本發(fā)明涉及一種棓丙酯注射液及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

研究表明，現(xiàn)有上市的棓丙酯注射液在存儲(chǔ)過(guò)程中均出現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)增加，pH值下降，注射液不穩(wěn)定的情況。注射液處方中大部分均加入抗氧化劑(如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等)，然而這些抗氧化劑在儲(chǔ)存過(guò)程中并不穩(wěn)定，會(huì)不斷生成酸性物質(zhì)使制劑pH持續(xù)下降，而棓丙酯在酸性溶液中并不穩(wěn)定(易于水解產(chǎn)生雜質(zhì))，造成現(xiàn)有上市的棓丙酯注射液副作用較大。

因此，急需要找到一種生產(chǎn)更加穩(wěn)定的棓丙酯注射液的處方及其工藝，既可以滿足棓丙酯注射液的抗氧化要求，又可以減少其副作用(pH值下降、有關(guān)物質(zhì)增加)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服現(xiàn)有技術(shù)中棓丙酯注射液通常不穩(wěn)定的缺陷，而提供了一種棓丙酯注射液及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明制得的棓丙酯注射液在不含有抗氧化劑的前提下，反而能實(shí)現(xiàn)更好的穩(wěn)定性。

本發(fā)明還提供了一種棓丙酯注射液的制備方法，所述棓丙酯注射液的原料包括如下組分：棓丙酯、丙二醇、依地酸二鈉、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水；所述原料中不含有抗氧化劑；所述棓丙酯注射液的制備方法包括如下步驟：

(1)向注射用水中加入丙二醇、依地酸二鈉和棓丙酯，混合均勻，再加入pH調(diào)節(jié)劑至pH值為3.0-5.0；

(2)用氮?dú)獯祾卟襟E(1)得到的注射液，置換出空氣，并將注射液通過(guò)滅菌過(guò)濾器；

(3)將步驟(2)得到的注射液裝入用氮?dú)獯祾吆蟮墓芷炕虬碴持校玫綒堁趿俊?％的注射液，再滅菌，即可。

本發(fā)明中，丙二醇是作為溶劑使用的，而依地酸二鈉是作為金屬絡(luò)合劑使用的。

其中，依地酸二鈉的含量為本領(lǐng)域常規(guī)，較佳地為10^-4g/mL以下。

較佳地，所述原料由如下組分組成：以制得100L棓丙酯注射液計(jì)，棓丙酯的用量為1200g，丙二醇的用量為30-40L，依地酸二鈉的用量為0.4g，pH調(diào)節(jié)劑的用量以將所述棓丙酯注射液的pH值調(diào)節(jié)至3.0-5.0為準(zhǔn)，注射用水的用量為將所述棓丙酯注射液補(bǔ)足至100L。

其中，所述的pH調(diào)節(jié)劑為本領(lǐng)域常規(guī)物質(zhì)，較佳地為磷酸鹽緩沖液。

其中，所述的注射用水較佳地為注射用脫氣水。

步驟(1)中，較佳地，采用所述pH調(diào)節(jié)劑將所述棓丙酯注射液的pH值調(diào)節(jié)至4.0-5.0，更佳地調(diào)節(jié)至4.5。

步驟(2)中，按照本領(lǐng)域常識(shí)，所述滅菌過(guò)濾器的濾膜尺寸一般為0.2微米或0.22微米。

步驟(3)中，較佳地，將注射液的殘氧量控制為1.5％～2％。

步驟(3)中，所述滅菌為本領(lǐng)域常規(guī)操作，較佳地為在121℃下滅菌15min。

本發(fā)明還提供了一種由上述制備方法制得的棓丙酯注射液。

本發(fā)明還提供了上述棓丙酯注射液在制備預(yù)防和治療腦血栓、冠心病以及血栓性深靜脈炎的藥物中的應(yīng)用。

在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明提供的棓丙酯注射液的原料中不含有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等抗氧化劑，但較加入抗氧劑的制劑更加穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)更小，同時(shí)避免因加入抗氧劑導(dǎo)致的患者使用的副作用，同時(shí)，由于棓丙酯為酯類，pH變化對(duì)其穩(wěn)定性有重大影響，本工藝相比較加入抗氧劑的處方工藝，甚至于相比較同時(shí)加入抗氧劑和充氮工藝來(lái)講，pH變化程度更小，更有助于棓丙酯的穩(wěn)定性。

本發(fā)明的制備方法，可以以使劑型最優(yōu)化或增加生產(chǎn)量用于大規(guī)模制造。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說(shuō)明書(shū)選擇。

實(shí)施例1

棓丙酯注射液的制備

將30L丙二醇、0.4g依地酸二鈉加入到約50L注射用脫氣水中，再加入1.2kg棓丙酯并且混合。加入磷酸鹽緩沖液將pH值調(diào)節(jié)至約4.5。加入足量的注射用脫氣水，以制成1.2％溶液(總體積為100L)。通過(guò)用氮?dú)庵脫Q氧氣使對(duì)空氣的暴露最小化。使該溶液通過(guò)0.2微米的滅菌過(guò)濾器。將產(chǎn)物裝入通過(guò)用氮?dú)庵脫Q氧氣的暴露最小化的管瓶或安瓿中，得到殘氧量為1.5％左右的注射液，121℃滅菌15min即得。

實(shí)施例2

棓丙酯注射液的制備

將40L丙二醇、0.4g依地酸二鈉加入到約50L注射用脫氣水中，再加入1.2kg棓丙酯并且混合。加入磷酸鹽緩沖液將pH值調(diào)節(jié)至約4.5。加入足量的注射用脫氣水，以制成1.2％溶液(總體積為100L)。通過(guò)用氮?dú)饣蚱渌幬锒栊詺怏w置換氧氣使對(duì)空氣的暴露最小化。使該溶液通過(guò)0.2微米或其它的滅菌過(guò)濾器。將產(chǎn)物裝入通過(guò)用氮?dú)饣蚱渌幬锒栊詺怏w置換氧氣的暴露最小化的管瓶或安瓿中，得到殘氧量為2％左右的注射液，121℃滅菌15min即得。

效果實(shí)施例1

本發(fā)明的棓丙酯注射液的穩(wěn)定性

為了測(cè)定棓丙酯注射液的穩(wěn)定性是否需要抗氧化劑，制備了包含不同的抗氧化劑的三種溶液。檢驗(yàn)了包含0.1％的焦亞硫酸鈉的溶液、包含0.1％的亞硫酸氫鈉的溶液，以及不含有抗氧化劑(0.00％)的溶液。使用與實(shí)施例1中所述的方法相類似的方法制備所述三種溶液，具體為：將抗氧化劑加入到約50％的所需脫氣水中，混合直至溶解。然后加入丙二醇、依地酸二鈉、棓丙酯，混合直至溶解。用磷酸鹽溶液將pH值調(diào)節(jié)至約4.5，加入脫氣水至目標(biāo)水平。用氮?dú)獯祾呷芤?。使產(chǎn)物通過(guò)0.2微米過(guò)濾器以除去潛在的微生物污染物，裝入管瓶中，121℃滅菌15min即得。含有抗氧化劑的兩個(gè)對(duì)比樣品，相比實(shí)施例1和2，缺少了氮?dú)獯祾吖芷炕虬碴车牟襟E。

在最初時(shí)間點(diǎn)，使用高效液相色譜法(HPLC)評(píng)價(jià)了所述三種溶液的棓丙酯含量和色譜純度。測(cè)量了各種雜質(zhì)，包括水解雜質(zhì)沒(méi)食子酸、其他單雜和總雜。

測(cè)定方法：

含量和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定：照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2015年版通則0512)測(cè)定

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水(45：55)(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)272nm。

有關(guān)物質(zhì)：棓丙酯有關(guān)物質(zhì)沒(méi)食子酸

參見(jiàn)表1，表1中抗氧化劑為0.00％的樣品對(duì)應(yīng)實(shí)施例1制得的注射液。除HPLC之外，還考察了所述三種溶液的每一種的視覺(jué)外觀、pH和顆粒水平。然后將含有所述三種溶液的管瓶放置于25℃，在6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月；或40℃，3個(gè)月、6個(gè)月，將管瓶移去，然后測(cè)定上述參數(shù)。

在所述三種劑型之間，外觀、pH和顆粒物質(zhì)隨時(shí)間保持不變。如表1中所示，在棓丙酯含量或純度、pH值方面，所述三種溶液之間有明顯的差別。該結(jié)果表明，生產(chǎn)具有藥用穩(wěn)定性的產(chǎn)品并不需要抗氧化劑。鑒于棓丙酯注射液不穩(wěn)定的性質(zhì)，這些結(jié)果是出乎意外的。結(jié)果表明，在本發(fā)明的方案的基礎(chǔ)上，加入抗氧化劑后，在保存過(guò)程中，反而會(huì)降低棓丙酯含量，提高有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)含量，使得pH值下降明顯。

表1效果實(shí)施例1的對(duì)比結(jié)果

效果實(shí)施例2

本申請(qǐng)中棓丙酯注射液的殘氧量水平對(duì)最終結(jié)果的影響

為了測(cè)定棓丙酯注射液的充氮限度，制備了包含不同的殘氧量的三種注射液。檢驗(yàn)了殘氧量5％-6％、殘氧量3％-4％，殘氧量≤2％。使用與實(shí)施例1中相同的方法制備所述三種注射液。簡(jiǎn)言之，將丙二醇、依地酸二鈉加入到約50％的所需脫氣水中，混合直至溶解。然后加入棓丙酯，混合直至溶解。用磷酸鹽溶液將pH值調(diào)節(jié)至約4.5，加入脫氣水至定量。調(diào)節(jié)充氮的壓力和時(shí)間，用氮?dú)獯祾呷芤褐聊繕?biāo)水平。然后使產(chǎn)物通過(guò)0.2微米過(guò)濾器以除去潛在的微生物污染物，裝入管瓶中，121℃滅菌15min即得。如表2所示，在棓丙酯純度、pH值方面，所述三種溶液之間有明顯的差別。該結(jié)果表明，生產(chǎn)具有藥用穩(wěn)定性的產(chǎn)品充氮需達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)(殘氧量≤5％)。

表2中，有關(guān)物質(zhì)(加6)、pH(加6)是指加速6月后的有關(guān)物質(zhì)含量或pH值，加速條件為：溫度：40℃±2℃；濕度：RH 75％±5％。

表2效果實(shí)施例2的對(duì)比結(jié)果

效果實(shí)施例3

使用相同規(guī)格(60mg：5ml)不同廠家上市品進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，上市品包括：翰施通(中孚藥業(yè)股份有限公司)、天復(fù)初(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司)、億得(山西普德藥業(yè)有限公司)。如表3中所示，在棓丙酯純度、pH值方面，本發(fā)明所制注射液與上市品相比有明顯的優(yōu)勢(shì)。該結(jié)果表明，本發(fā)明制備的棓丙酯注射液較現(xiàn)有技術(shù)更加穩(wěn)定，放置過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)更為緩慢。

表3與現(xiàn)有棓丙酯注射液的對(duì)比結(jié)果