本發(fā)明涉及一種婦科疾病用產(chǎn)品，具體涉及一種乳白蛋白-油酸復(fù)合物與卡拉膠組合藥物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：HPV廣泛存在于自然界，人的皮膚、消化道、呼吸道等都攜帶有HPV。凡是有性生活的女性，都可能通過(guò)性接觸感染HPV，有70-80％的女性在一生中至少一次會(huì)感染HPV。人類的各種癌癥由于病因復(fù)雜，目前科學(xué)技術(shù)難以有效預(yù)防及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并早期治療，而宮頸癌是目前唯一能夠確定病因是因?yàn)楦腥綡PV病毒而發(fā)病，因而是所有癌癥中，唯一能有效預(yù)防、及時(shí)發(fā)現(xiàn)、并能早期治療的癌癥。國(guó)際上以HPV為靶標(biāo)的宮頸癌疫苗研究為主，部分疫苗已完成I/II期臨床試驗(yàn)，準(zhǔn)備進(jìn)行更深入的研究，但臨床應(yīng)用尚有諸多問(wèn)題，如臨床副作用和對(duì)環(huán)境的安全性，HPV病毒的嚴(yán)格種屬特異性，無(wú)法建立動(dòng)物模型評(píng)價(jià)疫苗的免疫效果以及疫苗自身的安全性問(wèn)題等，影響其研究進(jìn)程。國(guó)內(nèi)HPV疫苗還在起步階段，大部分研究集中于中藥制劑的開(kāi)發(fā)。但由于檢測(cè)手段的限制，HPV的檢測(cè)采用的是組織病理學(xué)、陰道鏡學(xué)或PCR等方法，尚未運(yùn)用到HC2(HPVDNA第二代雜交捕獲檢測(cè)技術(shù))，且未能對(duì)其進(jìn)行定量研究。目前，國(guó)際國(guó)內(nèi)都傾注了極大的熱情在研發(fā)新型的對(duì)多種HPV毒株都具有預(yù)防及控制效應(yīng)的藥物及生物制劑上，但是一直沒(méi)有突破性的進(jìn)展。在國(guó)際上能有效預(yù)防和控制HPV病毒感染的藥物還相對(duì)缺乏，而在治療上由于沒(méi)有特效藥因而采用的免疫調(diào)節(jié)藥物由于普遍存在無(wú)法有效地預(yù)防HPV感染、療效不明確、價(jià)格昂貴等方面的缺陷而大大控制了其在臨床上的使用，特別是在低收入的發(fā)展中國(guó)家。中國(guó)專利201510537630.7公開(kāi)了一種預(yù)防和控制人乳頭瘤病毒感染的生物蛋白敷料及隱形膜，其采用JB蛋白與其他助劑復(fù)配制成生物蛋白敷料及隱形膜，達(dá)到有效預(yù)防和控制HPV感染的藥物的問(wèn)題。然而，其在治療單純型和混合型HPV感染方面效果不夠顯著。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的首要目的就是提供一種乳白蛋白-油酸復(fù)合物與卡拉膠組合藥物及其制備方法和應(yīng)用，其能夠預(yù)防和治療女性人乳頭瘤病毒感染，以及預(yù)防和治療女性婦科革蘭氏陰性細(xì)菌感染。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案進(jìn)行實(shí)施：一種乳白蛋白-油酸復(fù)合物與卡拉膠組合藥物，包括0.01-1重量份的乳白蛋白-油酸復(fù)合物、0.5-1.5重量份的卡拉膠、1-3重量份的卡波姆、1-5重量份的甘油、0.1-0.2重量份的尼泊金乙酯。該組合藥物為凝膠劑、栓劑或敷料中的一種。優(yōu)選地，一種乳白蛋白-油酸復(fù)合物與卡拉膠組合藥物，包括0.5重量份的乳白蛋白-油酸復(fù)合物、1重量份的卡拉膠、2重量份的卡波姆、5重量份的甘油、0.15重量份的尼泊金乙酯。在一些實(shí)施例中，一種乳白蛋白-油酸復(fù)合物與卡拉膠組合藥物還包括1-2重量份的三乙醇胺、87.3-96.39重量份的水。一種乳白蛋白-油酸復(fù)合物與卡拉膠組合藥物的制備方法：包括如下操作步驟：1)：按照配比稱取各原料，將卡波姆在80-85℃的水中攪拌至充分溶脹，后加卡拉膠，攪拌至完全溶解，趁熱經(jīng)0.22μm膜過(guò)濾滅菌，得1號(hào)溶液；2)：將尼泊金乙酯溶解于水中，經(jīng)0.22μm膜過(guò)濾滅菌，得2號(hào)溶液；3)：將2號(hào)溶液在攪拌條件下加至1號(hào)溶液中混勻，加入三乙醇胺，調(diào)pH至5.6，得3號(hào)溶液；4)：常溫下低速攪拌將乳白蛋白-油酸復(fù)合物溶于適量甘油中，經(jīng)0.22μm膜過(guò)濾滅菌，得4號(hào)溶液；5)：在一定溫度攪拌下，將4號(hào)溶液加入3號(hào)溶液中混勻，用已滅菌的三乙醇胺溶液調(diào)pH至5.6；6)：最后加水至100份攪勻即得組合藥物，組合藥物為凝膠劑。該組合藥物可用于預(yù)防和治療女性人乳頭瘤病毒感染，以及用于預(yù)防和治療女性婦科革蘭氏陰性細(xì)菌感染。本發(fā)明還要求保護(hù)本發(fā)明所述組合藥物在制備預(yù)防和治療女性人乳頭瘤病毒感染，以及用于預(yù)防和治療女性婦科革蘭氏陰性細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。1995年，Hakansson等人在研究母乳抗菌活性時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，母乳中含有一種特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的物質(zhì)，并且其分子量同乳白蛋白很相近，但單純的乳白蛋白并不能引起腫瘤細(xì)胞的凋亡，故稱這種誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的物質(zhì)為乳白蛋白聚合物。隨后的幾年，Svensson及Svanborg等人對(duì)這種聚合物的組成和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了深入的研究，確定這種聚合物為乳白蛋白－油酸復(fù)合物，并于2000年成功地在體外合成了這種誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的物質(zhì)。2003年，瑞典科研人員對(duì)40例皮膚乳頭狀瘤患者進(jìn)行了乳白蛋白－油酸復(fù)合物(HAMLET)的治療研究，以安慰劑作為對(duì)照，給藥3周后觀察治療結(jié)果。HAMLET治療組的患者1個(gè)月后皮膚乳頭狀瘤體積平均縮小75％，而安慰劑組患者僅縮小15％～20％。繼而對(duì)之前安慰劑組患者采用HAMLET治療，給藥1個(gè)月后皮膚乳頭狀瘤體積縮小82％。同時(shí)，對(duì)所有接受過(guò)HAMLET治療的患者進(jìn)行為期2年的觀察發(fā)現(xiàn)，總治愈率高達(dá)82％。乳白蛋白－油酸復(fù)合物具有廣譜的抗病毒活性。該復(fù)合物對(duì)陰道正常菌群沒(méi)有影響，非常適合在陰道產(chǎn)品中使用。另外，選擇的卡拉膠除了可將失活的HPV吸附、包裹排出體外，本身還具有廣譜的抗病毒活性，并對(duì)女性人乳頭瘤病毒具有抑制效果，因此本產(chǎn)品適用于阻斷HPV感染和傳播；用于預(yù)防及治療HPV感染引起的宮頸病變、生殖道疣以及治療后的復(fù)發(fā)，安全有效預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。此組合藥物具有HPV感染轉(zhuǎn)陰率高，使用方便，安全無(wú)副作用等特點(diǎn)。具體的說(shuō)，該組合藥物具有如下特點(diǎn)：1、此組合藥物相比其它抗HPV感染產(chǎn)品，具有轉(zhuǎn)陰率最高，療效好這一最大特點(diǎn)。2、組合藥物還適用于任何年齡的HPV感染女性，可以反復(fù)使用。即可預(yù)防宮頸癌又可治療HPV感染，包括慢性宮頸炎、宮頸上皮發(fā)育不良，包括CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ度等，防治兩用。3、廣譜抗HPV感染，不僅對(duì)HPV16和HPV18感染有效，對(duì)其它型別一樣具有保護(hù)作用。4、不含任何可能對(duì)陰道有刺激性的物質(zhì)。5、使用方便，安全無(wú)副作用，無(wú)疼痛。具體實(shí)施方式為了使本發(fā)明的目的及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，以下文字僅僅用以描述本發(fā)明的一種或幾種具體的實(shí)施方式，并不對(duì)本發(fā)明具體請(qǐng)求的保護(hù)范圍進(jìn)行嚴(yán)格限定。實(shí)施例1：組合藥物該組合藥物由0.5重量份的乳白蛋白-油酸復(fù)合物、1重量份的卡拉膠、2重量份的卡波姆、5重量份的甘油、0.15重量份的尼泊金乙酯、1重量份的三乙醇胺、90.35重量份的水組成。制備方法：1)：按照配比稱取各原料，將2份卡波姆在80℃的20份水中攪拌至充分溶脹，后加1份卡拉膠，攪拌至完全溶解，趁熱經(jīng)0.22μm膜過(guò)濾滅菌，得1號(hào)溶液；2)：將0.15份尼泊金乙酯溶解于5份水中，經(jīng)0.22μm膜過(guò)濾滅菌，得2號(hào)溶液；3)：將2號(hào)溶液在攪拌條件下加至1號(hào)溶液中混勻，加入0.5份三乙醇胺，調(diào)pH至5.6，得3號(hào)溶液；4)：常溫下低速攪拌將0.5份乳白蛋白-油酸復(fù)合物溶于5份甘油中，經(jīng)0.22μm膜過(guò)濾滅菌，得4號(hào)溶液；5)：在一定溫度攪拌下，將4號(hào)溶液加入3號(hào)溶液中混勻，用0.5份已滅菌的三乙醇胺溶液調(diào)pH至5.6；6)：最后加水至100份攪勻即得組合藥物，組合藥物為凝膠劑。實(shí)施例2：組合藥物該組合藥物由0.01重量份的乳白蛋白-油酸復(fù)合物、0.5重量份的卡拉膠、1重量份的卡波姆、1重量份的甘油、0.1重量份的尼泊金乙酯、1重量份的三乙醇胺、96.39重量份的水組成。制備方法：1)：按照配比稱取各原料，將1份卡波姆在85℃的20份水中攪拌至充分溶脹，后加0.5份卡拉膠，攪拌至完全溶解，趁熱經(jīng)0.22μm膜過(guò)濾滅菌，得1號(hào)溶液；2)：將0.1份尼泊金乙酯溶解于5份水中，經(jīng)0.22μm膜過(guò)濾滅菌，得2號(hào)溶液；3)：將2號(hào)溶液在攪拌條件下加至1號(hào)溶液中混勻，加入0.5份三乙醇胺，調(diào)pH至5.6，得3號(hào)溶液；4)：常溫下低速攪拌將0.01份乳白蛋白-油酸復(fù)合物溶于5份甘油中，經(jīng)0.22μm膜過(guò)濾滅菌，得4號(hào)溶液；5)：在一定溫度攪拌下，將4號(hào)溶液加入3號(hào)溶液中混勻，用0.5份已滅菌的三乙醇胺溶液調(diào)pH至5.6；6)：最后加水至100份攪勻即得組合藥物，組合藥物為凝膠劑。實(shí)施例3：組合藥物該組合藥物由1重量份的乳白蛋白-油酸復(fù)合物、1.5重量份的卡拉膠、3重量份的卡波姆、5重量份的甘油、0.2重量份的尼泊金乙酯、2重量份的三乙醇胺、87.3重量份的水組成。制備方法：1)：按照配比稱取各原料，將3份卡波姆在85℃的20份水中攪拌至充分溶脹，后加1.5份卡拉膠，攪拌至完全溶解，趁熱經(jīng)0.22μm膜過(guò)濾滅菌，得1號(hào)溶液；2)：將0.2份尼泊金乙酯溶解于5份水中，經(jīng)0.22μm膜過(guò)濾滅菌，得2號(hào)溶液；3)：將2號(hào)溶液在攪拌條件下加至1號(hào)溶液中混勻，加入1份三乙醇胺，調(diào)pH至5.6，得3號(hào)溶液；4)：常溫下低速攪拌將1份乳白蛋白-油酸復(fù)合物溶于5份甘油中，經(jīng)0.22μm膜過(guò)濾滅菌，得4號(hào)溶液；5)：在一定溫度攪拌下，將4號(hào)溶液加入3號(hào)溶液中混勻，用1份已滅菌的三乙醇胺溶液調(diào)pH至5.6；6)：最后加水至100份攪勻即得組合藥物，組合藥物為凝膠劑。實(shí)施例4：臨床效果(1)抗HPV病毒組合藥物治療單純型和混合型HPV感染的臨床效果。觀察抗HPV病毒組合藥物(實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3)治療單純型和混合型HPV感染的臨床效果。試用組1采用抗HPV病毒組合藥物實(shí)施例1，試用組2采用采用抗HPV病毒組合藥物實(shí)施例2，試用組3采用抗HPV病毒組合藥物實(shí)施例3，對(duì)照組采用中國(guó)專利201510537630.7實(shí)施例1生物蛋白敷料。如下表1結(jié)果顯示：?jiǎn)我桓呶PV感染者使用抗HPV病毒組合藥物(實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3)3個(gè)月后轉(zhuǎn)陰率分別是72.0％、76.0％、68.0％，對(duì)照組是52.0％；6個(gè)月后試用組全部轉(zhuǎn)陰，對(duì)照組是76.0％?；旌闲透呶PV感染者使用抗HPV病毒組合藥物(實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3)3個(gè)月后轉(zhuǎn)陰率分別是52.0％、48.0％、44.0％，對(duì)照是24.0％，6個(gè)月后試用組轉(zhuǎn)陰率分別為84.0％、88.0％、80.0％，對(duì)照為56.0％％。表1抗HPV病毒凝膠敷料治療單純型和混合型HPV感染的臨床效果。(2)抗HPV病毒組合藥物對(duì)尖銳濕疣及低危型HPV感染的療效。觀察抗HPV病毒組合藥物(實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3)對(duì)尖銳濕疣及低危型HPV感染的療效。生殖器尖銳濕疣患者，采用物理治療去除贅物后，陰道后穹窿內(nèi)置及外陰部涂抹治療。試用組1采用抗HPV病毒組合藥物實(shí)施例1，試用組2采用采用抗HPV病毒組合藥物實(shí)施例2，試用組3采用抗HPV病毒組合藥物實(shí)施例3，對(duì)照組物理治療去除贅物后不做任何治療。療效判定：①痊愈：宮頸HPV-DNA轉(zhuǎn)陰，生殖器尖銳濕疣無(wú)復(fù)發(fā)；②有效：宮頸HPV-DNA復(fù)查結(jié)果下降；③無(wú)效：宮頸HPV-DNA復(fù)查未下降或上升，生殖器疣反復(fù)發(fā)作。結(jié)果如下表2顯示：150例尖銳濕疣及低危型HPV感染患者使用抗HPV病毒組合藥物一個(gè)療程后，全部痊愈，宮頸HPV-DNA轉(zhuǎn)陰，生殖器尖銳濕疣無(wú)復(fù)發(fā)。對(duì)照組痊愈例數(shù)只有5例，有效例數(shù)為20例，無(wú)效例數(shù)為25例。表2抗HPV病毒組合藥物對(duì)尖銳濕疣及低危型HPV感染的療效。病例總數(shù)痊愈例數(shù)有效例數(shù)無(wú)效例數(shù)試用組1505000試用組2505000試用組3505000對(duì)照組5052025(3)抗HPV病毒組合藥物對(duì)宮頸糜爛的療效觀察抗HPV病毒組合藥物(實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3)對(duì)宮頸糜爛的療效。宮頸糜爛患者試用組1采用抗HPV病毒組合藥物實(shí)施例1，試用組2采用采用抗HPV病毒組合藥物實(shí)施例2，試用組3采用抗HPV病毒組合藥物實(shí)施例3，療效判定：①痊愈：子宮頸光滑，糜爛面消失；②顯效：糜爛面積縮小>50％或Ⅱ度轉(zhuǎn)為Ⅰ度，Ⅲ度轉(zhuǎn)為Ⅱ度；③有效：糜爛面積縮小<50％，糜爛面積明顯縮小但好轉(zhuǎn)不足Ⅰ度或糜爛面積無(wú)明顯縮小而顆粒型變?yōu)閱渭冃?，乳頭型變?yōu)轭w粒型；④無(wú)效：治療前后糜爛面無(wú)變化或有發(fā)展。結(jié)果如下表3顯示：抗HPV病毒組合藥物對(duì)宮頸糜爛的有效率為90％以上。表3抗HPV病毒組合藥物對(duì)宮頸糜爛的療效(4)抗HPV病毒組合藥物對(duì)宮頸息肉的療效觀察抗HPV病毒組合藥物(實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3)對(duì)宮頸息肉的療效。宮頸息肉患者采用物理治療去除贅物或微創(chuàng)后給藥，試用組1采用抗HPV病毒組合藥物實(shí)施例1，試用組2采用抗HPV病毒組合藥物實(shí)施例2，試用組3采用抗HPV病毒組合藥物實(shí)施例3。如下表4結(jié)果顯示：抗HPV病毒組合藥物對(duì)宮頸息肉的有效率為90％以上。表4抗HPV病毒組合藥物對(duì)宮頸息肉的療效例數(shù)痊愈無(wú)效總有效率試用組13028293.34％試用組23029196.67％試用組33028293.34％當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3