TrkA功能活性使用DiscoverX PathHunter測(cè)定法進(jìn)行測(cè)量。在該測(cè)定法中，U2OS細(xì)胞表達(dá)人TrkA受體作為與β-半乳糖苷酶的弱互補(bǔ)片段(DiscoverX稱之為“Prolink(PK)”)的融合體；此外，Shc1與較大片段(稱為“酶受體(EA)”)融合。在NGF添加后，TrkA受體的活化導(dǎo)致激酶結(jié)構(gòu)域被磷酸化，導(dǎo)致隨后募集Shc1-EA蛋白。該募集生成活性β-半乳糖苷酶，其通過(guò)添加化學(xué)發(fā)光底物來(lái)檢測(cè)。人p75NTR蛋白也被表達(dá)為NGF的共受體。
所有試劑均購(gòu)自DiscoverX，除了受體激動(dòng)劑(NGF,BDNF,NT3)，其購(gòu)自Peprotech。將細(xì)胞擴(kuò)增并冷凍入冷凍小管，并儲(chǔ)存于液氮的氣相中，并在臨使用前解凍。將解凍的細(xì)胞以7500個(gè)細(xì)胞/孔添加至384-孔板，并使其溫育過(guò)夜。次日早晨添加各種濃度的化合物并使其在細(xì)胞上溫育1小時(shí)。然后，以足以引發(fā)最大應(yīng)答的約80％的濃度添加NGF，并使其在環(huán)境溫度溫育3小時(shí)。然后添加DiscoverX PathHunter檢測(cè)試劑，并將板在黑暗中再溫育1小時(shí)。然后經(jīng)由Perkin Elmer Envision上的發(fā)光進(jìn)行讀板。
對(duì)于各化合物濃度計(jì)算抑制百分比，并使用以下方程1確定IC50。
方程1：
根據(jù)上述測(cè)定，本發(fā)明化合物的IC50值范圍為20nM至10000nM。本發(fā)明的具體化合物的IC50值提供于下表2中：
表2
盡管本發(fā)明已經(jīng)參考其某些具體實(shí)施方案進(jìn)行描述和舉例說(shuō)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可進(jìn)行操作和方案的各種修改、改變、改進(jìn)、置換、刪除或添加而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，意欲本發(fā)明通過(guò)隨后的權(quán)利要求的范圍進(jìn)行限定，并且這樣的權(quán)利要求可合理寬泛地解釋。