本文涉及類黃酮化合物和使用類黃酮化合物治療纖維化病癥的方法和材料。

背景技術(shù)：

1、纖維化疾病是導(dǎo)致發(fā)病和死亡的主要原因，幾乎可以影響所有組織和器官系統(tǒng)。美國政府估計，美國45％的死亡可歸因于纖維化疾病。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本文提供了類黃酮化合物和使用類黃酮化合物治療患有一種或多種纖維化病癥((例如，特發(fā)性肺纖維化(ipf)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、原發(fā)性硬化性膽管炎(psc)和/或眼纖維化))的哺乳動物(例如，人)的方法和材料。例如，本文提供了具有式(i)結(jié)構(gòu)的類黃酮化合物以及使用具有式(i)結(jié)構(gòu)的一種或多種類黃酮化合物的方法和材料。在一些情況下，可以將具有式(i)結(jié)構(gòu)的一種或多種類黃酮化合物給予患有一種或多種纖維化病癥的哺乳動物(例如，人)以治療哺乳動物的所述病癥。如本文所證明的，具有式(i)結(jié)構(gòu)的一種或多種類黃酮化合物可以誘導(dǎo)衰老細胞(例如，衰老成纖維細胞)的凋亡，并且可以用于治療哺乳動物(例如，人)的纖維化病癥。

2、一般來說，本文一個方面的特征在于包含具有式(i)結(jié)構(gòu)的類黃酮化合物的組合物：

3、

4、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基；r2為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基；r3為h、ch2ch3、環(huán)丙基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；且r4為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基。式(i)的類黃酮化合物可具有結(jié)構(gòu)：

5、

6、式(i)的類黃酮化合物可具有結(jié)構(gòu)：

7、

8、式(i)的類黃酮化合物可具有結(jié)構(gòu)：

9、

10、所述組合物還可以包括藥學(xué)上可接受的運載體、賦形劑或稀釋劑。

11、在另一個方面中，本文的特征在于包含具有式(i)結(jié)構(gòu)的類黃酮化合物的藥物組合物：

12、

13、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基；r2為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基；r3為h、ch2ch3、環(huán)丙基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；且r4為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基，以及藥學(xué)上可接受的運載體、賦形劑或稀釋劑。

14、在另一個方面中，本文的特征在于治療患有纖維化病癥的哺乳動物的方法。所述方法可以包括或主要包括向患有纖維化病癥的哺乳動物給予包含具有式(i)結(jié)構(gòu)的類黃酮化合物的組合物：

15、

16、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基；r2為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基；r3為h、ch2ch3、環(huán)丙基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；且r4為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基。哺乳動物可以是人。所述方法可以包括鑒定患有纖維化病癥的哺乳動物。纖維化病癥可以是ipf、psc、nash或眼纖維化。纖維化病癥可以是ipf，并且該方法可以包括向哺乳動物給予用于治療ipf的藥劑。用于治療ipf的藥劑可以是吡非尼酮(pirfenidone)、尼達尼布(nintedanib)、n-乙酰半胱氨酸、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、阿伐那非(avanafil)、異丙嗪(promethazine)、fty720、am152、bms-986020、vpc?12249、am966、am095、塔利韋林、bi-2545、glpg1690、bbt?877、sar100842、bms-986,020、米那普林(minaprine)、多巴胺、左旋多巴、阿撲嗎啡(apomorphine)、非諾多泮(fenoldopam)、培高利特(pergolide)、溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)、達沙替尼(dasatinib)、羥基法舒地爾(hydroxyfasudil)、瑞舒地爾(ripasudil)、奈舒地爾(netarsudil)、貝舒地爾(belumosudil)、來瑞奇珠單抗(lebrikizumab)、曲羅蘆單抗(tralokinumab)、杜匹魯單抗(dupilumab)或潘瑞魯單抗(pamrevlumab)。纖維化病癥可以是psc，并且該方法可以包括向哺乳動物給予用于治療psc的藥劑。所述用于治療psc的藥劑可以是熊去氧膽酸(udca)、皮質(zhì)類固醇、膽酸螯合劑、抗生素或抗組胺藥。

17、在另一個方面中，本文的特征在于減少患有纖維化病癥的哺乳動物的纖維化的方法。所述方法可以包括或主要包括向患有纖維化病癥的哺乳動物給予包含具有式(i)結(jié)構(gòu)的類黃酮化合物的組合物：

18、

19、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基；r2為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基；r3為h、ch2ch3、環(huán)丙基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；且r4為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基。所述哺乳動物可以是人。所述方法可以包括鑒定患有纖維化病癥的哺乳動物。纖維化病癥可以是ipf、psc、nash或眼纖維化。

20、在另一個方面中，本文的特征在于減少患有纖維化病癥的哺乳動物的衰老細胞數(shù)量的方法。所述方法可以包括或主要包括向患有纖維化病癥的哺乳動物給予包含具有式(i)結(jié)構(gòu)的類黃酮化合物的組合物：

21、

22、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基；r2為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基；r3為h、ch2ch3、環(huán)丙基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；且r4為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基。哺乳動物可以是人。所述方法可以包括鑒定患有纖維化病癥的哺乳動物。纖維化病癥可以是ipf、psc、nash或眼纖維化。衰老細胞可以是成纖維細胞。纖維化病癥可以是ipf，衰老細胞可以是肺成纖維細胞。衰老細胞可以是上皮細胞。纖維化病癥可以是psc，衰老細胞可以是膽管細胞。

23、在另一個方面中，本文的特征在于抑制哺乳動物中絲氨酸/蘇氨酸激酶17(stk17)多肽的方法。所述方法可以包括或主要包括向哺乳動物給予包含具有式(i)結(jié)構(gòu)的類黃酮化合物的組合物：

24、

25、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基；r2為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基；r3為h、ch2ch3、環(huán)丙基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；且r4為h、oh、c1-c4烷基、鹵素或c1-c4烷氧基。哺乳動物可以是人。stk17多肽可以是stk17a(drak1)多肽或stk17b(drak2)多肽。

26、在另一個方面中，本文的特征在于包含具有式(ii)結(jié)構(gòu)的類黃酮化合物的組合物：

27、

28、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x1選自n和ch；x2選自n和cr4；r1選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基；r2選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基；r3選自以下組：h、ch3、ch2ch3、環(huán)丙基、苯基、4-oh-苯基、2-oh-苯基、3-oh-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基；且r4選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基。式(ii)的類黃酮化合物具有下式中的任一個：

29、

30、

31、或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述組合物可以是藥物組合物。所述藥物組合物可以包括藥學(xué)上可接受的運載體、賦形劑或稀釋劑。

32、在另一個方面中，本文的特征在于治療患有纖維化病癥的哺乳動物的方法。所述方法可以包括或主要包括向患有纖維化病癥的哺乳動物給予包含具有式(ii)結(jié)構(gòu)的類黃酮化合物的組合物：

33、

34、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x1選自n和ch；x2選自n和cr4；r1選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基；r2選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基；r3選自以下組：h、ch3、ch2ch3、環(huán)丙基、苯基、4-oh-苯基、2-oh-苯基、3-oh-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基；且r4選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基。哺乳動物可以是人。所述方法可以包括鑒定患有所述纖維化病癥的哺乳動物。纖維化病癥可以是ipf、psc、nash或眼纖維化。纖維化病癥可以是ipf，并且該方法還可以包括向所述哺乳動物給予用于治療ipf的藥劑。用于治療所述ipf的藥劑可以是吡非尼酮、尼達尼布、n-乙酰半胱氨酸、西地那非、伐地那非、他達拉非、阿伐那非、異丙嗪、fty720、am152、bms-986020、vpc?12249、am966、am095、塔利韋林、bi-2545、glpg1690、bbt?877、sar100842、bms-986,020、米那普林、多巴胺、左旋多巴、阿撲嗎啡、非諾多泮、培高利特、溴隱亭、卡麥角林、達沙替尼、羥基法舒地爾、瑞舒地爾、奈舒地爾、貝舒地爾、來瑞奇珠單抗、曲羅蘆單抗、杜匹魯單抗或潘瑞魯單抗。纖維化病癥可以是psc，并且該方法還可以包括向所述哺乳動物給予用于治療psc的藥劑。所述用于治療psc的藥劑可以是udca、皮質(zhì)類固醇、膽酸螯合劑、抗生素或抗組胺藥。

35、在另一個方面中，本文的特征在于減少患有纖維化病癥的哺乳動物的纖維化的方法。所述方法可以包括或主要包括向患有纖維化病癥的哺乳動物給予包含具有式(ii)結(jié)構(gòu)的類黃酮化合物的組合物：

36、

37、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x1選自n和ch；x2選自n和cr4；r1選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基；r2選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基；r3選自以下組：h、ch3、ch2ch3、環(huán)丙基、苯基、4-oh-苯基、2-oh-苯基、3-oh-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基；且r4選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基。哺乳動物可以是人。所述方法可以包括鑒定患有所述纖維化病癥的哺乳動物。纖維化病癥可以是ipf、psc、nash或眼纖維化。

38、在另一個方面中，本文的特征在于減少患有纖維化病癥的哺乳動物的衰老細胞數(shù)量的方法。所述方法可以包括或主要包括向患有纖維化病癥的哺乳動物給予包含具有式(ii)結(jié)構(gòu)的類黃酮化合物的組合物：

39、

40、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x1選自n和ch；x2選自n和cr4；r1選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基；r2選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基；r3選自以下組：h、ch3、ch2ch3、環(huán)丙基、苯基、4-oh-苯基、2-oh-苯基、3-oh-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基；且r4選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基。哺乳動物可以是人。所述方法可以包括鑒定患有所述纖維化病癥的哺乳動物。纖維化病癥可以是ipf、psc、nash和眼纖維化。衰老細胞可以是成纖維細胞。纖維化病癥可以是ipf，衰老細胞可以是肺成纖維細胞。衰老細胞可以是上皮細胞。纖維化病癥可以是psc，衰老細胞可以是膽管細胞。

41、在另一個方面，本文的特征在于抑制哺乳動物中stk17多肽的方法。所述方法可以包括或主要包括向哺乳動物給予包含具有式(ii)結(jié)構(gòu)的類黃酮化合物的組合物：

42、

43、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x1選自n和ch；x2選自n和cr4；r1選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基；r2選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基；r3選自以下組：h、ch3、ch2ch3、環(huán)丙基、苯基、4-oh-苯基、2-oh-苯基、3-oh-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基；且r4選自以下組：h、oh、c1-c4烷基、鹵素和c1-c4烷氧基。哺乳動物可以是人。stk17多肽可以是stk17a(drak1)多肽或stk17b(drak2)多肽。

44、除非另外定義，本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的意義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同。雖然在本發(fā)明的實施可以采用類似于或等同于本發(fā)明所述的那些方法和材料，但下文描述了合適的方法和材料。本發(fā)明中述及的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻都通過引用全文納入本發(fā)明。若有抵觸，以包括定義在內(nèi)的本技術(shù)說明書為準(zhǔn)。此外，材料、方法和實施例都僅是說明性的，并不意在構(gòu)成限制。

45、附圖和以下說明進一步詳細說明了本發(fā)明的一種或多種實施方式。從說明書、附圖以及權(quán)利要求中可以明顯看出本發(fā)明的其他特征、目的和優(yōu)點。