本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的分散片劑及其制備方法，更具體地說，涉及一種厄多司坦分散片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：痰是呼吸道炎癥的產(chǎn)物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支氣管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭時，如病人痰液粘稠度過高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而導(dǎo)致窒息。因此，使用粘痰調(diào)節(jié)劑，使患者粘痰溶解，變稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纖毛運動，改善轉(zhuǎn)運功能，具有十分重要的意義。目前上市的粘痰調(diào)節(jié)劑如溴己新、巰乙磺酸鈉、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰調(diào)節(jié)作用，但其藥理或臨床上存在一些缺陷。分子結(jié)構(gòu)中游離的巰基會吸附胃腸道粘蛋白，口服后會產(chǎn)生胃腸道局部損傷，副作用較大，會減弱青霉素、頭孢類抗生素、紅霉素、四環(huán)素等的抗菌活性，不宜聯(lián)合用藥，對某些呼吸參數(shù)如痰粘度等的改善效力不高等。厄多司坦是一種前體藥物，其結(jié)構(gòu)中帶有非游離的封閉的巰基，對局部粘蛋白無活性作用，口服后經(jīng)代謝產(chǎn)生三個含有游離巰基的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮藥理作用，因而口服后無明顯胃腸道副作用。實驗證明，厄多司坦體內(nèi)代謝物能使支氣管分泌物中粘蛋白的二硫鍵斷裂，并改變分泌物組成和流變學(xué)性質(zhì)，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保護a1-抗胰蛋白酶免受煙、塵誘發(fā)的氧化滅活作用，防止對肺彈性蛋白及中性粒細胞的損傷。本品還能明顯增加IgA/白蛋白、乳鐵蛋白/白蛋白的比值，減弱局部炎癥，增強和改善抗生素對支氣管粘膜的滲透作用，有利于呼吸道各種炎癥的治療。國外臨床研究顯示：與同類產(chǎn)品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比較，本品對急慢性支氣管炎具有很好的療效，對某些呼吸功能參數(shù)的改善更為有效，大劑量給藥未發(fā)生藥物蓄積，肝、腎功能中度障礙對本品藥動學(xué)特征無明顯改變。分散片又稱水分散片，是指在水中能迅速均勻分散的片劑。除具有普通片劑的穩(wěn)定性好、便于攜帶、服用方便等優(yōu)點外，還有生物利用度較高的優(yōu)點，可直接吞服、嚼服或投入水中分散后服用，特別適于吞服困難的患者，且口感好，提高了患者的依從性。如“分散片處方、工藝特點及其進展”(《藥品評價》2005年第5卷第3期)公開了多種適合制備分散片的輔料，如低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉可作為崩解劑使用。其中提到低取代羥丙基纖維素最佳用量為2～5％。此外，《中國藥用輔料》(化學(xué)工業(yè)出版社，2006年版，羅明生等主編)公開了羧甲基淀粉鈉采用外加方式效果最好，而微晶纖維素通常不適合于作為崩解劑使用。厄多司坦的溶解性較差，制成普通劑型在人體內(nèi)的有效生物利用率低，因此，我們在專利CN101606931B中將其制成分散片，在一定程度上改善了藥物的水溶性，但是也存在缺陷，如：乳糖價格較貴，微晶纖維素吸濕性高導(dǎo)致制劑穩(wěn)定性不理想等。目前有不少專利通過研究新的晶型化合物制備厄多司坦制劑，取得了一定的成效，但結(jié)果仍不理想。例如：CN104788421A公開了一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦化合物及其制備方法，該厄多司坦化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖3所示。CN104873495A公開了一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物，由厄多司坦、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、純化水、二氧化硅制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖4所示。CN104983693A公開了一種治療呼吸道感染的藥物厄多司坦組合物顆粒劑，由厄多司坦、碳酸鈣、蔗糖、檸檬酸、檸檬黃、純化水、硬脂酸鎂制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖5所示。CN105055348A公開了一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物片劑及其制備方法，所述組合物片劑由厄多司坦、羥乙酸淀粉鈉、乳糖、L-HPC21、95％乙醇、硬脂酸鎂薄荷香精制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖6所示。CN105078901A公開了一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物厄多司坦組合物干混懸劑，由厄多司坦、蔗糖、木糖醇、磷酸氫二鈉、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖、純化水制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖7所示。CN105106172A公開了一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物膠囊，由厄多司坦、淀粉、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸、95％乙醇、聚維酮K30、滑石粉制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖8所示。CN105193750A公開了一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物片劑，由厄多司坦、乳糖、交聯(lián)聚維酮、氧化鋅、95％乙醇、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖9所示。CN105232445A公開了一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物厄多司坦組合物干混懸劑，由厄多司坦、山梨醇、偏磷酸鉀、阿拉伯膠、甘草甜素制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖10所示。CN105232473A公開了一種治療呼吸道感染的藥物厄多司坦組合物顆粒劑，由厄多司坦、蔗糖、乳糖醇、香蘭素、純化水制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖11所示。本領(lǐng)域技術(shù)人員都知道，藥物的多晶形已經(jīng)成為藥物研究過程和藥品成產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測過程中必可少的重要組成部分。對藥物多晶形的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提高生物利用度，增進臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。同一藥物晶形不同，其生物利用度可能差異顯著。同一種藥物，某些晶形可能比其他晶形具備更高的生物活性。本發(fā)明在上述公開的文獻基礎(chǔ)上進行了大量的試驗研究，提出了本發(fā)明所述的厄多司坦分散片及其制備方法，其中厄多司坦為厄多司坦水合物，與現(xiàn)有技術(shù)的晶型完全不同。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種新的治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物制劑(尤其是分散片劑)及其制備方法，并提供厄多司坦水合物的晶型及制備工藝，從而解決厄多司坦溶解度差、可壓性差、生產(chǎn)過程中易粘沖等問題。本發(fā)明的第一個目的是提供一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的分散片劑及其制備方法，采用的技術(shù)方案如下：一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的分散片劑，其由厄多司坦、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇4000-6000、微晶纖維素102、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、聚維酮K30組成。其中，該分散片劑使用的厄多司坦為厄多司坦水合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.323°、8.484°、12.661°、21.823°、30.645°、31.161°、33.209°、36.161°、38.935°處顯示有特征衍射峰。優(yōu)選地，以重量份計，本發(fā)明厄多司坦分散片劑由10份厄多司坦水合物、1-3份羥丙基纖維素、0.5-1.0份羧甲基淀粉鈉、1-1.5份聚乙二醇4000-6000、3-4份微晶纖維素102、1-3份交聯(lián)聚維酮、0.1-0.2份硬脂酸鎂、0.2-0.5份聚維酮K30組成。進一步優(yōu)選地，以重量份計，本發(fā)明厄多司坦分散片劑由10份厄多司坦水合物、2份羥丙基纖維素、0.7份羧甲基淀粉鈉、1.2份聚乙二醇4000-6000、3.6份微晶纖維素102、1.5份交聯(lián)聚維酮、0.15份硬脂酸鎂、0.3份聚維酮K30組成。優(yōu)選地，制備本發(fā)明厄多司坦分散片劑采用了如下制備方法：(1)原輔料備料：稱取處方量的厄多司坦水合物、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇4000-6000、微晶纖維素102、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、聚維酮K30，將厄多司坦水合物粉碎過100目篩，將羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉分別粉碎過120目篩，將微晶纖維素102、聚乙二醇4000-6000粉碎過80目篩；將交聯(lián)聚維酮粉碎過60目篩；配制5％聚維酮K30乙醇液；(2)混合制粒：將步驟(1)備好的厄多司坦水合物、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇4000-6000、微晶纖維素102加到濕法混合制粒機中，攪拌轉(zhuǎn)速60rpm干混5-15min；干混結(jié)束后在1min內(nèi)一次性加入已配制好的5％聚維酮K30乙醇液；60rpm濕混5min，濕混4.5min時按切割轉(zhuǎn)速900rpm切割0.5min，制得濕顆粒；將制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在60-70℃烘15-35分鐘，停機，清濾袋，放料，制得干顆粒；(3)整?？偦欤簩⑸喜剿频玫母深w粒加入整粒機進行整粒，再加入處方量的交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，15rpm混合15min；(4)壓片：原輔料混合均勻，進行壓片，檢驗，分裝。本發(fā)明的第二個目的是提供一種厄多司坦水合物晶體及其制備工藝，采用的技術(shù)方案如下：本發(fā)明提供一種新的厄多司坦水合物晶體，每一厄多司坦水合物含有1個結(jié)晶水，其分子式為C8H11NO4S2·H2O，并且其使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。通過熱差-熱重TG-DTA分析，該厄多司坦水合物在80-120℃范圍內(nèi)失重6.5-6.8wt％。優(yōu)選地，該厄多司坦水合物采用如下方法制備：(1)將厄多司坦粗品研磨過篩，溶解到25-35℃的丙酮乙醇混合溶液中，得厄多司坦溶解液，所述混合溶液的體積為厄多司坦粗品質(zhì)量的6-8倍；(2)加厄多司坦粗品質(zhì)量0.02％-0.1％的活性炭脫色20-30分鐘，過濾；(3)攪拌的條件下滴加-15℃～5℃的生理鹽水，生理鹽水的體積為厄多司坦溶解液體積的2-4倍，0.5-1.5h內(nèi)勻速滴加完畢，所述攪拌速率為20-25rmp；(4)滴加完成后降溫至-15℃～5℃在10-15rmp的攪拌速率下繼續(xù)攪拌0.5-2h，靜置3-5h析出白色晶體，過濾；(5)用蒸餾水、乙酸乙酯依次洗滌后真空干燥獲得厄多司坦水合物晶體。優(yōu)選地，所述步驟(1)中丙酮乙醇的混合溶液中，丙酮與乙醇的體積比為5:1-3。優(yōu)選地，所述步驟(3)中在攪拌的條件下滴加的生理鹽水體積為厄多司坦溶解液體積的3倍；生理鹽水的溫度為-10℃；加入生理鹽水時的所述攪拌速率為23rmp。優(yōu)選地，步驟(4)中滴加完成后降溫至-10℃在12rmp的攪拌速率下繼續(xù)攪拌1h。本發(fā)明具有的優(yōu)點和積極效果在于：(1)本發(fā)明提供的技術(shù)方案中使用了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的厄多司坦水合物，顯著提高了厄多司坦的穩(wěn)定性和溶出度。(2)本發(fā)明提供的技術(shù)方案中，先將厄多司坦制備成一水合物，試驗發(fā)現(xiàn)，該水合物具有良好的流動性，能夠與其他輔料均勻混合，所制備的厄多司坦分散片劑吸收速度快，生物利用度高。(3)本發(fā)明提供的技術(shù)方案，其制備過程比較簡單，操作方便，解決了厄多司坦可壓性差的難題，在后期壓片過程中可有效防止粘沖，還能提高分散片的溶解度，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。附圖說明圖1是本發(fā)明厄多司坦水合物的X-射線粉末衍射譜圖圖2是本發(fā)明厄多司坦水合物的熱重分析圖圖3是專利CN104788421A公開的厄多司坦化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖4是專利CN104873495A公開的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖5是專利CN104983693A公開的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖6是專利CN105055348A公開的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖7是專利CN105078901A公開的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖8是專利CN105106172A公開的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖9是專利CN105193750A公開的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖10是專利CN105232445A公開的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖11是專利CN105232473A公開的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖具體實施方式現(xiàn)通過以下實施例來進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時對于本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明未詳盡描述的技術(shù)內(nèi)容均為公知技術(shù)。實施例1：厄多司坦水合物的制備(1)取厄多司坦粗品100g，研磨過篩后溶解到500ml丙酮和200ml乙醇組成的溫度為30℃的混合溶液中，得厄多司坦溶解液；(2)加0.05g的活性炭脫色25分鐘，過濾；(3)攪拌速率為23rmp的條件下勻速滴加厄多司坦溶解液3倍體積的溫度-10℃的生理鹽水，1h內(nèi)滴加完畢；(4)滴加完成后降溫至-10℃在12rmp的攪拌速率下繼續(xù)攪拌1h，靜置4h析出白色晶體，過濾；(5)用蒸餾水、乙酸乙酯依次洗滌后真空干燥獲得厄多司坦水合物晶體98.75g。用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.323°、8.484°、12.661°、21.823°、30.645°、31.161°、33.209°、36.161°、38.935°處顯示有特征衍射峰。元素分析：實測值：C35.9368％、H4.8962％、N5.2435％、O29.9312％、S23.9783％。理論值：C35.9437％、H4.9017％、N5.2396％、O29.9253％、S23.9897％。元素分析結(jié)果與理論值基本一致。采用卡氏水分測定法測定水分含量為6.75wt％，與理論值基本吻合。采用熱重分析測定，結(jié)果如圖2所示，結(jié)晶水含量為6.74wt％，與理論值基本吻合。實施例2：厄多司坦水合物的制備(1)取厄多司坦粗品100g，研磨過篩后溶解到500ml丙酮和100ml乙醇組成的溫度為25℃的混合溶液中，得厄多司坦溶解液；(2)加0.1g的活性炭脫色20分鐘，過濾；(3)攪拌速率為20rmp的條件下勻速滴加厄多司坦溶解液4倍體積的溫度5℃的生理鹽水，1.5h內(nèi)滴加完畢；(4)滴加完成后降溫至5℃在10rmp的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置5h析出白色晶體，過濾；(5)用蒸餾水、乙酸乙酯依次洗滌后真空干燥獲得厄多司坦水合物晶體98.52g。用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.323°、8.484°、12.661°、21.823°、30.645°、31.161°、33.209°、36.161°、38.935°處顯示有特征衍射峰。元素分析：實測值：C35.9513％、H4.9127％、N5.2305％、O29.9128％、S23.9931％。理論值：C35.9437％、H4.9017％、N5.2396％、O29.9253％、S23.9897％。元素分析結(jié)果與理論值基本一致。實施例3：厄多司坦水合物的制備(1)取厄多司坦粗品100g，研磨過篩后溶解到500ml丙酮和300ml乙醇組成的溫度為35℃的混合溶液中，得厄多司坦溶解液；(2)加0.02g的活性炭脫色30分鐘，過濾；(3)攪拌速率為25rmp的條件下勻速滴加厄多司坦溶解液2倍體積的溫度-15℃的生理鹽水，0.5h內(nèi)滴加完畢；(4)滴加完成后降溫至-15℃在15rmp的攪拌速率下繼續(xù)攪拌0.5h，靜置3h析出白色晶體，過濾；(5)用蒸餾水、乙酸乙酯依次洗滌后真空干燥獲得厄多司坦水合物晶體98.67g。用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.323°、8.484°、12.661°、21.823°、30.645°、31.161°、33.209°、36.161°、38.935°處顯示有特征衍射峰。元素分析：實測值：C35.9492％、H4.9156％、N5.2287％、O29.9162％、S23.9918％。理論值：C35.9437％、H4.9017％、N5.2396％、O29.9253％、S23.9897％。元素分析結(jié)果與理論值基本一致。實施例4：厄多司坦分散片制備工藝：(1)原輔料備料：稱取處方量的厄多司坦水合物、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇4000-6000、微晶纖維素102、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、聚維酮K30，將厄多司坦水合物粉碎過100目篩，將羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉分別粉碎過120目篩，將微晶纖維素102、聚乙二醇4000-6000粉碎過80目篩，將交聯(lián)聚維酮粉碎過60目篩，配制5％聚維酮K30乙醇液；(2)混合制粒：將步驟(1)備好的厄多司坦水合物、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇4000-6000、微晶纖維素102加到濕法混合制粒機中，攪拌轉(zhuǎn)速60rpm干混10min；干混結(jié)束后在1min內(nèi)一次性加入已配制好的5％聚維酮K30乙醇液；60rpm濕混5min，濕混4.5min時按切割轉(zhuǎn)速900rpm切割0.5min，制得濕顆粒；將制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在65℃烘25分鐘，停機，清濾袋，放料，制得干顆粒；(3)整?？偦欤簩⑸喜剿频玫母深w粒加入整粒機進行整粒，再加入處方量的交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，15rpm混合15min；(4)壓片：原輔料混合均勻，進行壓片，檢驗，分裝。實施例5：厄多司坦分散片制備工藝：(1)原輔料備料：稱取處方量的厄多司坦水合物、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇4000-6000、微晶纖維素102、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、聚維酮K30，將厄多司坦水合物粉碎過100目篩，將羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉分別粉碎過120目篩，將微晶纖維素102、聚乙二醇4000-6000粉碎過80目篩，將交聯(lián)聚維酮粉碎過60目篩，配制5％聚維酮K30乙醇液；(2)混合制粒：將步驟(1)備好的厄多司坦水合物、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇4000-6000、微晶纖維素102加到濕法混合制粒機中，攪拌轉(zhuǎn)速60rpm干混15min；干混結(jié)束后在1min內(nèi)一次性加入已配制好的5％聚維酮K30乙醇液；60rpm濕混5min，濕混4.5min時按切割轉(zhuǎn)速900rpm切割0.5min，制得濕顆粒；將制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在60℃烘15分鐘，停機，清濾袋，放料，制得干顆粒；(3)整粒總混：將上步所制得的干顆粒加入整粒機進行整粒，再加入處方量的交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，15rpm混合15min；(4)壓片：原輔料混合均勻，進行壓片，檢驗，分裝。實施例6：厄多司坦分散片制備工藝：(1)原輔料備料：稱取處方量的厄多司坦水合物、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇4000-6000、微晶纖維素102、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、聚維酮K30，將厄多司坦水合物粉碎過100目篩，將羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉分別粉碎過120目篩，將微晶纖維素102、聚乙二醇4000-6000粉碎過80目篩，將交聯(lián)聚維酮粉碎過60目篩，配制5％聚維酮K30乙醇液；(2)混合制粒：將步驟(1)備好的厄多司坦水合物、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇4000-6000、微晶纖維素102加到濕法混合制粒機中，攪拌轉(zhuǎn)速60rpm干混5min；干混結(jié)束后在1min內(nèi)一次性加入已配制好的5％聚維酮K30乙醇液；60rpm濕混5min，濕混4.5min時按切割轉(zhuǎn)速900rpm切割0.5min，制得濕顆粒；將制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在70℃烘35分鐘，停機，清濾袋，放料，制得干顆粒；(3)整粒總混：將上步所制得的干顆粒加入整粒機進行整粒，再加入處方量的交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，15rpm混合15min；(4)壓片：原輔料混合均勻，進行壓片，檢驗，分裝。實施例7：厄多司坦分散片制備工藝同實施例4。實施例8：厄多司坦分散片制備工藝同實施例4。實施例9：厄多司坦分散片制備工藝同實施例4。實施例10：厄多司坦分散片制備工藝同實施例4。對比實施例1：厄多司坦分散片(市售厄多司坦)制備工藝同實施例4。對比實施例2：厄多司坦分散片(市售厄多司坦)制備工藝同實施例4。對比實施例3：厄多司坦分散片(CN101606931實施例1)制備工藝：將處方量微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素過80目篩，乳糖、安賽蜜、羧甲基淀粉鈉過120目篩。將厄多司坦和低取代羥丙基纖維素混合均勻后用球磨機粉碎，過100目篩，加入羧甲基淀粉鈉，使用高速混合制粒機干混，轉(zhuǎn)速為45轉(zhuǎn)/min，混合10min，加入無水乙醇20ml后進行濕混，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/min，混合3min，然后濕混切割2min，制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在65℃烘干20～25分鐘，停機，清濾袋，放料，干顆粒整粒。整粒后的顆粒用真空吸料法加入三維混合機，加入微晶纖維素混合，混合機轉(zhuǎn)速為35轉(zhuǎn)/min，混合15min，再加入乳糖、安賽蜜和硬脂酸鎂繼續(xù)混合，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/min，混合10min，混合均勻的藥粉進行壓片，壓片硬度為3N，壓好的基片檢驗合格后包裝即得。本發(fā)明還提供了如下實驗例，以對本發(fā)明產(chǎn)品進一步說明：實驗例1、本發(fā)明厄多司坦水合物有關(guān)物質(zhì)檢測本實驗例對實施例1-3所制備的厄多司坦水合物晶體中的有關(guān)物質(zhì)進行檢測，本實驗按照中國藥典2010版第二部附錄ⅧP殘留溶劑測定法、附錄ⅪⅩF藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則進行，其結(jié)果見表1：表1有關(guān)物質(zhì)的檢測結(jié)果水合物丙酮乙醇乙酸乙酯其他有關(guān)物質(zhì)實施例10.04％0.02％0.02％0.54％實施例20.03％0.01％0.05％0.61％實施例30.03％0.02％0.04％0.57％實驗例2、本發(fā)明厄多司坦水合物晶體的流動性考察本實驗例通過測定樣品的休止角來考察樣品的流動性，具體方法如下：取樣品顆粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，直到得到最高的圓錐體，量取圓錐體高度H和半徑R，按tanα＝H/R計算休止角α，休止角越大，流動性越差，結(jié)果詳見表2。表2各樣品的流動性樣品1樣品2樣品3樣品4樣品5H2.03cm2.12cm2.10cm3.15cm3.24cmR3cm3cm3cm3cm3cmα35°36°35°46°47°其中，樣品1是實施例1產(chǎn)品；樣品2是實施例2產(chǎn)品；樣品3是實施例3產(chǎn)品；樣品4是參照專利CN104788421A實施例1制備的厄多司坦化合物；樣品5是市售厄多司坦原料藥，購自西安海欣制藥有限公司。從表2可見，與現(xiàn)有技術(shù)的厄多司坦化合物相比，本發(fā)明厄多司坦水合物具有優(yōu)異的流動性，有利于提高分裝的準(zhǔn)確性，并且與其他成分混合時易于混合均勻。實驗例3、本發(fā)明厄多司坦水合物的穩(wěn)定性試驗1、加速試驗取實施例1-3制備的樣品各一批，于溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下放置6個月，分別于0、1、2、3、6個月末取樣測定性狀、有關(guān)物質(zhì)、標(biāo)示量，結(jié)果見表3。表3加速試驗結(jié)果(溫度40±2℃，相對濕度75±5％)從表3看出，本發(fā)明厄多司坦水合物在溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下放置6個月，有關(guān)物質(zhì)含量低，各指標(biāo)均無明顯變化，本品質(zhì)量穩(wěn)定性好。2、長期試驗取實施例1制備的樣品兩批，于溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下放置6個月，分別于0、3、6、9、12、18、24個月末取樣測定性狀、有關(guān)物質(zhì)、標(biāo)示量，結(jié)果見表4。表4長期試驗結(jié)果(溫度25±2℃，相對濕度60±5％)從表4看出，本發(fā)明厄多司坦水合物在溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下放置24個月穩(wěn)定，各指標(biāo)均無明顯變化。實驗例4、本發(fā)明厄多司坦新晶型化合物的水溶性取實施例1-3所制備的樣品，進行水溶性試驗，其結(jié)果與市售厄多司坦原料藥(購自西安海欣制藥有限公司)進行對比，結(jié)果見表5。具體試驗方法：在帶有恒溫夾套的小容量瓶中加入適量的蒸餾水，在20℃下加入厄多司坦至不再溶解為止，啟動電磁攪拌器，恒溫下持續(xù)攪拌，在實驗過程中體系始終處于兩相共存的狀態(tài)，70分鐘后體系的液相中厄多司坦的濃度即為該溫度下的溶解度。在2小時后進行取樣分析，取相鄰兩次結(jié)果相近的平均值作為實驗測定值，取樣前，為了使固液充分分離，停止攪拌后，未溶的厄多司坦沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的濾頭過濾，從濾液中取樣品，通過HPLC測出厄多司坦的含量。表5本發(fā)明厄多司坦水合物的水溶性樣品實施例1實施例2實施例3市售第一次16.99mg/ml16.91mg/ml16.78mg/ml1.41mg/ml第二次16.87mg/ml16.93mg/ml16.85mg/ml1.43mg/ml平均值16.93mg/ml16.92mg/ml16.82mg/ml1.42mg/ml從表5可以看出，本發(fā)明厄多司坦水合物的水溶性與市售厄多司坦相比，大大提高。實驗例5、本發(fā)明厄多司坦分散片劑溶出度測定試驗1、在水、鹽酸溶液(pH＝1.0)、磷酸鹽緩沖液(pH＝5.8)、磷酸鹽緩沖液(pH＝6.8)中測定本發(fā)明分散片劑的溶出度。溶出度條件：75轉(zhuǎn)/min，體積1000ml，照分光光度法測定，測定波長290nm。測定時間90min，結(jié)果見表6。表6各實施例制備的分散片劑在四種介質(zhì)中的溶出度2、厄多司坦溶出度測定實驗：取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法)，以0.2％十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分種75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)10、20、30分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液。另取厄多司坦對照品適量，制成11μg/ml，作為對照品溶液。按外標(biāo)法以峰面積計算每片的溶出度。限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。表7各實施例制備的分散片劑的溶出度測定結(jié)果從表6、7中看出：實施例4-10的結(jié)果說明，由于使用了本發(fā)明制備的厄多斯坦水合物，這些實施例制備的分散片劑，溶出很快；對比實施例1、2的結(jié)果說明，使用市售厄多司坦、模擬本發(fā)明處方制備的分散片劑，藥物溶出較差；對比實施例3說明，使用市售厄多司坦、與本發(fā)明不同處方制備的分散片劑，藥物溶出有所改善，但改善有限。綜上所述，本發(fā)明得到了預(yù)料不到的技術(shù)效果。實驗例6、本發(fā)明厄多司坦分散片劑外觀考察表8分散片劑外觀考察從表8看出，對比實施例1、2使用市售厄多司坦模擬本發(fā)明處方壓制分散片劑，片面粗糙，有粘沖現(xiàn)象；對比實施例3添加了乳糖(有賦型作用，流動性好)作為填充劑，壓制分散片劑，片面良好。本試驗進一步驗證了本發(fā)明的優(yōu)越性：將厄多司坦制備成水合物，無需添加乳糖即可解決可壓性差的難題，在后期壓片過程中有效防止粘沖，還能提高分散片劑的溶解度。實驗例7：本發(fā)明厄多司坦分散片劑引濕性考察本實驗例考察了本發(fā)明提供的厄多司坦水合物晶體制備的分散片劑的引濕性，本實驗按照中國藥典2010版第二部附錄ⅪⅩJ藥物引濕性試驗指導(dǎo)原則進行，結(jié)果見表9。表9分散片劑的引濕性樣品1樣品2樣品3樣品4樣品5樣品6樣品7樣品8引濕增重百分率3.5％3.6％3.6％3.8％3.7％3.5％3.6％13.8％其中，樣品1是實施例4產(chǎn)品；樣品2是實施例5產(chǎn)品；樣品3是實施例6產(chǎn)品；樣品4是實施例7產(chǎn)品；樣品5是實施例8產(chǎn)品；樣品6是實施例9產(chǎn)品；樣品7是實施例10產(chǎn)品；樣品8是對比實施例3的產(chǎn)品。從表9可見，本發(fā)明提供的厄多司坦水合物晶體制備的分散片劑的引濕增重百分率小，吸濕性小。實驗例八、本發(fā)明厄多司坦分散片劑的穩(wěn)定性試驗1)加速試驗穩(wěn)定性考察：將實施例4-10和對比實施例1-3所制備的分散片劑置于同樣的包裝下置于40℃/RH75％的恒溫恒濕箱內(nèi)貯存6個月，分別于0月和第6個月時分別進行性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量的考察。有關(guān)物質(zhì)和含量用HPLC法進行測定，結(jié)果見表10。表10本發(fā)明厄多司坦分散片劑加速試驗穩(wěn)定性考察結(jié)果如表10所示，加速試驗過程中，各試驗中樣品的外觀性狀和含量基本上未發(fā)生變化。但是對比實施例所制備的分散片劑的溶出度明顯變小，有關(guān)物質(zhì)明顯變大；而本發(fā)明的分散片劑的溶出基本上未發(fā)生變化，有關(guān)物質(zhì)的增加也小得多，說明本發(fā)明所制備的分散片劑能夠提高藥物的穩(wěn)定性，延長制劑的貨架期。有關(guān)物質(zhì)的控制有利于控制藥物的不良反應(yīng)。2)長期試驗穩(wěn)定性考察：將實施例4-10和對比實施例1-3所制備的分散片劑在模擬上市包裝條件下，在室溫下，分別于第12、18、24個月取樣，按2010年藥典的項目和方法進行考察，結(jié)果見表11。表11本發(fā)明厄多司坦分散片劑長期試驗結(jié)果如表11所示，本發(fā)明厄多司坦分散片劑與對比實施例例制備的樣品在室溫放置24個月試驗，結(jié)果顯示，本發(fā)明厄多司坦分散片劑的外觀性狀、標(biāo)示量、有關(guān)物質(zhì)檢查及其他檢查項目均未發(fā)生明顯改變，說明本發(fā)明厄多司坦分散片劑基本穩(wěn)定。當(dāng)前第1頁1 2 3