1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
其中
B選自具有至少一個氮雜原子的雙環(huán)雜芳基,所述雜芳基任選地被1至3個Ra基團取代;
R選自氫、OH或-C1-6烷基;
R1和R5獨立地選自氫、CN、OH、C1-6烷基和鹵素;
R2和R4獨立地選自氫、鹵素、C1-4鹵代烷基、C1-6烷基、(CHR)nC6-10芳基和(CHR)nC5-10雜環(huán),所述烷基、芳基和雜環(huán)任選地被1至3個Ra基團取代,
R3選自氫、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、-OC1-4鹵代烷基和鹵素;
Ra選自-CN、NO2、-C1-4鹵代烷基、-OC1-4鹵代烷基、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC4-10雜環(huán)、-(CHR)nC(O)(CHR)nC4-10雜環(huán)、-O-(CH2)nC6-10芳基、-O-(CH2)nC4-10雜環(huán)-O-、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nC(O)NH(CH2)nC4-10雜環(huán)、SO2Rd、SO2N(Rd)2、-C(O)CF3、COR、-(CH2)n鹵素、-(CH2)nNHC(O)Rd、-(CH2)nNHC(O)NHRd、-(CH2)nNHC(O)ORd、-(CHR)nC(O)N(Rd)2、-O-C1-6烷基和-OH,所述烷基、芳基和雜環(huán)任選地被1至3個Rb基團取代,其中當(dāng)兩個Rd基團被附接至氮原子時,它們可與該氮組合以形成任選地被1至3個Rf基團取代4-8元雜環(huán);
Rb選自-C1-6烷基、-C1-6烷基OR、-C1-4鹵代烷基、-(CH2)nC3-6環(huán)烷基、-(CH2)nN(Rd)2、-(CH2)nORc、-O-、鹵素、-CN、S(O)(NH)Rg、-SO2R、-SO2N(Rd)2、-O-(CH2)nC4-10雜環(huán)、-(CH2)nC(O)N(Rd)2、-(CH2)nNHC(O)Rd、-C1-6烷基N(Rd)2和鹵素,所述環(huán)烷基任選地被1至3個Rf基團取代,且其中當(dāng)兩個Rd基團被附接至氮原子時,它們可與該氮組合以形成任選地被1至3個Rf基團取代4-8元雜環(huán);
Rc選自氫、-C1-6烷基ORg、-C1-4鹵代烷基和-C1-6烷基;
Rd獨立地選自氫、-C1-4鹵代烷基、-C1-6烷基、-(CH2)nNRfC4-10雜環(huán)、-(CH2)nC3-6環(huán)烷基和-(CH2)nC4-10雜環(huán),所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)任選地被1至3個Rf基團取代;
Rf選自氫、ORc、CN、-N(Rc)2、C(O)N(Rg)2、C(O)C1-6烷基、-SO2Rg、-O-、-C1-6烷基SO2Rg、-C1-6烷基ORg、-C1-6烷基N(Rg)2,
Rg選自氫和-C1-6烷基;且
n表示0-6。
2.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物,其中B選自未取代或取代的咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噠嗪基、咪唑并噻二唑基、喹喔啉基。
3.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物,其中B是未取代或取代的咪唑并吡啶基或咪唑并嘧啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R2和R4之一為氫且另一者為(CHR)nC5-10雜環(huán),所述雜環(huán)任選地被1至3個Ra基團取代,且R3選自氫、CF3、OCF3、CH3、氯和氟。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物,其中R2和R4的任選取代的雜環(huán)是含有一個或多個其中至少一者是氮的雜原子的五或六元環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R2和R4之一為氫且另一者選自任選取代的吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物,其中所述雜環(huán)是任選取代的吡唑基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R3選自氫、CF3、OCF3、CH3、氯和氟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物,其中B由結(jié)構(gòu)式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)表示:
其中:
R6表示(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10雜環(huán),所述芳基和雜環(huán)任選地被1至3個Ra基團取代;且
R7、R8、R9和R10獨立地表示氫、鹵素、CN、C1-6烷基、C(O)N(R)2、C(O)(CH2)nC5-10雜環(huán)、(CH2)nC6-10芳基或(CH2)nC5-10雜環(huán),所述烷基、芳基和雜環(huán)任選地被1至3個Ra基團取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物,其中B是分別由結(jié)構(gòu)式(a)或(b)表示的咪唑并吡啶基或吲唑基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物,其中B是分別由結(jié)構(gòu)式(a)或(b)表示的咪唑并吡啶基或吲唑基,R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基或嘧啶基,R8和R9獨立地選自氫、鹵素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2和任選取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮雜環(huán)丁烷基和C(O)NH氮雜環(huán)丁烷基,且R7和R10獨立地選自氫、C1-6烷基和鹵素,所述烷基任選地被1至3個Rb基團取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其具有式II:
其中:
R6是未取代或取代的苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、噁唑基或嘧啶基,R8和R9獨立地選自氫、鹵素、CN、CH2OH、C(O)N(R)2和任選取代的C1-6烷基、苯基、吡唑基、異噁唑基、噁唑基、(CH2)n氮雜環(huán)丁烷基和C(O)NH氮雜環(huán)丁烷基,R7和R10獨立地選自氫、C1-6烷基和鹵素,所述烷基任選地被1至3個Rb基團取代,R3選自氫、CF3、OCF3、CH3、氯和氟,且R2和R4之一為氫且另一者為(CHR)nC5-10雜環(huán),所述雜環(huán)任選地被1至3個Ra基團取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物,其中R1和R5均為氫或一者為氫且另一者為鹵素,R3為OCF3或CF3,R2和R4之一為氫且另一者是作為含有一個或多個其中至少一者是氮的雜原子的五或六元環(huán)的任選地取代的(CHR)nC5-10雜環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物,其中R2和R4的任選取代的雜環(huán)選自吡唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基和三唑基。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物,其中R2和R4之一為氫且另一者為吡唑基,R6為任選取代的苯基,且R3為CF3。
16.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,所述化合物選自:
N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺;
2-氟-N-(6-苯基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-吡啶-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
2-氟-N-[5-(1-甲基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-嘧啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
2-氟-N-(2-異噁唑-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
3-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(6-苯基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺;
N-[2-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(6-苯基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
N-(8-氟-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
N-(6-氟-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
N-甲基-3-({[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺;
N-[7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
4-氯-2-氟-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-嘧啶-2-基苯甲酰胺;
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(3-苯基喹喔啉-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
2-氰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
N-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
N-[8-(羥基甲基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
N-(7-溴-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
N-{7-[(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
N-{6-[(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
N-{7-[1-(二甲基氨基)乙基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
2-氟-N-[7-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-5-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
2-氟-N-[7-(1-羥基乙基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
2-氟-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;
3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。
17.藥物組合物,其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
18.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,和藥學(xué)上可接受的載體在制備用于治療由Trk受體介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途,其中所述疾病或病癥選自疼痛、炎癥、癌癥、再狹窄、動脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成,涉及髓鞘形成障礙或脫髓鞘的疾病、病癥、損傷或障礙或與神經(jīng)生長因子(NGF)受體TrkA的異常活性相關(guān)的疾病或病癥。
19.權(quán)利要求1的化合物,其用于療法中。
20.治療有需要的患者中的由TrK受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法,其中所述疾病或病癥選自疼痛、炎癥、癌癥、再狹窄、動脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成,涉及髓鞘形成障礙或脫髓鞘的疾病、病癥、損傷或障礙或與神經(jīng)生長因子(NGF)受體TrkA的異?;钚韵嚓P(guān)的疾病或病癥,所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。