本發(fā)明屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種依非韋倫、拉米夫定及富馬酸替諾福韋片中片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：經(jīng)臨床工作者及相關(guān)數(shù)據(jù)證實，依非韋倫、富馬酸替諾福韋酯及拉米夫定制劑在臨床上已經(jīng)開始聯(lián)用，聯(lián)用對HIV的治療效果要優(yōu)于單獨使用單方制劑的一種，但是聯(lián)用過程中會出吞咽困難、患者的順應(yīng)性不高的問題。CN103908456A公開了關(guān)于替諾福韋、拉米夫定和依非韋倫三聯(lián)復方微丸片，該專利中描述替諾福韋與其他兩種主藥接觸會導致替諾福韋的降解，利用制劑工藝將三種主藥制備成包衣小丸，然后再壓成片劑來避免替諾福韋與其他兩種主藥接觸導致的降解問題。但是，小丸壓片這種制劑工藝在壓制過程中不可避免的會導致部分小丸破碎，小丸破碎的程度及比例很不可控，很難達到替諾福韋與其他兩種主藥接觸而不產(chǎn)生降解。因此，研制開發(fā)一種新的藥物制劑及其制備方法來解決藥物物理接觸導致的降解是目前亟待解決的新課題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種依非韋倫、拉米夫定及富馬酸替諾福韋酯組成的三聯(lián)復方片中片及其制備方法，該處方及其制備方法具有富馬酸替諾福韋酯不易降解、藥物活性成分溶出效果好、穩(wěn)定性好，制備方法適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：一種依非韋倫、拉米夫定及富馬酸替諾福韋酯三聯(lián)復方片中片。所述的片中片由片芯部分和外層片部分組成，所述片芯部分包括片芯(3)和片芯包衣層(4)，所述外層片部分包括外層片(2)和外層片包衣層(1)；所述片芯(3)外為片芯包衣層(4)，所述片芯包衣層(4)外為外層片(2)，所述外層片(2)外為外層片包衣層(1)；所述片芯(3)由富馬酸替諾福韋酯和片芯藥用輔料組成；所述片芯包衣層(4)由片芯包衣材料組成；所述外層片(2)由依非韋倫、拉米夫定和外層片藥用輔料組成；所述外層片包衣層(1)由外層片包衣材料組成；所述富馬酸替諾福韋酯為富馬酸替諾福韋二吡呋酯；所述依非韋倫、拉米夫定及富馬酸替諾福韋酯的重量占所述片中片的片重的45％-85％；所述依非韋倫、拉米夫定及富馬酸替諾福韋酯粒度為20-60目，優(yōu)選粒度為40-60目；所述片芯藥用輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑；所述外層片藥用輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑；所述片芯部分的重量百分比組成為富馬酸替諾福韋酯30-50％、填充劑40％-60％、崩解劑1-5％、潤滑劑0.5-3％、片芯包衣材料0.5-3.5％；所述外層片部分的重量百分比組成為依非韋倫和拉米夫定40-70％、填充劑12％-55％，粘合劑1-5％、崩解劑1-5％、表面活性劑0.5-3.5％、潤滑劑0.5-3％、外層片包衣材料0.5-2.5％；所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、蔗糖、無水磷酸氫鈣中的一種或幾種；所述的崩解劑選自預膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種；所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、司盤20中的一種或幾種；所述粘合劑選自羥丙基纖維素、聚維酮k30中的一種或幾種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種；所述片芯包衣材料選自羥丙甲纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇中的一種或幾種；所述外層片包衣材料選自羥丙甲纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇中的一種或幾種；所述片中片的重量百分比組成為20-40％片芯部分和60-80％外層片部分；優(yōu)選的所述片中片中片芯部分與外層片部分的重量比為1:2.5；所述片芯部分的重量百分比組成為富馬酸替諾福韋酯50％、填充劑42.5％、崩解劑4％、潤滑劑1％、片芯包衣材料2.5％；所述外層片部分的重量百分比組成為依非韋倫和拉米夫定60％、填充劑31.5％，粘合劑3.5％、崩解劑2％、表面活性劑1％、潤滑劑0.5％、外層片包衣材料1.5％；所述依非韋倫和拉米夫定的重量比為2:1。一種依非韋倫、拉米夫定及富馬酸替諾福韋酯三聯(lián)復方片中片的制備方法，所述方法包括如下步驟：(a)片芯部分的制備：(1)粉碎：將富馬酸替諾福韋原料藥進行過40-60目篩；(2)稱量：富馬酸替諾福韋酯、填充劑，內(nèi)加量的崩解劑至潔凈容器中；(3)混合：將稱量好的物料投入濕法混合制粒機中，開啟攪拌混合3-10分鐘；(4)制軟材：向濕法混合制粒機中加入適量純化水，開啟攪拌和剪切制粒，制粒時間為1.5-3分鐘，直至制出軟硬適宜的軟材；(5)制粒：搖擺顆粒機上安裝18-24目尼龍篩網(wǎng)，將上步制備的軟材緩慢加入搖擺顆粒機中，制備濕顆粒，控制填料速度，保持料斗中物料剛好沒過轉(zhuǎn)軸；(6)干燥：濕顆粒投入干燥箱中干燥，溫度為60℃；(7)整粒：搖擺顆粒機上安裝18-24目篩網(wǎng)，將干燥后顆粒通過18-24目搖擺顆粒機進行整粒；(8)總混：按處方量稱取外加崩解劑及潤滑劑，同將整粒后顆粒裝入全自動提升混合機的料倉中，混合3-10分鐘；(9)壓片：高速旋轉(zhuǎn)壓片機進行壓片；(10)包衣：高效包衣機中采用片芯包衣材料進行包衣；(b)外層片部分及片中片的制備：(1)粉碎：將依非韋倫原料藥進行60目粉碎備用；(2)稱量：按處方量稱取依非韋倫、拉米夫定、粘合劑、內(nèi)加部分的崩解劑和表面活性劑至潔凈容器中；(3)混合：將稱量好的物料投入濕法混合制粒機中，開啟攪拌混合5-10分鐘；(4)制軟材：向濕法混合制粒機中加入適量純化水，開啟攪拌和剪切制粒，制粒時間為1.5-3分鐘，直至制出軟硬適宜的軟材；(5)制粒：搖擺顆粒機上安裝18-24目尼龍篩網(wǎng)，將上步制備的軟材緩慢加入搖擺顆粒機中，制備濕顆粒，控制填料速度，保持料斗中物料剛好沒過轉(zhuǎn)軸；(6)干燥：濕顆粒投入流化床中干燥；(7)整粒：搖擺顆粒機上安裝18-24目篩網(wǎng)，將干燥后顆粒通過18-24目搖擺顆粒機進行整粒；(8)總混：按處方量稱取崩解劑、填充劑、潤滑劑，同將整粒后顆粒裝入全自動提升混合機的料倉中，混合3-8分鐘；(9)壓片：使用壓制片中片的壓片機進行片中片的壓制；(10)包衣：使用高效包衣機采用外層片包衣材料進行片中片外層包衣。本發(fā)明具有以下有益效果：(1)本發(fā)明片中片的有效成分溶出效果好、穩(wěn)定性好、有關(guān)物質(zhì)含量少。(2)本發(fā)明的片中片有效的防止了富馬酸替諾福韋酯與依非韋倫及拉米夫定接觸導致的降解問題。(3)三方聯(lián)合片中片大小適中，吞咽容易，提高了患者的順應(yīng)性。(4)本發(fā)明片中片的制備方法適合工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明圖1為依非韋倫、拉米夫定及富馬酸替諾福韋酯三聯(lián)復方片中片的結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為依非韋倫、拉米夫定及富馬酸替諾福韋酯三聯(lián)復方片中片0時的溶出曲線。圖3為依非韋倫、拉米夫定及富馬酸替諾福韋酯三聯(lián)復方片中片長期3個月的溶出曲線。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，實施例有助于更好地理解本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅僅局限于下述實施例。說明：本申請各實施例中原輔料的百分比含量均為重量百分比含量。實施例一片芯部分的制備：將富馬酸替諾福韋酯原料藥進行過40-60目篩處理。富馬酸替諾福韋酯150g(50％)、無水磷酸氫鈣127.5g(42.5％)，內(nèi)加量的預膠化淀粉3g(1％)至潔凈容器中；將稱量好的物料投入濕法混合制粒機中，開啟攪拌混合3-10分鐘；向濕法混合制粒機中加入適量純化水，開啟攪拌和剪切制粒，制粒時間為1.5-3分鐘，直至制出軟硬適宜的軟材；搖擺顆粒機上安裝18-24目尼龍篩網(wǎng)，將上步制備的軟材緩慢加入搖擺顆粒機中，制備濕顆粒濕顆粒投入干燥箱中干燥，溫度為60℃。搖擺顆粒機上安裝18-24目篩網(wǎng)，將干燥后顆粒通過18-24目搖擺顆粒機進行整粒；量稱取外加預膠化淀粉9g(3％)及硬脂酸鎂3g(1％)，同將整粒后顆粒裝入全自動提升混合機的料倉中，混合3-10分鐘。高速旋轉(zhuǎn)壓片機進行壓片，高效包衣機中采用7.5g(2.5％)羥丙甲纖維素進行片中片外層包衣。外層片部分及片中片的制備：將依非韋倫原料藥進行60目粉碎備用。按處方量稱取依非韋倫300g(40％)、拉米夫定150g(20％)、羥丙基纖維素26.25g(3.5％)、低取代羥丙基纖維素7.5g(1％，內(nèi)加部分)和十二烷基硫酸鈉7.5g(1％)至潔凈容器中；將稱量好的物料投入濕法混合制粒機中，開啟攪拌混合5-10分鐘；向濕法混合制粒機中加入適量純化水，開啟攪拌和剪切，制粒時間為1.5-3分鐘，直至制出軟硬適宜的軟材；搖擺顆粒機上安裝18-24目尼龍篩網(wǎng)，將上步制備的軟材緩慢加入搖擺顆粒機中，制備濕顆粒。控制填料速度，保持料斗中物料剛好沒過轉(zhuǎn)軸；濕顆粒投入流化床中干燥，溫度為60℃。搖擺顆粒機上安裝18-24目篩網(wǎng)，將干燥后顆粒通過18-24目搖擺顆粒機進行整粒；按處方量稱取低取代羥丙基纖維素7.5g(1％外加部分)、蔗糖236.25g(31.5％)和硬脂酸鎂3.75g(0.5％)，同將整粒后顆粒裝入全自動提升混合機的料倉中，混合3-8分鐘。使用壓制片中片的壓片機進行片中片的壓制。高效包衣機中采用11.25g(1.5％)羥丙甲纖維素進行片中片外層包衣。片芯部分與外層片部分的質(zhì)量比為1:2.5。實施例二按處方量的比例混合原輔料，壓制普通的片劑再進行包衣，在同等條件下與本發(fā)明所述的片中片分別在0時及長期3個月的樣品含量進行對比。結(jié)果顯示，0時普通片與片中片含量差異不大，但是長期3個月時，普通片中富馬酸替諾福韋酯含量有明顯的下降，而片中片中的富馬酸替諾福韋酯含量幾乎保持不變，結(jié)果見表1。表10時、長期3個月富馬酸替諾福韋酯的含量對比0時長期3個月三聯(lián)復方普通片98.9％90.1％三聯(lián)復方片中片100.3％99.5％注：由于依非韋倫及拉米夫定含量穩(wěn)定，故沒有在表中列出按處方量的比例混合原輔料，壓制普通的片劑再進行包衣，在同等條件下與本發(fā)明所述的片中片分別在0時及長期3個月的樣品進行溶出對比。0時的溶出結(jié)果見表2，長期3個月的溶出結(jié)果見表3。溶出方法(中國藥典2015版二部XC第二法)為1％十二烷基硫酸鈉1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100rpm，依法操作，使用高效液相法測定拉米夫定的含量，使用紫外分析法測定依非韋倫及富馬酸替諾福韋酯的含量。15分鐘時，三種主藥能全部溶出。普通片與片中片0時及長期3個月的有關(guān)物質(zhì)增長的數(shù)據(jù)對比見表4和5：表20時樣品溶出數(shù)據(jù)對比富馬酸替諾福韋酯依非韋倫拉米夫定三聯(lián)復方普通片98.9％83.5％97.0％三聯(lián)復方片中片100.3％90.9％97.5％表3長期3個月溶出數(shù)據(jù)對比富馬酸替諾福韋酯依非韋倫拉米夫定三聯(lián)復方普通片90.1％82.2％96.3％三聯(lián)復方片中片99.5％89.8％96.1％表40時樣品有關(guān)物質(zhì)的對比富馬酸替諾福韋酯依非韋倫拉米夫定三聯(lián)復方普通片0.30％0.10％0.10％三聯(lián)復方片中片0.20％0.10％0.10％表5長期3個月有關(guān)物質(zhì)的對比富馬酸替諾福韋酯依非韋倫拉米夫定三聯(lián)復方普通片3.98％0.18％0.20％三聯(lián)復方片中片0.29％0.10％0.10％當前第1頁1 2 3