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用于靶向表達(dá)癌胚抗原的腫瘤的抗體綴合物的制作方法

文檔序號(hào):40566694發(fā)布日期:2025-01-03 11:27閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種根據(jù)通式結(jié)構(gòu)(1)的抗體綴合物:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗體綴合物,其中d選自由蒽環(huán)類、喜樹堿、美登木素生物堿、烯二炔類、奧瑞他汀類和吡咯并苯并二氮雜二聚體組成的組,優(yōu)選地其中:

3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的抗體綴合物,其中所述抗體選自拉貝珠單抗、a5/a240vl、d8/a240vl、pr1a3、ch1a1a/pac18、ch1a1b/pac18、ab17、ab72、ab73、ncc-co-413、ncc-co-308、ncc-co-432、ncc-co-411、a5b7、1g9、cea6、m5a、m5b、sm3e、12-140-1、15-1-32、humab2-4、特賽妥單抗及其人源化或功能類似物,優(yōu)選地是pr1a3、sm3e、humab2-4、特賽妥單抗或拉貝珠單抗,更優(yōu)選地其中所述抗體是特賽妥單抗或拉貝珠單抗,最優(yōu)選地其中所述抗體是拉貝珠單抗,任選地其中所述抗體的fc區(qū)可以具有一個(gè)或多個(gè)突變。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的抗體綴合物,其中所述抗體含有與選自由seq?idno.2、6、10、17、21、28、31、35、40、45、49、50和51組成的組的序列具有至少70%序列同一性的vl結(jié)構(gòu)域,以及與選自由seq?id?no.1、3、5、9、11、13、16、20、24、26、30、34、39、44和48組成的組的序列具有至少70%序列同一性的vh結(jié)構(gòu)域,優(yōu)選地其中所述抗體具有互補(bǔ)決定區(qū)(cdr),所述互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)具有至少90%序列同一性。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的抗體綴合物,其中所述抗體是拉貝珠單抗,并且/或者含有根據(jù)seq?id?no.38的輕鏈序列和根據(jù)seq?id?no.36或37、優(yōu)選seq?idno.36的重鏈序列,其中序列同一性為至少90%,優(yōu)選至少95%,更優(yōu)選至少99%,最優(yōu)選100%。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的抗體綴合物,其中所述抗體是特賽妥單抗,并且/或者含有根據(jù)seq?id?no.43的輕鏈序列和根據(jù)seq?id?no.41或42、優(yōu)選seq?idno.41的重鏈序列,其中序列同一性為至少90%,優(yōu)選至少95%,更優(yōu)選至少99%,最優(yōu)選100%。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的抗體綴合物,其中所述抗體是sm3e,并且/或者含有根據(jù)seq?id?no.19的輕鏈序列和根據(jù)seq?id?no.18的重鏈序列,其中序列同一性為至少90%,優(yōu)選至少95%,更優(yōu)選至少99%,最優(yōu)選100%。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的抗體綴合物,其中所述抗體是pr1a3,并且/或者含有根據(jù)seq?id?no.23的輕鏈序列和根據(jù)seq?id?no.22的重鏈序列,其中序列同一性為至少90%,優(yōu)選至少95%,更優(yōu)選至少99%,最優(yōu)選100%。

9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的抗體綴合物,其中z包含親核反應(yīng)或環(huán)加成反應(yīng)、優(yōu)選1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物。

10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的抗體綴合物,其中接頭l具有以下結(jié)構(gòu)

11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的抗體綴合物,其中b=1并且綴合是通過所述抗體的聚糖進(jìn)行的,優(yōu)選地其中j=0。

12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的抗體綴合物,其中z–l–d具有選自由(x)至(xii)組成的組的結(jié)構(gòu):

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的抗體綴合物,其根據(jù)結(jié)構(gòu)(xii)或(xiii),并且其中o=1并且所述抗體是如權(quán)利要求5中所定義的拉貝珠單抗,優(yōu)選地其中q=0。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的抗體綴合物,其根據(jù)結(jié)構(gòu)(xii)或(xiii),其中q=0,o=1,l2是含有1至5個(gè)氨基酸的肽間隔基,所述抗體是如權(quán)利要求5中所定義的拉貝珠單抗,并且有效載荷是依喜替康。

15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗體綴合物,其根據(jù)如權(quán)利要求12中所定義的結(jié)構(gòu)(xiiie),并且其中所述抗體是如權(quán)利要求5中所定義的拉貝珠單抗并且所述有效載荷是依喜替康。

16.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的抗體綴合物的方法,其包括:

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法,其中步驟(ii)的反應(yīng)是親核反應(yīng)或環(huán)加成,優(yōu)選的是1,3-偶極環(huán)加成,并且優(yōu)選地其中q包含或者是炔部分并且f包含或者是疊氮化物部分。

18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的方法,其中q是包含(雜)環(huán)炔部分或(雜)環(huán)烯部分的點(diǎn)擊探針,優(yōu)選地其中所述點(diǎn)擊探針q選自(q21)至(q38)和(q44)至(q56):

19.一種用于靶向表達(dá)cea的細(xì)胞的方法,其使根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的抗體綴合物與可能表達(dá)cea的細(xì)胞接觸,優(yōu)選地其中所述細(xì)胞是表達(dá)cea的腫瘤細(xì)胞。

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法,其中所述靶向表達(dá)cea的細(xì)胞包括以下中的一者或多者:對表達(dá)cea的細(xì)胞、特別是表達(dá)cea的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行治療、成像、診斷、預(yù)防所述細(xì)胞的增殖、對所述細(xì)胞進(jìn)行抑制以及使所述細(xì)胞減少。

21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法,其中受試者患有結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、子宮癌或胰腺癌。


技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及尤其適合于靶向表達(dá)CEA的細(xì)胞、特別是腫瘤細(xì)胞的抗體綴合物。根據(jù)本發(fā)明的抗體綴合物具有結(jié)構(gòu)(1):AB–[(L6)b–{Z–L–D}x]y(1)在此,AB是能夠靶向表達(dá)CEA的腫瘤的抗體;L是將Z連接至D的接頭;Z是連接基團(tuán);L6是–GlcNAc(Fuc)w–(G)j–S–(L7)w–,其中G是單糖,j是在0至10范圍內(nèi)的整數(shù),S是糖或糖衍生物,GlcNAc是N?乙酰葡糖胺,并且Fuc是巖藻糖,w是0或1,w'是0、1或2,并且L7是–N(H)C(O)CH2–、–N(H)C(O)CF2–或–CH2–;D選自由蒽環(huán)類、喜樹堿、微管溶素、烯二炔類、鵝膏蕈堿、倍癌霉素、美登木素生物堿、奧瑞他汀類、艾日布林、BCL?XL抑制劑、半星芒體、KSP抑制劑、TLR激動(dòng)劑、二氫吲哚并苯并二氮雜二聚體或吡咯并苯并二氮雜二聚體(PBD)及其類似物或前藥組成的組;b是0或1;x是1或2;并且y是1、2、3或4。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于制備結(jié)構(gòu)(1)的所述抗體綴合物的方法以及結(jié)構(gòu)(1)的所述抗體綴合物的應(yīng)用。

技術(shù)研發(fā)人員:L·萊利韋爾德特,R·范蓋爾,S·S·范貝爾克爾,F·L·范德爾夫特
受保護(hù)的技術(shù)使用者:新銳生物技術(shù)公司
技術(shù)研發(fā)日:
技術(shù)公布日:2025/1/2
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