本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有氨氯地平的固體藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見(jiàn)的心血管病，是全球范圍內(nèi)的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。2004年的中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)18歲及以上居民高血壓患病率為18.8％，估計(jì)全國(guó)患病人數(shù)超過(guò)1.6億。與1991年相比，患病率上升31％，患病人數(shù)增加約7000多萬(wàn)人。1998年，我國(guó)心腦血管病居城市居民死亡原因的第二位，在農(nóng)村居首位。全國(guó)每年死亡超過(guò)100萬(wàn)，存活的患者約500萬(wàn)～600萬(wàn)，其中75％以上留有不同程度的殘疾，給個(gè)人、家庭和社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。
目前，臨床上用于治療高血壓的藥物，可歸納為五大類，即利尿劑、β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑(ccb)，血管緊張素抑制劑(acei)和血管緊張素受體i阻滯劑(arb)。
(1)利尿劑：有噻嗪類、滲透利尿劑和保鉀利尿劑，各種利尿劑的降壓療效相仿，降壓作用主要通過(guò)排鈉，減少細(xì)胞外容量，降低外周血管阻力，適用于輕、中度高血壓，利尿劑的主要不良作用是低血鉀癥和影響血脂、血糖、血尿酸代謝，一般需聯(lián)合用藥。
(2)β受體阻滯劑，常用的有美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾。降壓作用可能通過(guò)抑制中樞和周圍的raas，適用于各種不同嚴(yán)重程度高血壓，尤其是心律較快的中、青年患者或合并心絞痛患者，對(duì)老年人高血壓療效相對(duì)較差。由于其副作用多，臨床上限制了其應(yīng)用范圍。
(3)鈣通道阻滯劑：又稱鈣拮抗劑，主要有氨氯地平、硝苯地平、維拉帕米等，根據(jù)藥物作用持續(xù)時(shí)間，鈣通道阻滯劑又可分為短效和長(zhǎng)效。除心力衰竭外鈣拮抗劑較少有禁忌證。相對(duì)于其它降壓藥的優(yōu)勢(shì)是老年患者有較好的降壓療效，高鈉攝入不影響降壓療效；在嗜酒的患者中也有顯著的降壓作用；可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；長(zhǎng)期治療還有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。主要缺點(diǎn)是開(kāi)始治療階段有反射性交感活性增強(qiáng)，引起心率增快、面部潮紅、頭痛、下肢水腫，不宜在心力衰竭、竇房結(jié)功能低下或心臟傳導(dǎo)阻滯者患者中應(yīng)用。
(4)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：常用的有卡托普利、依那普利、貝那普利、西拉普利。降壓起效緩慢、逐漸增強(qiáng)。
(5)血管緊張素i受體抑制劑：常用的有氯沙坦，降壓作用起效緩慢，但持久而穩(wěn)定。
苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesylate)是二氫吡啶類鈣拮抗劑，為白色晶體粉末，溶于甲醇，微溶于水，分子量為567.1，化學(xué)名為：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：
苯磺酸氨氯地平是治療高血壓和心絞痛的常用藥物。其直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓；通過(guò)擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使外周阻力降低，從而降低心肌耗氧量，另外擴(kuò)張正常和缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈及冠狀小動(dòng)脈，使冠狀動(dòng)脈痙攣病人的心肌供氧量增加，達(dá)到緩解心絞痛的目的。
苯磺酸氨氯地平1992年7月獲得fda批準(zhǔn)，由輝瑞公司開(kāi)發(fā)，商品名絡(luò)活喜，劑型為片劑，規(guī)格為2.5mg，5.0mg，10mg。所用輔料為：微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂。
歐洲藥典記載了苯磺酸那氯地平相關(guān)的雜質(zhì)a-h，共計(jì)8個(gè)，其中雜質(zhì)d為主要降解雜質(zhì)，為催化氧化降解雜質(zhì)，即在制劑制備和存儲(chǔ)過(guò)程中，氨氯地平在氧化劑和相關(guān)催化劑的作用下發(fā)生降解，結(jié)構(gòu)中二氫吡啶環(huán)發(fā)生脫氫，形成吡啶環(huán)，雜質(zhì)d結(jié)構(gòu)如下：
通過(guò)檢索，現(xiàn)有技術(shù)有以下文獻(xiàn)對(duì)苯磺酸氨氯地平片及其制備工藝的相關(guān)工藝和參數(shù)進(jìn)行披露。
專利文獻(xiàn)cn101161241a公開(kāi)了一種苯磺酸氨氯地平片的制備工藝，由苯磺酸氨氯地平、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等為主要成分，通過(guò)采用粉碎后過(guò)篩，流化床制粒，噴霧干燥后旋轉(zhuǎn)壓片制成。缺點(diǎn)是使用流化床制粒工藝參數(shù)復(fù)雜，中間控制難度大，且該專利中未交代粘合劑種類及用量，存在產(chǎn)品質(zhì)量難以確定和實(shí)際生產(chǎn)難以實(shí)施的問(wèn)題。
專利文獻(xiàn)cn101862302a公開(kāi)了一種苯磺酸氨氯地平脂質(zhì)體片劑，通過(guò)苯磺酸氨氯地平與大豆磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉等制備形成脂質(zhì)體，再與其他輔料壓片得到，其專利的缺點(diǎn)是制備工藝復(fù)雜，脂質(zhì)體制備不易于工業(yè)化，而且脂質(zhì)體制備中運(yùn)用有機(jī)溶劑，一旦殘留，對(duì)藥品的可靠性具有重大影響。另外，加入大量脂質(zhì)材料，給膽固醇高的病人用藥帶來(lái)較大安全隱患。
專利文獻(xiàn)cn103356493a公開(kāi)了一種苯磺酸氨氯地平的制備方法，將苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮用5％淀粉漿制粒，另取淀粉、環(huán)糊精用5％淀粉漿制粒，然后將二者混合壓片，其缺點(diǎn)是采用分別制粒，工藝復(fù)雜，成本比較高。
專利文獻(xiàn)cn103006600a公開(kāi)了一種苯磺酸氨氯地平片劑，苯磺酸氨氯地平先與顆粒乳糖通過(guò)噴霧干燥技術(shù)獲得苯磺酸氨氯地平乳糖球形小顆粒，然后與輔料壓片而成，其缺點(diǎn)是工藝比較復(fù)雜，成本較高，而且加入大量乳糖，不僅相關(guān)雜質(zhì)會(huì)增多，使產(chǎn)品不穩(wěn)定，而且對(duì)糖尿病人或乳糖不耐受人群的用藥帶來(lái)較大安全隱患。
專利文獻(xiàn)cn103191073a公開(kāi)了一種苯磺酸氨氯地平片劑，將苯磺酸氨氯地平、羥丙基倍他環(huán)糊精溶于無(wú)水乙醇作為包衣液，在空白微丸上包衣，然后與輔料壓片而成，其缺點(diǎn)是采用環(huán)糊精包合技術(shù)，環(huán)糊精用量較大，成本較高，而且不易工業(yè)化生產(chǎn)。
專利文獻(xiàn)cn104055740a公開(kāi)了一種苯磺酸氨氯地平口服制劑，將苯磺酸氨氯地平與丙烯酸樹(shù)脂e制備成微球，然后與輔料壓片而成，其缺點(diǎn)是微球制備過(guò)程中運(yùn)用液體石蠟、正己烷等有機(jī)溶劑，一旦殘留，對(duì)藥品的安全性構(gòu)成重大挑戰(zhàn)，而且微球制備技術(shù)工業(yè)化較為困難，無(wú)法擴(kuò)大生產(chǎn)。
專利文獻(xiàn)cn103356497a及cn102988317a分別公開(kāi)了一種以濕法制粒法制備苯磺酸氨氯地平片的方法。缺點(diǎn)在于穩(wěn)定性差，生物利用度低。
上述專利文獻(xiàn)中公開(kāi)的工藝，均未提及對(duì)氨氯地平相關(guān)雜質(zhì)d，同樣也沒(méi)有給出任何降低雜質(zhì)d水平的技術(shù)啟示。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
如上所述，氨氯地平制劑在制備和存儲(chǔ)過(guò)程中會(huì)由于催化氧化反應(yīng)降解產(chǎn)生雜質(zhì)d，其氧化劑來(lái)源主要為空氣中的氧氣，催化劑來(lái)源為制劑制備過(guò)程中接觸到的以及原輔料中殘存的金屬離子。
為降低雜質(zhì)d的產(chǎn)生，發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究，得出一種含有氨氯地平的固體藥物組合物，由主藥苯磺酸氨氯地平，填充劑，崩解劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)滑劑，還原劑，金屬離子螯合劑組成，該組合物通過(guò)如下步驟進(jìn)一步制備成片劑：
步驟一：取填充劑，崩解劑，穩(wěn)定劑粉碎，過(guò)篩，備用；
步驟二：取還原劑，金屬離子螯合劑溶解于純化水中，以naoh水溶液調(diào)節(jié)溶液ph，備用；
步驟三：取處方量填充劑，崩解劑，穩(wěn)定劑混合，備用；
步驟四：取苯磺酸氨氯地平粉碎，過(guò)篩，備用；
步驟五：取步驟三所得混合物料，以步驟二所得溶液為粘合劑，濕法制粒，干燥，過(guò)篩，得空白輔料；
步驟六：取步驟五所得空白輔料，與步驟四所得苯磺酸氨氯地平，潤(rùn)滑劑混合均勻，得壓片中間體；
步驟七：取步驟六所得壓片中間體，壓片，即為苯磺酸氨氯地平片劑；
其特征在于，所述金屬離子螯合劑，還原劑均為酒石酸，質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0.5％-1.5％，步驟二中金屬離子螯合劑水溶液ph值為6.0-7.0。
所述填充劑為微晶纖維素，穩(wěn)定劑為無(wú)水磷酸氫鈣，崩解劑為羧甲基淀粉鈉，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
單劑量組合物中，氨氯地平含量為2.5mg，5mg，10mg。
所述含有氨氯地平的固體藥物組合物，單位制劑處方組成如下：
說(shuō)明：本發(fā)明中制劑中的主要規(guī)格以氨氯地平計(jì)，2.5g氨氯地平相當(dāng)于3.47g苯磺酸氨氯地平。
所述含有氨氯地平的固體藥物組合物，通過(guò)如下步驟進(jìn)一步制備成片劑：
步驟一：取微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉粉碎，過(guò)80目篩，備用；
步驟二：取酒石酸溶解于適量純化水中，以naoh水溶液調(diào)節(jié)ph至6.0-7.0，備用；
步驟三：取處方量微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉混合，備用；
步驟四：取處方量苯磺酸氨氯地平粉碎，過(guò)篩，備用；
步驟五：取步驟三所得混合物料，以步驟二所得溶液為粘合劑，濕法制粒，干燥，過(guò)40目篩，得空白輔料；
步驟六：取步驟五所得空白輔料，與步驟四所得苯磺酸氨氯地平，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混合均勻，得壓片中間體；
步驟七：取步驟六所得壓片中間體，壓片，即為苯磺酸氨氯地平片劑；
步驟八：取步驟七所得苯磺酸氨氯地平片劑，以pvc/鋁箔為包材進(jìn)行泡罩包裝，得成品。
通過(guò)如下實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明專利申請(qǐng)
針對(duì)氨氯地平原料藥存在的缺陷，發(fā)明人擬通過(guò)對(duì)制劑處方和工藝的改進(jìn)，避免其催化氧化反應(yīng)的發(fā)生，降低制劑中雜質(zhì)d的水平。所謂催化氧化，即在氧化劑，例如活性氧的存在下，發(fā)生的一些列反應(yīng)，此反應(yīng)可以被金屬離子催化。在本發(fā)明的技術(shù)方案中，采用酒石酸作為還原劑和金屬離子螯合劑，可以優(yōu)先和活性氧發(fā)生反應(yīng)，將其還原，從而避免活性氧對(duì)原料藥的氧化，并且酒石酸具有一定的金屬離子螯合能力，可以螯合液態(tài)物料中的金屬離子，在空白輔料濕法制粒的過(guò)程中，可以有效去除輔料中殘留的金屬離子，從而避免金屬離子對(duì)氧化反應(yīng)的催化作用。
雖然，氨氯地平水溶性不佳，但是其單位制劑規(guī)格較小，最大僅為10mg。在950ml水性溶出介質(zhì)中完全可以達(dá)到漏槽條件，從而完全溶出，原料藥無(wú)需粉碎之外的特殊處理工藝。
試驗(yàn)證明通過(guò)用酒石酸水溶液處理過(guò)的輔料，制粒壓片制備氨氯地平片劑，所得片劑溶出度合格，經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)證明，其中雜質(zhì)d生成明顯下降，達(dá)到了本發(fā)明最初的目的。
實(shí)驗(yàn)一：輔料相容性試驗(yàn)
由于本發(fā)明中所用輔料，無(wú)水磷酸氫鈣，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂，均為市售片劑中所用輔料，故認(rèn)為其與原料藥苯磺酸氨氯地平相容性良好。本試驗(yàn)僅對(duì)苯磺酸氨氯地平與酒石酸，酒石酸鈉(酒石酸溶液加naoh調(diào)節(jié)ph后，會(huì)產(chǎn)生酒石酸鈉)的相容性進(jìn)行研究。
將氨氯地平原料藥；氨氯地平原料藥分別與酒石酸，酒石酸鈉按重量比20:1，混合均勻，分別置培養(yǎng)皿中攤成<5mm厚的薄層。樣品編號(hào)分別為a，b，c。
將上述樣品分別置60℃，rh20％±5％；照度4500lx±500lx，rh20％±5％；強(qiáng)光條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)氨氯地平含量及有關(guān)物質(zhì)。檢測(cè)數(shù)據(jù)如下表所示。
表1氨氯地平原料藥與待選輔料相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果(60℃，rh20％±5％)
表2氨氯地平原料藥與待選輔料相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果(強(qiáng)光4500lx±500lx，rh20％±5％)
從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，所選輔料與原料藥氨氯地平在rh20％±5％條件下經(jīng)過(guò)60℃高溫，強(qiáng)光條件下存儲(chǔ)，與氨氯地平原料藥相比，無(wú)明顯變化。即氨氯地平與酒石酸，酒石酸鈉相容性良好，可以在固態(tài)狀態(tài)下組成組合物，并進(jìn)一步制備成固體制劑。
實(shí)驗(yàn)二：處方篩選
酒石酸在本發(fā)明所述的組合物中具有三個(gè)方面的作用：還原，螯合金屬離子以及對(duì)空白輔料進(jìn)行酸化處理，以避免輔料堿性過(guò)強(qiáng)，中和原料中的苯磺酸，使氨氯地平游離出來(lái)，從而發(fā)生降解。
根據(jù)經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)如下處方組成：
上述處方目的在于檢測(cè)苯磺酸氨氯地平片中酒石酸的含量需求。
制備工藝：
步驟一：取微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉粉碎，過(guò)80目篩，備用；
步驟二：取酒石酸溶解于適量純化水中，以naoh水溶液調(diào)節(jié)ph至6.0-7.0，備用；
步驟三：取處方量微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉混合，備用；
步驟四：取處方量苯磺酸氨氯地平粉碎，過(guò)篩，備用；
步驟五：取步驟三所得混合物料，以步驟二所得溶液為粘合劑，濕法制粒，干燥，過(guò)40目篩，得空白輔料；
步驟六：取步驟五所得空白輔料，與步驟四所得苯磺酸氨氯地平，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混合均勻，得壓片中間體；
步驟七：取步驟六所得壓片中間體，壓片，即為苯磺酸氨氯地平片劑；
試驗(yàn)結(jié)果分析：上述3個(gè)處方片劑成形性良好，輔料制備成混合輔料后，流動(dòng)性良好。
實(shí)驗(yàn)三：降解實(shí)驗(yàn)
試驗(yàn)二所得三個(gè)處方片劑樣品在相同條件下，制劑中氨氯地平原料藥的氧化降解分析。
分別取上述試驗(yàn)二所得三個(gè)處方片劑樣品，不含包裝，編號(hào)分別為a，b，c，在25℃，
通風(fēng)處，放置10天，分別于第0天，第5天和第10天，取樣，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，如下表所示。
表33個(gè)不同片劑處方在常溫通風(fēng)條件下的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
從上述結(jié)果可以看出，三個(gè)處方均起到了良好的抗氧化降解效果，具體體現(xiàn)為三種樣品在常溫通風(fēng)處放置10天，雜質(zhì)d，以及其他相關(guān)性質(zhì)并沒(méi)有發(fā)生顯著改變。
基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇處方中酒石酸含量為0.5％-1.5％。
實(shí)驗(yàn)四：最終片劑溶出度檢測(cè)實(shí)驗(yàn)
經(jīng)過(guò)上述篩選，確定了一個(gè)規(guī)格(2.5mg)的氨氯地平片劑的處方及制備工藝，將此規(guī)格處方及其分別放大2倍，4倍得如下處方。
上述含有氨氯地平的固體藥物組合物，通過(guò)如下步驟進(jìn)一步制備成片劑：
制備工藝：
步驟一：取微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉粉碎，過(guò)80目篩，備用；
步驟二：取酒石酸溶解于適量純化水中，以naoh水溶液調(diào)節(jié)ph至6.0-7.0，備用；
步驟三：取處方量微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉混合，備用；
步驟四：取處方量苯磺酸氨氯地平粉碎，過(guò)篩，備用；
步驟五：取步驟三所得混合物料，以步驟二所得溶液為粘合劑，濕法制粒，干燥，過(guò)40目篩，得空白輔料；
步驟六：取步驟五所得空白輔料，與步驟四所得苯磺酸氨氯地平，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混合均勻，得壓片中間體；
步驟七：取步驟六所得壓片中間體，壓片，即為苯磺酸氨氯地平片劑；
分別取上述三個(gè)規(guī)格樣品，編號(hào)a-i，置500ml，0.01n鹽酸中，以槳法測(cè)定，轉(zhuǎn)速75rpm，測(cè)定30min溶出度。
結(jié)果如下表所示：
表5三個(gè)不同規(guī)格氨氯地平片劑30min溶出度考察(n＝5)
實(shí)驗(yàn)五：6個(gè)月加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
取上述3個(gè)規(guī)格片劑(實(shí)施例1-3，共計(jì)9種片劑樣品)及市售品絡(luò)活喜10mg(含包裝)九組樣品分別編號(hào)a-j分別置40℃±2℃，75％±5％rh條件下存儲(chǔ)12個(gè)月，分別于0月，1月，3月，6月，12月，取樣測(cè)定相關(guān)性質(zhì)，得到相應(yīng)數(shù)據(jù)，如下表所示：
表6實(shí)施例1-3與市售片劑樣品穩(wěn)定性比較
由上表數(shù)據(jù)可以看出，依本發(fā)明所述實(shí)施例1-3所述處方和工藝所制備的氨氯地平片劑，在40℃±2℃，75％±5％rh加速條件下，12個(gè)月存儲(chǔ)后，其含量，有關(guān)物質(zhì)均有所變化，但是含量均超過(guò)98.5％，最大單雜質(zhì)小于0.1％，總雜質(zhì)均低于0.5％，雜質(zhì)d均低于0.1％，30min溶出度合格；與之相對(duì)應(yīng)，市售氨氯地平片劑經(jīng)過(guò)加速12個(gè)月存儲(chǔ)后，其含量下降至約95％，最大單雜質(zhì)增長(zhǎng)至約0.3％，雜質(zhì)d增長(zhǎng)至約0.3％，總雜質(zhì)則超過(guò)1.4％。
基于如上分析，依本發(fā)明所述實(shí)施例1-3所述處方和工藝所制備的氨氯地平片劑在加速條件下，存儲(chǔ)12個(gè)月后的數(shù)據(jù)顯示，其穩(wěn)定性明顯好于市售片劑，即通過(guò)本發(fā)明的處方和工藝使氨氯地平片劑的穩(wěn)定性得到了明顯增強(qiáng)，從而使得本發(fā)明具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著進(jìn)步，并具有實(shí)用性。
具體實(shí)施方式
通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。但并不局限于下述實(shí)施例，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作的，不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)內(nèi)容的等同替代或變換,亦均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例12.5mg規(guī)格氨氯地平薄膜包衣片制備(單位：g)
處方：
說(shuō)明：本發(fā)明中制劑中的主要規(guī)格以氨氯地平計(jì)，2.5g氨氯地平相當(dāng)于3.47g苯磺酸氨氯地平。
所述含有氨氯地平的固體藥物組合物，通過(guò)如下步驟進(jìn)一步制備成片劑：
步驟一：取微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉粉碎，過(guò)80目篩，備用；
步驟二：取酒石酸溶解于適量純化水中，以naoh水溶液調(diào)節(jié)ph至6.0-7.0，備用；
步驟三：取處方量微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉混合，備用；
步驟四：取處方量苯磺酸氨氯地平粉碎，過(guò)篩，備用；
步驟五：取步驟三所得混合物料，以步驟二所得溶液為粘合劑，濕法制粒，干燥，過(guò)40目篩，得空白輔料；
步驟六：取步驟五所得空白輔料，與步驟四所得苯磺酸氨氯地平，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混合均勻，得壓片中間體；
步驟七：取步驟六所得壓片中間體，壓片，即為苯磺酸氨氯地平片劑；
步驟八：取步驟七所得苯磺酸氨氯地平片劑，以pvc/鋁箔為包材進(jìn)行泡罩包裝，得成品。
實(shí)施例25mg規(guī)格氨氯地平薄膜包衣片制備(單位：g)
處方：
說(shuō)明：本發(fā)明中制劑中的主要規(guī)格以氨氯地平計(jì)，5.0g氨氯地平相當(dāng)于6.94g苯磺酸氨氯地平。
所述含有氨氯地平的固體藥物組合物，通過(guò)如下步驟進(jìn)一步制備成片劑：
步驟一：取微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉粉碎，過(guò)80目篩，備用；
步驟二：取酒石酸溶解于適量純化水中，以naoh水溶液調(diào)節(jié)ph至6.0-7.0，備用；
步驟三：取處方量微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉混合，備用；
步驟四：取處方量苯磺酸氨氯地平粉碎，過(guò)篩，備用；
步驟五：取步驟三所得混合物料，以步驟二所得溶液為粘合劑，濕法制粒，干燥，過(guò)40目篩，得空白輔料；
步驟六：取步驟五所得空白輔料，與步驟四所得苯磺酸氨氯地平，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混合均勻，得壓片中間體；
步驟七：取步驟六所得壓片中間體，壓片，即為苯磺酸氨氯地平片劑；
步驟八：取步驟七所得苯磺酸氨氯地平片劑，以pvc/鋁箔為包材進(jìn)行泡罩包裝，得成品。
實(shí)施例310mg規(guī)格氨氯地平薄膜包衣片制備(單位：g)
處方：
說(shuō)明：本發(fā)明中制劑中的主要規(guī)格以氨氯地平計(jì)，10.0g氨氯地平相當(dāng)于13.88g苯磺酸氨氯地平。
所述含有氨氯地平的固體藥物組合物，通過(guò)如下步驟進(jìn)一步制備成片劑：
步驟一：取微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉粉碎，過(guò)80目篩，備用；
步驟二：取酒石酸溶解于適量純化水中，以naoh水溶液調(diào)節(jié)ph至6.0-7.0，備用；
步驟三：取處方量微晶纖維素，無(wú)水磷酸氫鈣，羧甲基淀粉鈉混合，備用；
步驟四：取處方量苯磺酸氨氯地平粉碎，過(guò)篩，備用；
步驟五：取步驟三所得混合物料，以步驟二所得溶液為粘合劑，濕法制粒，干燥，過(guò)40目篩，得空白輔料；
步驟六：取步驟五所得空白輔料，與步驟四所得苯磺酸氨氯地平，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混合均勻，得壓片中間體；
步驟七：取步驟六所得壓片中間體，壓片，即為苯磺酸氨氯地平片劑；
步驟八：取步驟七所得苯磺酸氨氯地平片劑，以pvc/鋁箔為包材進(jìn)行泡罩包裝，得成品。