本發(fā)明涉及一種維生素AD微丸，這種具有微小且集中的粒徑并且特別適用于作為硬膠囊劑的填充物或填充物組分。本發(fā)明還涉及這種維生素AD微丸的制備方法。另外的本發(fā)明還涉及一種微丸膠囊及其制備方法，具體講，是涉及一種包含8種氨基酸和11種維生素微丸的膠囊，亦可稱為復方氨基酸膠囊(8-11)，還涉及該膠囊的制備方法。
背景技術：
：蛋白質是人體生命活動的物質基礎，人體各項生理機能，特別是免疫功能、細胞損傷的修復功能及生長發(fā)育機能，與其代謝的正常與否有著極其密切的關系。正常情況下，人體是通過食物中的蛋白質來獲得各種氨基酸保證機體蛋白質代謝的正常。在人體蛋白質合成所需要的20種氨基酸中，其中有8種氨基酸為人體必需氨基酸，這8種氨基酸是機體內本身不能合成而必須依賴于體外供給的。它們是異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。對于蛋白質合成，這8種氨基酸缺一不可，并且在含量不足或配比不均衡時都會影響蛋白質的合成。在疾病的發(fā)生、發(fā)展及痊愈的過程中，由于各種病理及應激反應，加之飲食不當或消化道功能受到影響，常常會出現蛋白質代謝的紊亂，而蛋白質代謝的紊亂往往與疾病導致的死亡、并發(fā)癥的發(fā)生及疾病的持續(xù)時間緊密相關。因此，在臨床實踐中，氮質的供給是不可缺少的、有效的治療手段。自二次世界大戰(zhàn)開始，美國率先推出水解蛋白，用于疾病過程中氮質的供給。五十年代，日本實現了氨基酸的大規(guī)模發(fā)酵及純化制備，為結晶型氨基酸輸液提供了有利的技術保證。進入七、八十年代，氨基酸輸液不斷為臨床上各類急癥、重癥疾病的治療，特別是對危重病人及不能經口攝食病人的治療提供了強有力的支持。但對于慢性病的治療，特別是可經口攝食病人的治療，氨基酸輸液的局限性是非常明顯的。從體內氨基酸代謝的特點看，氨基酸輸液可能導致體內氨基酸配比失常、輸液過程中血清氨基酸濃度過高、輸液停止后血清氨基酸濃度迅速下降、加重肝臟排氮負擔、同時有可能引起輸液反應、靜脈血管炎等不良反應。更為重要的是氨基酸輸液僅僅在短期治療中有促進正氮平衡的作用，長期使用治療效果不明顯。正因為如此，在腸外營養(yǎng)發(fā)展的同時，國外發(fā)展并完善了由結晶氨基酸、水解蛋白、完全蛋白質等氮源組成的多種腸內營養(yǎng)制劑。腸內營養(yǎng)制劑主要是經口攝入，提供必需的營養(yǎng)素滿足人體代謝的需要，腸內營養(yǎng)與腸外營養(yǎng)相比有利于保持腸道結構和功能的完整性，防止長期腸外營養(yǎng)所致的腸道粘膜萎縮及細菌移位，有利于提高機體的免疫力。目前，國內外臨床實踐中非常重視腸內營養(yǎng)的治療，特別是在慢性病的長期治療中，腸內營養(yǎng)治療的比例大大超過了腸外營養(yǎng)的治療。“只要胃腸功能允許，盡量采用腸內營養(yǎng)”是臨床營養(yǎng)治療的原則。因此，人們急需解決用于腸道營養(yǎng)治療的藥物。由于氨基酸不穩(wěn)定，造成氨基酸口服制劑產品穩(wěn)定性差，制約著氨基酸口服制劑產品的應用。中國專利CN1781486，發(fā)明名稱為：一種復方氨基酸與維生素膠囊制劑及其制備方法，據信該發(fā)明制備的產品穩(wěn)定性不好，在12個月時，產品外觀明顯變色并且產品含量明顯下降。另外，CN101773512A公開了一種8種氨基酸和11種維生素微丸膠囊及其制備方法，其中膠囊殼內包括7種微丸，據信該微丸膠囊中的7種微丸因性能不同而會造成在微丸混合、灌膠囊時出現個別微丸含量明顯不均的現象。此外，CN101773512A中使用的維生素AD微珠可以直接從日本理研公司購得，或者可以是從中國購得RikenVitaminCo.,Ltd.進口到中國的RikenDryAD-B100/10P。然而，本發(fā)明人在研究中發(fā)現，使用此類理研的維生素AD微珠在與包含煙酰胺、泛酸鈣等的維生素微丸a混合之后，這些維生素AD微珠中的維生素A、D會有明顯的含量降低的傾向，克服這種缺陷從而為臨床上提供一種具有優(yōu)異品質的復方氨基酸和維生素制品是本領域技術人員迫切期待的。技術實現要素：本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種維生素AD微丸。本發(fā)明的又一發(fā)明目的在于提供這種維生素AD微丸的制備方法。本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種含有8種氨基酸和11種維生素的微丸的膠囊。本發(fā)明的又一發(fā)明目的在于提供這種膠囊的制備方法。已經出人意料的發(fā)現，使用本發(fā)明方法制得的維生素AD微丸，將其與本發(fā)明涉及的含有8種氨基酸和11種維生素的微丸混合后，這種混合制劑具有優(yōu)異的化學穩(wěn)定性特別是表現為維生素A和維生素D2的化學穩(wěn)定性。本發(fā)明基于上發(fā)現而得以完成。具體地，本發(fā)明第一方面提供了一種維生素AD微丸，其中包含維生素A和維生素D2。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其每1克微丸中包含2～20萬I.U.維生素A，例如其每1克微丸中包含5～15萬I.U.維生素A，例如其每1克微丸中包含8～12萬I.U.維生素A，例如其每1克微丸中包含10萬I.U.維生素A。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中所述維生素A是以維生素A或者維生素A棕櫚酸酯或者維生素A醋酸酯或者維生素A的其它酯的形式添加到所述維生素AD微丸中的。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其每1克微丸中包含0.2～2萬I.U.維生素D2(其亦可稱為鈣化醇、骨化醇等)，例如其每1克微丸中包含0.5～1.5萬I.U.維生素D2，例如其每1克微丸中包含0.8～1.2萬I.U.維生素D2，例如其每1克微丸中包含1萬I.U.維生素D2。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中還含有食用植物油例如玉米油、大豆油、花生油、葵花籽油等。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其每1克微丸中包含食用植物油100～200mg，例如120～160mg，例如130～150mg。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中還含有失水山梨醇脂肪酸酯，例如span20(即司盤-20)、span40(即司盤-40)、span60(即司盤-60)、span65(即司盤-65)、span80(即司盤-80)、span85(即司盤-85)。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其每1克微丸中包含失水山梨醇脂肪酸酯2～20mg，例如2～15mg，例如2～12mg。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中還含有明膠。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其每1克微丸中包含明膠400～700mg，例如500～650mg，例如550～600mg。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中還含有蔗糖。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其每1克微丸中包含蔗糖100～300mg，例如150～250mg，例如180～240mg。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中還含有防腐劑。在一個實施方案中，所述防腐劑選自苯甲酸鈉、脫氫乙酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯及其組合。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其每1克微丸中包含防腐1～5mg，例如1.5～3mg，例如2～3mg。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中含有苯甲酸鈉，每1克微丸中包含苯甲酸鈉0.2～2mg，例如0.5～1.5mg，例如0.75～1mg。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中含有脫氫乙酸鈉，每1克微丸中包含脫氫乙酸鈉0.5～5mg，例如1～3mg，例如1.2～2mg。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其是照包括如下步驟的方法制備得到的：(1)將維生素A、維生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合使溶解，得到油性液；另將明膠和蔗糖溶解于水中，再加入防腐劑，攪拌使溶解，得到水性液；(2)將步驟(1)所得油性液加至攪拌的水性液中，攪拌混合，得到乳液；(3)將步驟(2)所得乳液噴霧，干燥，得到維生素AD微丸。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中步驟(1)中，所述的油性液是在35～100℃溫度下制得的，例如是在35～80℃溫度下制得的。已經發(fā)現，例如在下文實施例1-5中，當此溫度低于30℃時無法實現全部物料的有效溶解。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中步驟(1)中，所述的水性液是在40～100℃溫度下制得的，例如是在50～85℃溫度下制得的。已經發(fā)現，例如在下文實施例1-5中，在上述處理溫度下，可以使用比較少量的水即可實現整體的制備工藝，例如水的量是明膠量的2～6倍，例如是明膠量的3～6倍。已經發(fā)現，例如在下文實施例1-5中，當此溫度低于40℃時無法實現全部物料的有效溶解，或者需要的水量特別顯著地增加例如顯著增加至明膠量的9倍以上。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中步驟(2)中油性液與水性液混合的溫度為50～100℃，例如60～80℃。已經發(fā)現，例如在下文實施例1-5中，在此溫度范圍內可以有效地形成粒徑均勻的乳液。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中步驟(3)所述的噴霧干燥是使乳液噴霧至溫度低于70℃的環(huán)境中并干燥使形成微粒。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中步驟(3)所述的噴霧干燥是使乳液噴霧至溫度20～70℃的環(huán)境中并干燥使形成微粒。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中步驟(3)所述的噴霧干燥是使乳液噴霧至溫度20～70℃的環(huán)境中并經流化床干燥使形成微粒。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中步驟(3)所述的噴霧干燥是使乳液噴霧至溫度低于-20℃的環(huán)境中接著(任選的在流化態(tài)下)經升華干燥使成微粒；根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中步驟(3)所述的噴霧干燥是使乳液噴霧至溫度低于-30℃的環(huán)境中接著(任選的在流化態(tài)下)經升華干燥使成微粒；根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中步驟(3)所述的噴霧干燥是使乳液噴霧至溫度低于-40℃的環(huán)境中接著(任選的在流化態(tài)下)經升華干燥使成微粒；根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中步驟(3)中所述溫度低于-20℃的環(huán)境是通過使用液氮對空間環(huán)境進行冷卻獲得的。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中還包括潤滑劑。在一個實施方案中，所述的潤滑劑是在微丸干燥前、干燥期間或者干燥后加入的。在一個實施方案中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、二氧化硅、分子量4000-6000的聚乙二醇等及其組合。在一個實施方案中，所述潤滑劑占所述經干燥后的維生素AD微丸重量的0.005～1％，例如0.1～0.5％。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中步驟(3)中所述干燥是使得所述微丸中的水分含量以干燥失重計小于10％，例如小于7％。所述干燥失重是在105℃干燥2小時測定得到的。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其平均粒徑在200～1200μm范圍內，特別是其平均粒徑在300～900μm范圍內。已經發(fā)現，例如在下文實施例1-5中，通過步驟(2)中乳化操作的強度調整可以獲得期望的平均粒徑，例如當乳化強度高時可以獲得平均粒徑比較小的微丸，而當乳化強度相對低時所得微丸的平均粒徑比較大。根據本發(fā)明第一方面任一實施方案的維生素AD微丸，其中在平均粒徑±50μm的范圍內的微丸數占總微丸數的60％以上，例如占總微丸數的70％以上，例如占總微丸數的80％以上。這一性能表明本發(fā)明微丸具有非常窄的粒度分布范圍。已經出人意料的發(fā)現，例如在下文實施例1-5中，當向微丸中添加適量的蔗糖時，可以獲得上述呈現窄粒度分布范圍的微丸；但是當不添加蔗糖時(例如下文實施例1-5中不添加蔗糖)或者改加其它水溶性良好的糖類時在平均粒徑±50μm的范圍內的微丸數占總微丸數均低于35％，表明不加蔗糖或改用其它糖類不能獲得窄粒度分布范圍的微丸。進一步的，本發(fā)明第二方面提供了制備維生素AD微丸例如本發(fā)明第一方面任一實施方案所述維生素AD微丸的方法，其包括如下步驟：(1)將維生素A、維生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合使溶解，得到油性液；另將明膠和蔗糖溶解于水中，再加入防腐劑，攪拌使溶解，得到水性液；(2)將步驟(1)所得油性液加至攪拌的水性液中，攪拌混合，得到乳液；(3)將步驟(2)所得乳液噴霧，干燥，得到維生素AD微丸。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述維生素AD微丸每1克中包含2～20萬I.U.維生素A，例如其每1克微丸中包含5～15萬I.U.維生素A，例如其每1克微丸中包含8～12萬I.U.維生素A，例如其每1克微丸中包含10萬I.U.維生素A。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述維生素A是以維生素A或者維生素A棕櫚酸酯或者維生素A醋酸酯或者維生素A的其它酯的形式添加到所述維生素AD微丸中的。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述維生素AD微丸每1克中包含0.2～2萬I.U.維生素D2(其亦可稱為鈣化醇、骨化醇等)，例如其每1克微丸中包含0.5～1.5萬I.U.維生素D2，例如其每1克微丸中包含0.8～1.2萬I.U.維生素D2，例如其每1克微丸中包含1萬I.U.維生素D2。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述食用植物油例如玉米油、大豆油、花生油、葵花籽油等。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述維生素AD微丸每1克中包含食用植物油100～200mg，例如120～160mg，例如130～150mg。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述失水山梨醇脂肪酸酯，例如span20、span40、span60、span65、span80、span85。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述維生素AD微丸每1克中包含失水山梨醇脂肪酸酯2～20mg，例如2～15mg，例如2～12mg。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述維生素AD微丸每1克中包含明膠400～700mg，例如500～650mg，例如550～600mg。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述維生素AD微丸每1克中包含蔗糖100～300mg，例如150～250mg，例如180～240mg。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述防腐劑選自苯甲酸鈉、脫氫乙酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯及其組合。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述維生素AD微丸每1克中包含防腐劑1～5mg，例如1.5～3mg，例如2～3mg。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述維生素AD微丸每1克中包含苯甲酸鈉0.2～2mg，例如0.5～1.5mg，例如0.75～1mg。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述維生素AD微丸每1克中包含脫氫乙酸鈉0.5～5mg，例如1～3mg，例如1.2～2mg。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中步驟(1)中，所述的油性液是在35～100℃溫度下制得的，例如是在35～80℃溫度下制得的。已經發(fā)現，當此溫度低于30℃時無法實現全部物料的有效溶解。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中步驟(1)中，所述的水性液是在40～100℃溫度下制得的，例如是在50～85℃溫度下制得的。已經發(fā)現，在上述處理溫度下，可以使用比較少量的水即可實現整體的制備工藝，例如水的量是明膠量的2～6倍，例如是明膠量的3～6倍。已經發(fā)現，當此溫度低于40℃時無法實現全部物料的有效溶解，或者需要的水量特別顯著地增加例如顯著增加至明膠量的9倍以上。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中步驟(2)中油性液與水性液混合的溫度為50～100℃，例如60～80℃。已經發(fā)現，在此溫度范圍內可以有效地形成粒徑均勻的乳液。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中步驟(3)所述的噴霧干燥是使乳液噴霧至溫度低于70℃的環(huán)境中并干燥使形成微粒。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中步驟(3)所述的噴霧干燥是使乳液噴霧至溫度20～70℃的環(huán)境中并干燥使形成微粒。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中步驟(3)所述的噴霧干燥是使乳液噴霧至溫度20～70℃的環(huán)境中并經流化床干燥使形成微粒。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中步驟(3)所述的噴霧干燥是使乳液噴霧至溫度低于-20℃的環(huán)境中接著(任選的在流化態(tài)下)經升華干燥使成微粒；根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中步驟(3)所述的噴霧干燥是使乳液噴霧至溫度低于-30℃的環(huán)境中接著(任選的在流化態(tài)下)經升華干燥使成微粒；根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中步驟(3)所述的噴霧干燥是使乳液噴霧至溫度低于-40℃的環(huán)境中接著(任選的在流化態(tài)下)經升華干燥使成微粒；根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中步驟(3)中所述溫度低于-20℃的環(huán)境是通過使用液氮對空間環(huán)境進行冷卻獲得的。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中步驟(3)中所述干燥是使得所述微丸中的水分含量以干燥失重計小于10％，例如小于7％。所述干燥失重是在105℃干燥2小時測定得到的。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其所制得的維生素AD微丸其平均粒徑在200～1200μm范圍內，特別是其平均粒徑在300～900μm范圍內。已經發(fā)現，通過步驟(2)中乳化操作的強度調整可以獲得期望的平均粒徑，例如當乳化強度高時可以獲得平均粒徑比較小的微丸，而當乳化強度相對低時所得微丸的平均粒徑比較大。根據本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其所制得的維生素AD微丸，其中在平均粒徑±50μm的范圍內的微丸數占總微丸數的60％以上，例如占總微丸數的70％以上，例如占總微丸數的80％以上。這一性能表明本發(fā)明微丸具有非常窄的粒度分布范圍。已經出人意料的發(fā)現，當向微丸中添加適量的蔗糖時，可以獲得窄粒度分布范圍的微丸；但是當不添加蔗糖時或者改加其它水溶性良好的糖類時在平均粒徑±50μm的范圍內的微丸數占總微丸數均低于35％，表明不加蔗糖或改用其它糖類不能獲得窄粒度分布范圍的微丸。已經發(fā)現，本發(fā)明的維生素AD微丸完全可以替代復方氨基酸膠囊組合物例如包含8種氨基酸和11種維生素微丸的膠囊中使用的從日本理研公司進口的維生素AD微珠。為此，本發(fā)明第三方面提供了一種膠囊劑，其包括7種球形或近似球形的微丸，以及包裹這些微丸的膠囊殼，所述7種微丸中包含8種氨基酸和11種維生素，并且所述7種微丸及其重量配比(以重量份計)為：根據本發(fā)明第三方面任一實施方案的膠囊劑，其中所述硝酸硫胺微丸、維生素微丸a、維生素微丸b、氨基酸微丸b、各自獨立地可以是已知的，例如可以是CN101773512A所記載的。根據本發(fā)明第三方面任一實施方案的膠囊劑，其中所述維生素AD微丸是如本發(fā)明第一方面任一實施方案所述的，或者是如本發(fā)明第二方面任一實施方案所制得的。根據本發(fā)明第三方面任一實施方案的膠囊劑，其中，所述的氨基酸微丸a包含以重量份計的：根據本發(fā)明第三方面任一實施方案的膠囊劑，其中，所述的氨基酸微丸a包含以重量份計的：根據本發(fā)明第三方面任一實施方案的膠囊劑，其中所述的維生素C微丸包含以重量份計的：根據本發(fā)明第三方面任一實施方案的膠囊劑，其中所述的維生素C微丸包含以下重量份計的：根據本發(fā)明第三方面任一實施方案的膠囊劑，其包括7種球形或近似球形的微丸，以及包裹這些微丸的膠囊殼，所述7種微丸中包含8種氨基酸和11種維生素，并且所述7種微丸及其重量配比(以重量份計)為：其中，所述的硝酸硫胺微丸包含以重量份計的：所述的維生素微丸a包含以重量份計的：所述的氨基酸微丸a包含以重量份計的：所述的維生素微丸b包含以重量份計的：所述的氨基酸微丸b包含以重量份計的：所述的維生素C微丸包含以重量份計的：根據本發(fā)明第三方面任一實施方案的膠囊劑，其中，所述7種微丸及其重量配比(以重量份計)為：其中，所述的硝酸硫胺微丸包含以重量份計的：所述的維生素微丸a包含以重量份計的：所述的氨基酸微丸a包含以重量份計的：所述的維生素微丸b包含以重量份計的：氨基酸微丸b包含以重量份計的：所述的維生素C微丸包含以下重量份計的：根據本發(fā)明第三方面任一實施方案的膠囊劑，其中，所述7種微丸及其重量配比(以重量份計)為：硝酸硫胺微丸6.88維生素微丸a17.1氨基酸微丸a36.8維生素微丸b12氨基酸微丸b7.56維生素C微丸13.4維生素AD微丸6.2其中，所述的硝酸硫胺微丸包含以下重量份計的：硝酸硫胺25乳糖45淀粉4.5羧甲基纖維素鈣7.5甲基纖維素2.2羥丙基纖維素1.9鈦白粉2.3微晶纖維素11.6所述的維生素微丸a包含以重量份計的：煙酰胺36泛酸鈣10維生素B64.3乳糖7.7羧甲基纖維素鈣14羥丙基纖維素1.8微晶纖維素20淀粉8.3所述的氨基酸微丸a包含以重量份計的：L-異亮氨酸4.6L-亮氨酸14.2L-鹽酸賴氨酸19.3L-苯丙氨酸3.9L-蘇氨酸3.3L-纈氨酸5.2L-甲硫氨酸14.3乳糖17.6淀粉2.1甲基纖維素2.0羥丙基纖維素1.2微晶纖維素9.7黃色素0.16羧甲基纖維素鈣2.44十二烷基硫酸鈉1.5所述的維生素微丸b包含以重量份計的：5-羥基鄰氨苯甲酸鹽酸鹽0.684維生素B29.24葉酸0.56維生素B120.0028乳糖44.17微晶纖維素31.1聚乙二醇60000.57羧甲基纖維素鈣0.62淀粉4.68所述的氨基酸微丸b包含以重量份計的：L-色氨酸21.18維生素E4.56乳糖25.25淀粉19.55羧甲基纖維素鈣1.66甲基纖維素1.785羥丙基纖維素1.15紅色素0.425黃色素0.0425硅酸鋁15.39所述的維生素C微丸包含以重量份計的：維生素C46.3乳糖27.1淀粉6.03微晶纖維素7.56羧甲基纖維素鈣4.5聚乙二醇60003.8甲基纖維素1.8巧克力色素0.29羥丙基纖維素2.62枸櫞酸3。根據本發(fā)明第三方面任一實施方案的膠囊劑，其具有說明書任一實施例所述的配方比例。本發(fā)明第四方面提供了本發(fā)明第三方面任一實施方案所述膠囊劑的制備方法：先分別制備硝酸硫胺微丸、維生素微丸a、氨基酸微丸a、維生素微丸b、氨基酸微丸b、維生素C微丸、維生素AD微丸，再將這七種微丸按比例混合，裝入膠囊；其中，所述的維生素AD微丸如本發(fā)明第一方面任一實施方案所述，或者是如本發(fā)明第二方面任一實施方案所述方法制備得到的；所述的6種圓形微丸的制備方法各自獨立地包括以下步驟：(1)將原料按比例稱重，混合原料；(2)用水為潤濕劑制備軟材，揉合時間為4～10分鐘；(3)造粒圓丸，篩網孔徑為0.9毫米，圓丸速度為40～60赫茲；(4)進風溫度為45～65℃的流化干燥或50～60℃條件下真空干燥。根據本發(fā)明第四方面任一實施方案所述的方法，其中所述硝酸硫胺微丸、維生素微丸a、氨基酸微丸a、維生素微丸b、氨基酸微丸b和維生素C微丸的制備方法分別為：(1)硝酸硫胺微丸的制備方法為：將硝酸硫胺和藥用輔料按比例混合，用水為潤濕劑制備軟材，揉合時間4～6分鐘；造粒圓丸，造粒速度0.3pm，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為50～60赫茲；流化干燥，進風溫度45～65℃；過篩得硝酸硫胺白色微丸；(2)維生素微丸a的制備方法為：將煙酰胺、泛酸鈣、維生素B6和輔料混合，用水為潤濕劑制備軟材，揉合時間為4～8分鐘；造粒圓丸，造粒速度0.3pm，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度50～60赫茲；流化干燥，進風溫度為45～65℃；過篩得維生素類白色微丸；(3)氨基酸微丸a的制備方法為：將L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸和輔料按比例混合，用水為潤濕劑制備軟材，揉合時間為15～20分鐘，造粒圓丸，造粒速度0.3pm，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為40～50赫茲，在50℃～60℃條件下真空干燥；過篩得氨基酸黃色微丸；(4)維生素微丸b的制備方法為：將5-羥基鄰氨苯甲酸鹽酸鹽、維生素B2、葉酸、維生素B12和輔料按比例混合，用水為潤濕劑制備軟材，揉合時間為4～6分鐘；造粒圓丸，造粒速度為0.2pm，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為40～50赫茲；流化干燥，進風溫度為45～65℃；過篩得維生素橙黃色微丸；(5)氨基酸微丸b的制備方法為：L-色氨酸、維生素E和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為5～10分鐘；造粒圓丸，造粒速度為0.2pm，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為40～50赫茲；在50℃～60℃條件下真空干燥；過篩得氨基酸紅色微丸；(6)維生素C微丸的制備方法為：將維生素C和輔料按比例混合，用水為潤濕劑制備軟材，揉合時間為4～6分鐘；造粒圓丸，造粒速度為0.2pm，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為50～60赫茲；流化干燥，進風溫度為45～65℃；過篩得維生素C棕色微丸；(7)維生素AD微丸：照本發(fā)明第二方面任一實施方案所述制備。根據本發(fā)明第四方面任一實施方案所述的方法，其中所述硝酸硫胺微丸、維生素微丸a、氨基酸微丸a、維生素微丸b、氨基酸微丸b和維生素C微丸這6種微丸的制備方法分別為：(1)硝酸硫胺微丸的制備方法為：將硝酸硫胺和藥用輔料按比例混合，用水為潤濕劑制備軟材，揉合時間為4.5～5分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為55～60赫茲；流化干燥，進風溫度50～60℃；過篩得硝酸硫胺白色微丸；(2)維生素微丸a的制備方法為：將煙酰胺、泛酸鈣、維生素B6和輔料混合，用水為潤濕劑制備軟材，揉合時間為5～7分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為55～60赫茲；流化干燥，進風溫度為45～65℃；過篩得維生素類白色微丸；(3)氨基酸微丸a的制備方法為：L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸和輔料按比例混合，用水為潤濕劑制備軟材，揉合時間為18～20分鐘，造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為45～50赫茲，在50℃～60℃條件下真空干燥；過篩得氨基酸黃色微丸；(4)維生素微丸b的制備方法為：將5-羥基鄰氨苯甲酸鹽酸鹽、維生素B2、葉酸、維生素B12和輔料按比例混合，用水為潤濕劑制備軟材，揉合時間為5～6分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為45～50赫茲；流化干燥，進風溫度為50～60℃；過篩得維生素橙黃色微丸；(5)氨基酸微丸b的制備方法為：L-色氨酸、維生素E和輔料按比例混合，用水為潤濕劑制備軟材，揉合時間為7～9分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為45～50赫茲；在50℃～60℃條件下真空干燥；過篩得氨基酸紅色微丸；(6)維生素C微丸的制備方法為：將維生素C和輔料按比例混合，用水為潤濕劑制備軟材，揉合時間為5～6分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度55～60赫茲；流化干燥，進風溫度為50～65℃；過篩得維生素C棕色微丸；(7)維生素AD微丸：照本發(fā)明第二方面任一實施方案所述制備。進一步的，本發(fā)明第五方面提供了本發(fā)明第一方面任一實施方案所述維生素AD微丸或者本發(fā)明第二方面任一實施方案所述方法制得的維生素AD微丸在制備復方氨基酸膠囊中的用途，其中所述復方氨基酸膠囊包含如下重量比例的組分：所述維生素A和維生素D2存在于所述維生素AD微丸中。本發(fā)明任一實施方案中的任一技術特征可以組合到任一方面的任一實施方案中，只要這種組合不會出現矛盾。在本發(fā)明中，術語微丸是指直徑在0.05mm～1.5mm之間的小丸，優(yōu)選是直徑在0.1mm～1.2mm之間的小丸。這種小球可以是球形或者近似球形。在本發(fā)明中，術語“近似球形”指小丸的短徑/長徑比為(0.2～1):1，優(yōu)選(0.5～1):1。在下文實施例中，制備的全部7種微丸的短徑/長徑比，經測定，均在(0.5～1):1的范圍內，例如本發(fā)明制得的維生素AD微丸的短徑/長徑比經測定達可以容易地控制在(0.9～1):1的范圍內，如上文所述通過調整工藝參數可以容易地獲得平均長徑在0.2～1.2mm范圍內的微丸，例如可以容易獲得短徑/長徑比、長徑等參數與市售的維生素AD微珠基本相同的微丸。例如，據信市售的維生素AD微珠短徑/長徑比經測定達0.94:1，并且長徑均在0.4～0.6mm之間；這種市售維生素AD微珠(vitamin-ADBeads)可以從市場上直接購得，例如可從日本理研公司購買或者從RikenVitaminCo.,Ltd.購買得到，例如RikenVitaminCo.,Ltd.進口到中國的產品注冊證號有H20110103(中國國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)，商品名RikenDryAD-B100/10P)，其每1g中包含維生素A100000單位和維生素D210000單位。日本理研公司的維生素AD微珠亦有與RikenVitaminCo.,Ltd.產品相同的性能。本發(fā)明各種微丸可以使用本領域技術人員公知的方法制備。在本發(fā)明中，除了維生素AD微丸外，其它各種微丸可以使用擠出滾圓制丸工藝制備。在本發(fā)明中，如未另外說明，所述的微丸是使用RE/SP系列擠出滾圓機(廣州熙瑞機械設備有限公司產)制備微丸。本發(fā)明一種8種氨基酸和11種維生素微丸膠囊在制備治療慢性肝、腎疾病藥物，緩解和消除運動訓練體力疲勞食品中的應用。在慢性肝臟疾病的情況下，能夠在不增加病人氮質排泄負擔的基礎上有效地提高細胞對氨基酸的生物利用率，促進蛋白質的生物合成的8種氨基酸和11種維生素微丸膠囊工藝獨特、技術先進、有效期超過三年，本發(fā)明產品用于慢性肝、腎及其它疾病治療，緩解和消除體力疲勞。本發(fā)明作為改善氮源氨基酸組成的腸內營養(yǎng)制劑，在慢性疾病治療中具有突出優(yōu)勢。首先，它不需要改變病人的飲食結構及其他治療方案，就能夠大幅度改善病人的氨基酸與蛋白質代謝；其次，在慢性肝臟疾病的情況下，它能夠在不增加病人氮質排泄負擔的基礎上有效地提高細胞對氨基酸的生物利用率，促進蛋白質的生物合成。本發(fā)明與現有氨基酸產品技術相比較，具有如下優(yōu)點：1.配比合理、科學，具有良好的生物學效應。它不同與一般的氨基酸制劑，其8種必需氨基酸的比例結合了亞太地區(qū)飲食蛋白結構、氨基酸組成及人體吸收多方面因素綜合考慮確定，其中支鏈氨基酸、賴氨酸、蛋氨酸的比例較大，同時添加11種維生素，充分發(fā)揮氨基酸與維生素的協(xié)同作用，使氨基酸在人體內均衡吸收，保證氨基酸的生物利用率。2.工藝獨特、先進，采用擠壓造粒、圓丸生產技術，解決了其他口服氨基酸制劑的缺點，將8種必需氨基酸和11種維生素根據不同理化性質分別制成七種微丸，保證了各成分之間在貯存期中不會發(fā)生化學反應及降解，提高了產品中各種活性成分的穩(wěn)定性。本發(fā)明中多數氨基酸比較穩(wěn)定，其中色氨酸在制劑和貯藏過程中較易分解，造成含量下降。色氨酸具有吲哚核，遇光而變色，穩(wěn)定性差。色氨酸為最不穩(wěn)定的一種氨基酸。本發(fā)明所涉及的8種人體必需氨基酸中，由于L-色氨酸性質不穩(wěn)定，不適合與其他7種氨基酸混合，本發(fā)明是將L-色氨酸與維生素E制成單獨的紅色微丸，有效地提高了L-色氨酸的穩(wěn)定性，而其他7種氨基酸制成黃色微丸，使得本發(fā)明制備的產品的穩(wěn)定性遠遠高于同類產品。產品的有效期可超過三年。3.口服方便。口服氨基酸制劑在慢性疾病患者長期需要氨基酸制劑的治療中，能夠彌補氨基酸輸液的某些不足。本發(fā)明更適合用于長期服藥的慢性病患者，既減輕了患者經濟負擔，同時又改善了患者的心理承受能力。本發(fā)明實施例1-5所得膠囊劑分別在室溫條件下長期留樣，分別于0、3、6、9、12、18、24、36月取樣，按國家藥品標準WS1-(X-307)-2004Z中記載的方法，結合2010年版中國藥典二部記載的測定方法，對不同時間的樣品進行測定各項指標；結果顯示，本發(fā)明各實施例膠囊劑樣品經0月至36月留樣，崩解時限(按藥典方法測定)均在10～18min之間，8種氨基酸的含量在3年的時間段內均分別保持在標示量的95～107％范圍內，11種維生素的含量在3年的時間段內均分別保持在標示量的95～105％范圍內，顯示本發(fā)明膠囊劑完全滿足藥品質量標準要求。具體實施方式通過下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例。本領域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細描述。以下實施例進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。在以下各試驗中，制備本發(fā)明微丸時，維生素AD微丸每批量以小丸總重量計至少2kg的批量進行制備，其余微丸每批量以小丸總重量計至少10kg的批量進行制備。實施例1本發(fā)明的8種氨基酸和11種維生素微丸膠囊的配方為：其中硝酸硫胺微丸、維生素微丸a、氨基酸微丸a、維生素微丸b、氨基酸微丸b、維生素C微丸和維生素AD微丸這七種微丸圓形微丸的重量比為：硝酸硫胺微丸6.88維生素微丸a17.1氨基酸微丸a36.8維生素微丸b12氨基酸微丸b7.56維生素C微丸13.4維生素AD微丸6.21、硝酸硫胺微丸的配方為：硝酸硫胺250g乳糖450g淀粉45g羧甲基纖維素鈣75g甲基纖維素22g羥丙基纖維素19g鈦白粉23g微晶纖維素116g2、維生素微丸a的配方為：煙酰胺360g泛酸鈣100g維生素B643g乳糖77g羧甲基纖維素鈣140g羥丙基纖維素18g微晶纖維素200g淀粉83g3、氨基酸微丸a的配方為L-異亮氨酸46gL-亮氨酸142gL-鹽酸賴氨酸193gL-苯丙氨酸39gL-蘇氨酸33gL-纈氨酸52gL-甲硫氨酸143g乳糖176g淀粉21g甲基纖維素20g羥丙基纖維素12g微晶纖維素97g黃色素1.6g羧甲基纖維素鈣24.4g十二烷基硫酸鈉15g4、維生素微丸b的配方為：5-羥基鄰氨苯甲酸鹽酸鹽6.84g維生素B292.4g葉酸5.6g維生素B120.028g乳糖441.7g微晶纖維素311g聚乙二醇60005.7g羧甲基纖維素鈣6.2g淀粉46.85、氨基酸微丸b的配方為：L-色氨酸211.8g維生素E45.6g乳糖252.5g淀粉195.5g羧甲基纖維素鈣16.6g甲基纖維素17.85g羥丙基纖維素11.5g紅色素4.25g黃色素0.425g硅酸鋁153.9g6、維生素C微丸的配方為：7、維生素AD微丸的配方比例(每1000mg)為：維生素A棕櫚酸酯58.8mg(10萬iu維生素A)玉米油141.2mg鈣化醇0.25mg(1萬iu維生素D2)Span2010mg明膠572mg苯甲酸鈉0.87mg脫氫乙酸鈉1.45mg蔗糖加適量使制成的微丸總重量1000mg其中，7種微丸制備方法分別為：(1)制備硝酸硫胺微丸：將硝酸硫胺、乳糖、淀粉、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、羥丙基纖維素、鈦白粉和微晶纖維素按比例混合制備軟材，揉合時間為5分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為60赫茲；流化干燥，進風溫度60℃，干燥3個小時；過篩得硝酸硫胺白色微丸；(2)制備維生素微丸a：將煙酰胺、泛酸鈣、維生素B6、乳糖、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、微晶纖維素和淀粉混合，制備軟材，揉合時間為7分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為60赫茲；流化干燥，進風溫度為65℃，干燥5個小時；過篩得維生素類白色微丸；(3)制備氨基酸微丸a：各物料按比例混合，制備軟材，揉合時間為20分鐘，造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為50赫茲，在60℃條件下真空干燥15小時；過篩得氨基酸黃色微丸；(4)制備維生素微丸b：將5-羥基鄰氨苯甲酸鹽酸鹽、維生素B2、葉酸、維生素B12和乳糖、微晶纖維素、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈣和淀粉按比例混合，制備軟材，揉合時間為6分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為50赫茲；流化干燥，干燥4個小時，進風溫度為60℃；過篩得維生素橙黃色微丸；(5)制備氨基酸微丸b：L-色氨酸、維生素E、乳糖、淀粉、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、羥丙基纖維素、紅色素、黃色素和硅酸鋁按比例混合，制備軟材，揉合時間為7分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為50赫茲；在60℃條件下真空干燥20個小時；過篩得氨基酸紅色微丸；(6)制備維生素C微丸：將各物料按比例混合，制備軟材，揉合時間為5～6分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度60赫茲；流化干燥3個小時，進風溫度為65℃；過篩得維生素C棕色微丸；(7)維生素AD微丸：(1)將維生素A、維生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合(45℃)使溶解，得到油性液；另將明膠和蔗糖溶解(75℃)于水(水與明膠重量比4∶1)中，再加入防腐劑，攪拌使溶解，得到水性液；(2)將步驟(1)所得油性液加至攪拌的水性液中，攪拌混合(65℃)，得到乳液；(3)將步驟(2)所得乳液噴霧(65℃流化)，干燥(至干燥失重小于7％)，即得維生素AD微丸。最后將制備的7種微丸按比例混合，裝入膠囊。實施例2本發(fā)明的8種氨基酸和11種維生素微丸膠囊的配方為：其中硝酸硫胺微丸、維生素微丸a、氨基酸微丸a、維生素微丸b、氨基酸微丸b、維生素C微丸和維生素AD微丸這七種微丸圓形微丸的重量比為：硝酸硫胺微丸2.66維生素微丸a16.35氨基酸微丸a35.0維生素微丸b11.4氨基酸微丸b6.65維生素C微丸12.73維生素AD微丸5.71、硝酸硫胺微丸的配方為：硝酸硫胺76g乳糖225g淀粉9g羧甲基纖維素鈣15g甲基纖維素4.4g羥丙基纖維素3.8g鈦白粉4.6g微晶纖維素58g2、維生素微丸a的配方為：煙酰胺245g泛酸鈣62g維生素B631g乳糖19.4g羧甲基纖維素鈣56g羥丙基纖維素3.6g微晶纖維素93.5g淀粉16.6g3、氨基酸微丸a的配方為：4、維生素微丸b的配方為：5-羥基鄰氨苯甲酸鹽酸鹽3.6g維生素B244g葉酸3.6g維生素B120.018g乳糖255g微晶纖維素157.5g聚乙二醇60001.7g羧甲基纖維素鈣1.84g淀粉13.97g5、氨基酸微丸b的配方為：L-色氨酸151g維生素E31g乳糖148.5g淀粉115g羧甲基纖維素鈣3.9g甲基纖維素4.2g羥丙基纖維素2.6g紅色素1g黃色素0.1g硅酸鋁38.2g6、維生素C的配方為：維生素C315g乳糖135.5g淀粉12.06g微晶纖維素15.12g羧甲基纖維素鈣9g聚乙二醇60007.6g甲基纖維素3.6g巧克力色素0.58g羥丙基纖維素10g枸櫞酸10g7、維生素AD微丸的配方比例(每1000mg)為：維生素A醋酸酯折合15萬VA大豆油120mg鈣化醇1.5萬VD2Span402mg明膠400mg泥泊金甲酯0.75mg泥泊金乙酯0.5mg蔗糖加適量使制成的微丸總重量1000mg其中，7種微丸制備方法分別為：(1)制備硝酸硫胺微丸：將硝酸硫胺和藥用輔料按比例混合制備軟材，揉合時間為4.5分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為550赫茲；流化干燥5小時，進風溫度50～60℃；過篩得硝酸硫胺白色微丸；(2)制備維生素微丸a：將煙酰胺、泛酸鈣、維生素B6和輔料混合，制備軟材，揉合時間為6鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為55～60赫茲；流化干燥4小時，進風溫度為60℃；過篩得維生素類白色微丸；(3)制備氨基酸微丸a：L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為18分鐘，造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為4赫茲，在60℃條件下真空干燥20小時；過篩得氨基酸黃色微丸；(4)制備維生素微丸b：將5-羥基鄰氨苯甲酸鹽酸鹽、維生素B2、葉酸、維生素B12和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為6分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為45赫茲；流化干燥3小時，進風溫度為50℃；過篩得維生素橙黃色微丸；(5)制備氨基酸微丸b：L-色氨酸、維生素E和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為8分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為50赫茲；在60℃條件下真空干燥20小時；過篩得氨基酸紅色微丸；(6)制備維生素C微丸：將維生素C和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為5分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度60赫茲；流化干燥5小時，進風溫度為60℃；過篩得維生素C棕色微丸；(7)維生素AD微丸：(1)將維生素A、維生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合(35℃)使溶解，得到油性液；另將明膠和蔗糖溶解(100℃)于水(水與明膠重量比2：1)中，再加入防腐劑，攪拌使溶解，得到水性液；(2)將步驟(1)所得油性液加至攪拌的水性液中，攪拌混合(100℃)，得到乳液；(3)將步驟(2)所得乳液噴霧(30℃流化)，干燥(至干燥失重小于7％)，即得維生素AD微丸。最后將制備的7種微丸按比例混合，裝入膠囊。實施例38種氨基酸和11種維生素微丸膠囊的配方為：硝酸硫胺微丸、維生素微丸a、氨基酸微丸a、維生素微丸b、氨基酸微丸b、維生素C微丸和維生素AD微丸這七種微丸圓形微丸的重量比為：硝酸硫胺微丸9.9維生素微丸a20.5氨基酸微丸a44.1維生素微丸b14.4氨基酸微丸b10.5維生素C微丸16.0維生素AD微丸9.361、硝酸硫胺微丸的配方為：2、維生素微丸a的配方為：煙酰胺580g泛酸鈣145g維生素B672g乳糖174.6g羧甲基纖維素鈣168g羥丙基纖維素32.4g微晶纖維素280.5g淀粉149.4g3、氨基酸微丸a的配方為：L-異亮氨酸80gL-亮氨酸248gL-鹽酸賴氨酸338gL-苯丙氨酸67gL-蘇氨酸56gL-纈氨酸90gL-甲硫氨酸245g乳糖264g淀粉37.8g甲基纖維素36g羥丙基纖維素21.6g微晶纖維素174.6g黃色素2.88g羧甲基纖維素鈣43.92g十二烷基硫酸鈉30g4、維生素微丸b包含的配方為：5-羥基鄰氨苯甲酸鹽酸鹽8.3g維生素B2124g葉酸8.3g維生素B120.04g乳糖765g微晶纖維素472.5g聚乙二醇600015.3g羧甲基纖維素鈣16.56g淀粉125.77g5、氨基酸微丸b包含以重量份計的：L-色氨酸284g維生素E56g乳糖445.5g淀粉345g羧甲基纖維素鈣35.1g甲基纖維素37.8g羥丙基纖維素23.4g紅色素9g黃色素0.9g硅酸鋁271.5g6、維生素C微丸的配方為：維生素C745g乳糖406.5g淀粉108.5g微晶纖維素136.08g羧甲基纖維素鈣81g聚乙二醇600068.4g甲基纖維素32.4g巧克力色素5.22g羥丙基纖維素50g枸櫞酸50g7、維生素AD微丸的配方比例(每1000mg)為：維生素A折合5萬VA花生油160mg鈣化醇0.5萬VD2Span6020mg明膠700mg山梨酸0.65mg山梨酸鉀1mg蔗糖加適量使制成的微丸總重量1000mg其中，7種微丸制備方法分別為：(1)制備硝酸硫胺微丸：將硝酸硫胺和藥用輔料按比例混合制備軟材，揉合時間6分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為60赫茲；流化干燥4小時，進風溫度65℃；過篩得硝酸硫胺白色微丸；(2)制備維生素微丸a：將煙酰胺、泛酸鈣、維生素B6和輔料混合，制備軟材，揉合時間為8分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度560赫茲；流化干燥3小時，進風溫度為65℃；過篩得維生素類白色微丸；(3)制備氨基酸微丸a：將L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為20分鐘，造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為50赫茲，在60℃條件下真空干燥15小時；過篩得氨基酸黃色微丸；(4)制備維生素微丸b：將5-羥基鄰氨苯甲酸鹽酸鹽、維生素B2、葉酸、維生素B12和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為6分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為50赫茲；流化干燥5小時，進風溫度為65℃；過篩得維生素橙黃色微丸；(5)制備氨基酸微丸b：L-色氨酸、維生素E和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為10分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為50赫茲；在60℃條件下真空干燥15小時；過篩得氨基酸紅色微丸；(6)制備維生素C微丸：將維生素C和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為6分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為60赫茲；流化干燥4小時，進風溫度為65℃；過篩得維生素C棕色微丸；(7)維生素AD微丸：(1)將維生素A、維生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合(100℃)使溶解，得到油性液；另將明膠和蔗糖溶解(40℃)于水(水與明膠重量比6：1)中，再加入防腐劑，攪拌使溶解，得到水性液；(2)將步驟(1)所得油性液加至攪拌的水性液中，攪拌混合(50℃)，得到乳液；(3)將步驟(2)所得乳液噴霧(-25℃液氮氛/流化/升華)，加入滑石粉(占最終所得維生素AD微丸重量的0.2％)，干燥(至干燥失重小于7％)，即得維生素AD微丸。最后將制備的7種微丸按比例混合，裝入膠囊。實施例48種氨基酸和11種維生素微丸膠囊的配方為：硝酸硫胺微丸、維生素微丸a、氨基酸微丸a、維生素微丸b、氨基酸微丸b、維生素C微丸和維生素AD微丸這七種微丸圓形微丸的重量比為：硝酸硫胺微丸47.7維生素微丸a167.2氨基酸微丸a358.8維生素微丸b117氨基酸微丸b70.05維生素C微丸130.65維生素AD微丸60.91、硝酸硫胺微丸的配方為：(單位：千克)硝酸硫胺16.3乳糖33.75淀粉2.7羧甲基纖維素鈣4.5甲基纖維素1.32羥丙基纖維素1.14鈦白粉1.38微晶纖維素8.72、維生素微丸a的配方為：(單位：千克)煙酰胺30.25泛酸鈣8.1維生素B63.7乳糖4.1羧甲基纖維素鈣11.8羥丙基纖維素0.76微晶纖維素19.73淀粉3.53、氨基酸微丸a的配方為：(單位：千克)4、維生素微丸b的配方為：(單位：千克)5-羥基鄰氨苯甲酸鹽酸鹽0.465維生素B26.05葉酸0.415維生素B120.002乳糖38.25微晶纖維素23.625聚乙二醇60000.51羧甲基纖維素鈣0.552淀粉4.192155、氨基酸微丸b的配方為：(單位：千克)L-色氨酸17.1維生素E3.65乳糖22.275淀粉17.25羧甲基纖維素鈣1.17甲基纖維素1.26羥丙基纖維素0.78紅色素0.3黃色素0.03硅酸鋁13.5756、維生素C微丸的配方為：(單位：千克)維生素C38.9乳糖20.325淀粉3.618微晶纖維素4.536羧甲基纖維素鈣2.7聚乙二醇60002.28甲基纖維素1.08巧克力色素0.174羥丙基纖維素1.572枸櫞酸27、維生素AD微丸的配方比例(每1000mg)為：維生素A棕櫚酸酯折合2萬VA葵花籽油100mg鈣化醇2萬VD2Span8015mg明膠500mg苯甲酸鈉1mg蔗糖加適量使制成的微丸總重量1000mg其中，7種微丸制備方法分別為：(1)制備硝酸硫胺微丸：將硝酸硫胺和藥用輔料按比例混合制備軟材，揉合時間4分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為50赫茲；流化干燥3小時，進風溫度65℃；過篩得硝酸硫胺白色微丸；(2)制備維生素微丸a：將煙酰胺、泛酸鈣、維生素B6和輔料混合，制備軟材，揉合時間為4分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度50赫茲；流化干燥3小時，進風溫度為45℃；過篩得維生素類白色微丸；(3)制備氨基酸微丸a：將L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為15分鐘，造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為40赫茲，在50℃條件下真空干燥17小時；過篩得氨基酸黃色微丸；(4)制備維生素微丸b：將5-羥基鄰氨苯甲酸鹽酸鹽、維生素B2、葉酸、維生素B12和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為4分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為40赫茲；流化干燥5小時，進風溫度為45℃；過篩得維生素橙黃色微丸；(5)制備氨基酸微丸b：L-色氨酸、維生素E和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為5分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為40赫茲；在50℃條件下真空干燥18小時；過篩得氨基酸紅色微丸；(6)制備維生素C微丸：將維生素C和輔料按比例混合，制備軟材，揉合時間為4～6分鐘；造粒圓丸，篩網孔徑0.9毫米，圓丸速度為50赫茲；流化干燥3小時，進風溫度為45℃；過篩得維生素C棕色微丸；(7)維生素AD微丸：(1)將維生素A、維生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合(80℃)使溶解，得到油性液；另將明膠和蔗糖溶解(50℃)于水(水與明膠重量比3：1)中，再加入防腐劑，攪拌使溶解，得到水性液；(2)將步驟(1)所得油性液加至攪拌的水性液中，攪拌混合(60℃)，得到乳液；(3)將步驟(2)所得乳液噴霧(-35℃液氮氛/流化/升華)，干燥(至干燥失重小于7％)過程中添加二氧化硅(占最終所得維生素AD微丸重量的0.1％)，即得維生素AD微丸。最后將制備的7種微丸按比例混合，裝入膠囊。實施例58種氨基酸和11種維生素微丸膠囊的配方為：硝酸硫胺微丸、維生素微丸a、氨基酸微丸a、維生素微丸b、氨基酸微丸b、維生素C微丸和維生素AD微丸這七種微丸圓形微丸的重量比為：硝酸硫胺微丸8.4維生素微丸a18.83氨基酸微丸a40.48維生素微丸b13.2氨基酸微丸b8.96維生素C微丸14.74維生素AD微丸7.921、硝酸硫胺微丸包的配方為：(單位：千克)硝酸硫胺27.5乳糖56.25淀粉6.3羧甲基纖維素鈣10.5甲基纖維素3.08羥丙基纖維素2.66鈦白粉3.22微晶纖維素14.52、維生素微丸a的配方為：(單位：千克)煙酰胺47泛酸鈣12.25維生素B65.75乳糖16.76羧甲基纖維素鈣16.1羥丙基纖維素3.0微晶纖維素25淀粉143、氨基酸微丸a的配方為：(單位：千克)L-異亮氨酸6.3L-亮氨酸19.5L-鹽酸賴氨酸26.55L-苯丙氨酸5.3L-蘇氨酸4.45L-纈氨酸7.1L-甲硫氨酸19.4乳糖22淀粉2.94甲基纖維素2.8羥丙基纖維素1.68微晶纖維素13.58黃色素0.224羧甲基纖維素鈣3.416十二烷基硫酸鈉2.54、維生素微丸b的配方為：(單位：千克)5-羥基鄰氨苯甲酸鹽酸鹽0.7維生素B210.05葉酸0.65維生素B120.003乳糖63.75微晶纖維素39.375聚乙二醇60001.19羧甲基纖維素鈣1.288淀粉9.782155、氨基酸微丸b的配方為：(單位：千克)6、維生素C微丸的配方為：(單位：千克)維生素C60.4乳糖33.875淀粉8.44微晶纖維素10.584羧甲基纖維素鈣6.3聚乙二醇60005.32甲基纖維素2.52巧克力色素0.406羥丙基纖維素3.668枸櫞酸47、維生素AD微丸的配方比例(每1000mg)為：維生素A醋酸酯折合20萬VA玉米油200mg鈣化醇0.2萬VD2Span4012mg明膠650mg脫氫乙酸鈉3mg蔗糖加適量使制成的微丸總重量1000mg其中，前6種微丸制備方法參見實施例1，維生素AD微丸制法如下：(1)將維生素A、維生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合(55℃)使溶解，得到油性液；另將明膠和蔗糖溶解(85℃)于水(水與明膠重量比5：1)中，再加入防腐劑，攪拌使溶解，得到水性液；(2)將步驟(1)所得油性液加至攪拌的水性液中，攪拌混合(80℃)，得到乳液；(3)將步驟(2)所得乳液噴霧(-45℃液氮氛/流化/升華)，干燥(至干燥失重小于7％)，干燥后加入硬脂酸鎂(占最終所得維生素AD微丸重量的0.2％)，即得維生素AD微丸。最后將制備的7種微丸按比例混合，裝入膠囊。試驗例1：在上述各實施例中，分別使其中所得維生素微丸a與維生素AD微丸依據膠囊配方中的二者比例混合，再使該混合物置40℃放置6月，測定0月時和6月時混合物中維生素A含量和維生素D含量(分別照中國藥典2015年版二部維生素AD軟膠囊或滴劑中所載的方法測定)，對于每一批混合樣品中的維生素A或D，以其6月時含量除以0月時含量再乘以100％所得百分數，即為該批混合物中維生素A或D在經40℃-6月處置后的殘余百分數；結果顯示，對于上文實施例1-5制得的維生素微丸a與維生素AD微丸混合所得混合物，它們的維生素A殘余百分數均在97.3～99.0％范圍內，維生素D殘余百分數均在97.6～99.3％范圍內，表明這些混合物中的維生素A和D均具有優(yōu)良的穩(wěn)定性；另外，同時對實施例1-5所得包含8種氨基酸和11種維生素微丸膠囊劑進行上述40℃-6月處置并測定維生素A、D殘余百分數，結果維生素A殘余百分數均在97.5～99.4％范圍內，維生素D殘余百分數均在97.6～99.2％范圍內；這表明，維生素AD微丸單獨地與維生素微丸a或者共同地與其余6種微丸混合時，其中維生素A、D的穩(wěn)定性呈現基本相同的結果。接著，使用購自日本理研公司產的維生素AD微珠(RikenDryAD-B100/10P，已由RikenVitaminCo.,Ltd.進口到中國，每1克微珠中含有維生素A為10萬國際單位，維素素D2為1萬國際單位)，分別與上文實施例1-5所得維生素微丸a依據膠囊配方中的二者比例混合，再使該混合物置40℃放置6月，測定0月時和6月時混合物中維生素A含量和維生素D含量(分別照中國藥典2015年版二部維生素AD軟膠囊或滴劑中所載的方法測定)，對于每一批混合樣品中的維生素A或D，以其6月時含量除以0月時含量再乘以100％所得百分數，即為該批混合物中維生素A或D在經40℃-6月處置后的殘余百分數；結果顯示，對于上文實施例1-5制得的維生素微丸a與RikenDryAD-B100/10P混合所得混合物，它們的維生素A殘余百分數均在86.6～89.4％范圍內，維生素D殘余百分數均在83.6～88.7％范圍內，表明這些混合物中的維生素A和D穩(wěn)定性不理想；另外，使該RikenDryAD-B100/10P分別替換等重量的實施例1-5中的維生素AD微丸，制成膠囊劑，同時進行40℃-6月處置并測定維生素A、D殘余百分數，結果維生素A殘余百分數均在87.1～88.9％范圍內，維生素D殘余百分數均在84.6～89.3％范圍內；這表明，市售RikenDryAD-B100/10P單獨地與維生素微丸a或者共同地與其余6種微丸混合時，其中維生素A、D的穩(wěn)定性不理想。再接著，照上述40℃-6月處置的方法，考察本發(fā)明實施例1-5所制得的五種維生素AD微丸以及市售RikenDryAD-B100/10P的穩(wěn)定性，分別測定它們的維生素A殘余百分數和維生素D殘余百分數，結果顯示這6批維生素AD微丸/微珠的維生素A殘余百分數和維生素D殘余百分數均在97.7～99.4％范圍內。本試驗中維生素A或維生素D的殘余百分數與下面試驗中“標示量”具有不同的含義，二者參照不同從而沒有必然聯系。包含8種氨基酸和11種維生素微丸膠囊劑已載入國家藥品標準，其標準號為WS1-(X-307)-2004Z，該標準適用于本發(fā)明包含8種氨基酸和11種維生素微丸膠囊劑，并且適用于本發(fā)明膠囊劑中維生素AD微丸替換為日本理研產維生素AD微珠所得的膠囊劑；本發(fā)明上文實施例1-5所得膠囊劑照該標準檢測，已經發(fā)現各項指標均符合該標準規(guī)定。試驗例2：在本發(fā)明中，術語微丸是指直徑在0.05mm～1.5mm之間的小丸，優(yōu)選是直徑在0.1mm～1.2mm之間的小丸。這種小球可以是球形或者近似球形。在本發(fā)明中，術語“近似球形”指小丸的短徑/長徑比為(0.2～1):1，優(yōu)選(0.5～1):1。在本文實施例1-5中，制備的全部7種微丸的短徑/長徑比，經測定，均在(0.5～1):1的范圍內，例如本發(fā)明制得的維生素AD微丸的短徑/長徑比經測定達可以容易地控制在(0.9～1):1的范圍內，如上文所述通過調整工藝參數可以容易地獲得平均長徑在0.2～1.2mm范圍內的微丸，例如可以容易獲得短徑/長徑比、長徑等參數與市售的維生素AD微珠基本相同的微丸。例如，據信市售的維生素AD微珠短徑/長徑比經測定達0.94:1，并且長徑均在0.4～0.6mm之間。如上所述，本發(fā)明在制備維生素AD微丸時通過調整工藝參數可以容易地獲得平均粒徑在200～1200μm范圍內，特別是其平均粒徑在300～900μm范圍內的微丸。例如，通過步驟(2)中乳化操作的強度調整可以獲得期望的平均粒徑，例如當乳化強度高時可以獲得平均粒徑比較小的微丸，而當乳化強度相對低時所得微丸的平均粒徑比較大。以平均粒徑±50μm的范圍內的微丸數占總微丸數的百分數為指標，來評判微丸粒度分布的寬窄，顯示實施例1-5中制備維生素AD微丸的各工藝步驟中，對其中的工藝參數作滿足本發(fā)明規(guī)定的適當調整后，這一百分數均大于70％，特別是絕大部分情況下都大于80％，這一性能表明本發(fā)明微丸具有非常窄的粒度分布范圍。在上文實施例1-5制備維生素AD微丸時，經過步驟(3)的干燥，均可以使得所述微丸中的水分含量(以105℃干燥2小時所得干燥失重結果計)均小于7％。另外，本發(fā)明方法制備的維生素AD微丸，不使用有機溶劑，不存在有機溶劑殘留的問題。當前第1頁1 2 3