本發(fā)明涉及獸藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種含匹莫苯丹的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
心血管系統(tǒng)的藥物主要作用于心臟或血管系統(tǒng)，改進(jìn)心臟的功能，調(diào)節(jié)心臟血液的總輸出量，或改變循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配。根據(jù)用于治療疾病的類型，主要分為強(qiáng)心藥、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥及降血脂藥等五類。強(qiáng)心藥主要是用來治療各種心力衰竭病癥。充血性心力衰竭是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合癥，指在有一定量靜脈血回流的情況下，由于心臟收縮或舒張功能障礙，使心排血量絕對或相對不足，不能滿足機(jī)體代謝需要而引起的以循環(huán)障礙為主的一組病理臨床綜合癥，其在臨床上表現(xiàn)為心輸出量受損和液體滯留。
雖然總體上心血管疾病的死亡率在下降，但由充血性心力衰竭引起的死亡率卻在不斷增加。因此尋找更佳治療充血性心力衰竭的藥物是世界性熱門課題。
匹莫苯丹的活性成分為苯并咪唑-噠嗪酮，其藥理作用特點(diǎn)是增強(qiáng)心肌收縮蛋白對Ca2+敏感性和抑制磷酸二酯酶III(PDE-3)的活性，同時(shí)兼有擴(kuò)張血管的作用，因而是一種理想的正性肌力藥物，作為強(qiáng)心藥物獸醫(yī)臨床用于因心臟瓣膜病變和心肌疾病引起的狗的心衰治療。
通過查找相關(guān)文獻(xiàn)及專利可知，很多制劑不能解決匹莫苯丹溶解性低的問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種含匹莫苯丹的藥物組合物及其制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明是通過如下措施實(shí)現(xiàn)的：一種含匹莫苯丹的藥物組合物，由以下重量份數(shù)成分組成：匹莫苯丹1.25～10份、助溶劑50～125份、填充劑350～600份、崩解劑2.5～15份、矯味劑80～320份、粘合劑15～40份、潤滑劑4～20份。
優(yōu)選地，包括以下重量份數(shù)藥物：匹莫苯丹5份，助溶劑100份，填充劑480份，崩解劑10份，矯味劑160份，粘合劑30份，潤滑劑12份。
優(yōu)選地，包括以下重量份數(shù)藥物：匹莫苯丹5份，無水檸檬酸100份，玉米淀粉240份，微晶纖維素240份，低取代羥丙基纖維素10份，牛肉浸粉160份，羥丙甲纖維素30份，微粉硅膠4份，硬脂酸鎂8份。
其中，所述的助溶劑為硼砂、苯甲酸鈉、無水檸檬酸、水楊酸鈉中的一種或兩種。優(yōu)選的，所述助溶劑為無水檸檬酸。
匹莫苯丹和無水檸檬酸的比例為1:10～1:35。優(yōu)選的，匹莫苯丹和無水檸檬酸的最佳比例為1:20。
其中，所述的填充劑為淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、甘露醇、糊精中的一種或多種的混合物。優(yōu)選的，所述填充劑組合為玉米淀粉和微晶纖維素的混合物，玉米淀粉和微晶纖維素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比例為1:1。
其中，所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種。優(yōu)選的，所述崩解劑低取代羥丙基纖維素。
其中，所述的矯味劑為甜味劑、香味劑、動物肌肉粉末或浸膏中的一種或多種。優(yōu)選的，所述矯味劑為動物肌肉粉末或浸膏中的牛肉浸粉。
其中，所述的粘合劑為淀粉漿、聚維酮、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種。優(yōu)選的，所述粘合劑為羥丙甲纖維素的水溶液。
其中，所述的潤滑劑為滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鎂中的一種或多種。優(yōu)選的，所述潤滑劑為微粉硅膠與硬脂酸鎂的組合物，微粉硅膠與硬脂酸鎂的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比為1:1～1:4。優(yōu)選的，微粉硅膠與硬脂酸鎂組合物的最優(yōu)比例為1:2。
另外，本發(fā)明還公開了該藥物組合物的制備方法，其中，當(dāng)藥物組合物為片劑時(shí)，其制備方法包括以下步驟：
a)將匹莫苯丹與助溶劑混合均勻，在超微粉碎機(jī)中超微粉碎，得微粉化的混合物，混合物粒度要求等于或大于200目，小于400目；
b)其他成分分別過100目篩，備用；
c)將a)與b)中75％的崩解劑、填充劑、矯味劑等量遞加的方法混合均勻；
d)在c)得到的混合物中加入粘合劑，制軟材；
e)將制得的軟材進(jìn)行濕法制粒，65℃烘干直至顆粒含水量在3％左右，整粒；
f)將e)得到的制粒中加入25％的崩解劑，混合均勻；
g)將f)中加入潤滑劑，混合均勻；
h)將得到的g)壓制成片劑；
當(dāng)藥物組合物為顆粒劑，其制備方法包括以下步驟：
a)將匹莫苯丹與助溶劑混合均勻，在超微粉碎機(jī)中超微粉碎，得微粉化的混合物，混合物粒度要求等于或大于200目，小于400目；
b)其他成分分別過100目篩，備用；
c)將a)與b)中75％的崩解劑、填充劑、矯味劑等量遞加的方法混合均勻；
d)在c)得到的混合物中加入粘合劑，制軟材；
e)將制得的軟材進(jìn)行濕法制粒，65℃烘干直至顆粒含水量在3％左右，整粒；
f)將e)得到的制粒中加入25％的崩解劑，混合均勻得到顆粒劑。
本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明制得的含匹莫苯丹的藥物組合物為強(qiáng)心藥，有較強(qiáng)的正性肌力和較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用及血小板聚集作用，用于慢性和急性心衰的治療；制備工藝簡單，成本低，穩(wěn)定性好，采用將匹莫苯丹及助溶劑微粉化的方法增加匹莫苯丹的溶解性，其溶解性大大提高。
附圖說明
圖1為實(shí)施例一、實(shí)施例二、實(shí)施例三制得的三批樣品體外溶出重現(xiàn)性曲線圖。
具體實(shí)施方式
為能清楚說明本方案的技術(shù)特點(diǎn)，下面通過具體實(shí)施方式，對本方案進(jìn)行闡述。
實(shí)施例一
制備方法：
a)將匹莫苯丹與無水檸檬酸按照1:20比例混合均勻，與超微粉碎機(jī)中超微粉碎，得微粉化的混合物，粒度為200目；
b)其他成分分別過100目篩，備用；
c)將a)與玉米淀粉、微晶纖維素、75％的低取代羥丙基纖維素、牛肉浸粉用等量遞加的方法混合均勻；
d)在c)中加入羥丙甲纖維素的水溶液，制軟材；
e)將制得的軟材進(jìn)行濕法制粒，65℃烘干直至顆粒含水量在3％左右，整粒；
f)將e)中加入25％的低取代羥丙基纖維素，混合均勻；
g)將f)中加入微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；
h)將得到的g)壓制成片劑。
實(shí)施例二
制備方法：
a)將匹莫苯丹與無水檸檬酸按照1:20比例混合均勻，與超微粉碎機(jī)中超微粉碎，得微粉化的混合物，粒度為400目；
b)其他成分分別過100目篩，備用；
c)將a)與玉米淀粉、微晶纖維素、75％的低取代羥丙基纖維素、牛肉浸粉用等量遞加的方法混合均勻；
d)在c)中加入羥丙甲纖維素的水溶液，制軟材；
e)將制得的軟材進(jìn)行濕法制粒，65℃烘干直至顆粒含水量在3％左右，整粒；
f)將e)中加入25％的低取代羥丙基纖維素，混合均勻；
g)將f)中加入微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；
h)將得到的g)壓制成片劑。
實(shí)施例三
制備方法：
a)將匹莫苯丹與無水檸檬酸按照1:20比例混合均勻，與超微粉碎機(jī)中超微粉碎，得微粉化的混合物，粒度為300目；
b)其他成分分別過100目篩，備用；
c)將a)與玉米淀粉、微晶纖維素、75％的低取代羥丙基纖維素、牛肉浸粉用等量遞加的方法混合均勻；
d)在c)中加入羥丙甲纖維素的水溶液，制軟材；
e)將制得的軟材進(jìn)行濕法制粒，65℃烘干直至顆粒含水量在3％左右，整粒；
f)將e)中加入25％的低取代羥丙基纖維素，混合均勻；
g)將f)中加入微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；
h)將得到的g)壓制成片劑。
實(shí)施例四溶出度試驗(yàn)
1、材料
分別將實(shí)施例一、實(shí)施例二、實(shí)施例三制得的含匹莫苯丹的藥物組合物作為第一批樣品、第二批樣品、第三批樣品，陽性對照藥物采用市售匹莫苯丹片。
2、方法
隨機(jī)取本品及陽性對照樣品，每批各12片，照溶出度測定法，以pH2.0的鹽酸溶液(鹽酸1.17→1000ml)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，30分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml中約含5.6μg的溶液，作為供試品溶液。另取匹莫苯丹對照品，精密稱定，加甲醇適量溶解并用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml約含5μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液照含量測定項(xiàng)下的方法測定，計(jì)算每片的溶出量。
3、結(jié)果
三批樣品中匹莫苯丹體外溶出重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)結(jié)果表明，三批樣品的匹莫苯丹在30min溶出百分率均大于95％，RSD均小于1％，說明實(shí)施例一、實(shí)施例二、實(shí)施例三制得的三批樣品溶出率均良好。
與陽性對照產(chǎn)品比較可知，該發(fā)明得到的含匹莫苯丹的藥物組合物的溶出速率更快，在10min時(shí)幾乎已全部達(dá)到75％左右，在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)該樣品的數(shù)據(jù)均優(yōu)于陽性對照藥物，說明本發(fā)明采用的將匹莫苯丹和無水檸檬酸的混合物微粉化的制備工藝能意外的提高匹莫苯丹的溶出速率。
實(shí)施例一、實(shí)施例二、實(shí)施例三制得的三批樣品體外溶出重現(xiàn)性曲線圖見附圖1。
溶出曲線相似性驗(yàn)證根據(jù)下列公式計(jì)算兩曲線間的f2值。即計(jì)算不同批次之間溶出曲線的相似因子(f2)，通過溶出曲線的相似性，進(jìn)一步驗(yàn)證三批樣品不同批次之間的重現(xiàn)性。
f2＝50lg[[1+(∑Wi(Rt-Tt)2/n)]-0.5×100]
公式中，Rt為在t時(shí)參照品的釋放百分率；Tt為在t時(shí)試驗(yàn)品的釋放百分率；n為試驗(yàn)點(diǎn)數(shù)；Wi為權(quán)重因子。f2取值范圍在0～100之間，用于評價(jià)兩釋放曲線間的差異性或相似性。f2值大表示兩曲線間差異小，即相似性大。當(dāng)兩釋藥曲線完全相同時(shí)，f2＝100；當(dāng)f2值在50～100范圍內(nèi)時(shí)，表明兩釋藥曲線相似較好；當(dāng)f2小于50時(shí)，則表明兩釋藥曲線有顯著性差異。相似因子(f2)的計(jì)算結(jié)果如下表所示。
釋放曲線相似性試驗(yàn)結(jié)果
由上表可以看出，批與批之間相似因子(f2)均大于50，說明體外釋放曲線無明顯差異，表明三批樣品批與批之間的重現(xiàn)性良好。
實(shí)施例五穩(wěn)定性試驗(yàn)
試驗(yàn)樣品為實(shí)施例一、實(shí)施例二、實(shí)施例三制得的含匹莫苯丹的藥物組合物；檢測項(xiàng)目包括外觀性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量。
加速試驗(yàn)
將實(shí)施例一、實(shí)施例二、實(shí)施例三制得的三批樣品置于40℃、RH75％條件下放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6個(gè)月時(shí)取樣，測定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見下表1。
長期試驗(yàn)
將實(shí)施例一、實(shí)施例二、實(shí)施例三制得的三批樣品于室溫條件下放置，分別于0、3、6、9、12、18個(gè)月時(shí)取樣，檢測各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見下表2。
表1三批樣品加速試驗(yàn)結(jié)果
表2三批樣品長期試驗(yàn)結(jié)果
由加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)結(jié)果可知，由實(shí)施例一、實(shí)施例二、實(shí)施例三制得的三批樣品在40℃、RH75％條件下放置6個(gè)月以及在室溫條件下放置18個(gè)月，樣品的溶出度以及含量均比較穩(wěn)定，表明該發(fā)明制得的一種含匹莫苯丹的藥物組合物質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明未經(jīng)描述的技術(shù)特征可以通過或采用現(xiàn)有技術(shù)實(shí)現(xiàn)，在此不再贅述，當(dāng)然，上述說明并非是對本發(fā)明的限制，本發(fā)明也并不僅限于上述舉例，本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)范圍內(nèi)所做出的變化、改型、添加或替換，也應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。