本發(fā)明涉及治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤比如急性骨髓樣白血病(aml)或脊髓發(fā)育不良綜合征(mds)，包括對(duì)化療劑和/或去甲基化劑難治性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的方法。方法涉及以有效刺激殺傷所述患者中所述血液系統(tǒng)惡性腫瘤的細(xì)胞的量向患者施用cd123?x?cd3雙特異性結(jié)合分子。本發(fā)明另外針對(duì)這種方法的實(shí)施方式，其中來(lái)自患者的細(xì)胞樣品證明一種或多種靶基因的表達(dá)相對(duì)于這種基因的基線表達(dá)水平，例如，在正遭受血液系統(tǒng)惡性腫瘤的個(gè)體參考群體中這種基因的基線表達(dá)水平，或相對(duì)于參考基因的表達(dá)水平增加。

背景技術(shù)：

1、i.cd123

2、cd123(白介素3受體α，il-3ra)是40kda分子并且是白介素3受體復(fù)合物的部分(stomski,f.c.等(1996)“human?interleukin-3(il-3)induces?disulfide-linked?il-3receptor?alpha-and?beta-chain?heterodimerization,which?is?required?forreceptor?activation?but?not?high-affinity?binding,”mol.cell.biol.16(6):3035-3046)。白介素3(il-3)驅(qū)動(dòng)多能干細(xì)胞早期分化為紅系祖細(xì)胞、骨髓樣祖細(xì)胞和淋巴祖細(xì)胞。cd123在cd34+定向祖細(xì)胞上表達(dá)(taussig,d.c.等(2005)“hematopoietic?stem?cellsexpress?multiple?myeloid?markers:implications?for?the?origin?and?targetedtherapy?of?acute?myeloid?leukemia,”blood?106:4086-4092)，但不通過cd34+/cd38-正常造血干細(xì)胞表達(dá)。cd123通過嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞表達(dá)，通過單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)一些，并且通過中性粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞表達(dá)低或不表達(dá)。一些非造血組織(胎盤、睪丸的間質(zhì)細(xì)胞、某些腦細(xì)胞成分和一些內(nèi)皮細(xì)胞)表達(dá)cd123；然而，表達(dá)大部分是細(xì)胞質(zhì)的。

3、據(jù)報(bào)道，cd123由白血病母細(xì)胞和白血病干細(xì)胞(lsc)表達(dá)(jordan,c.t.等(2000)“the?interleukin-3receptor?alpha?chain?is?a?unique?marker?for?human?acutemyelogenous?leukemia?stem?cells,”leukemia14:1777-1784；jin,w.等(2009)“regulation?of?th17?cell?differentiation?and?eae?induction?by?map3k?nik,”blood?113:6603-6610)。在人類正常前體群體中，cd123由造血祖細(xì)胞(hpc)的亞型表達(dá)，而不是由正常造血干細(xì)胞(hsc)表達(dá)。cd123也由漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pdc)和嗜堿性粒細(xì)胞表達(dá)，并且在較小程度上由單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)(lopez,a.f.等(1989)“reciprocal?inhibition?of?binding?between?interleukin?3?and?granulocyte-macrophage?colony-stimulating?factor?to?human?eosinophils,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)86:7022-7026；sun,q.等(1996)“monoclonal?antibody7g3?recognizes?the?n-terminal?domain?of?the?human?interleukin-3(il-3)receptoralpha?chain?and?functions?as?a?specific?il-3receptor?antagonist,”blood?87:83-92；l.等(2001)“interleukin-3receptor?alpha?chain(cd123)is?widelyexpressed?in?hematologic?malignancies,”haematologica?86(12):1261-1269；masten,b.j.等(2006)“characterization?of?myeloid?and?plasmacytoid?dendritic?cells?inhuman?lung,”j.immunol.177:7784-7793；korpelainen,e.i.等(1995)“interferon-gammaupregulates?interleukin-3(il-3)receptor?expression?in?human?endothelial?cellsand?synergizes?with?il-3in?stimulating?major?histocompatibility?complex?classii?expression?and?cytokine?production,”blood?86:176-182)。

4、已經(jīng)報(bào)道cd123在包括急性骨髓樣白血病(aml)和脊髓發(fā)育不良綜合征(mds)的廣泛的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的惡性細(xì)胞上過表達(dá)(l.等(2001)“interleukin-3receptor?alpha?chain(cd123)is?widely?expressed?in?hematologic?malignancies,”haematologica?86(12):1261-1269)。cd123的過表達(dá)與aml的預(yù)后較差有關(guān)(tettamanti,m.s.等(2013)“targeting?of?acute?myeloid?leukaemia?by?cytokine-induced?killercells?redirected?with?anovel?cd123-specific?chimeric?antigen?receptor,”br.j.haematol.161:389-401)。

5、ii.cd3

6、cd3是由四條不同的鏈構(gòu)成的t細(xì)胞共受體(wucherpfennig,k.w.等(2010)“structural?biology?of?the?t-cell?receptor:insights?into?receptor?assembly,ligand?recognition,and?initiation?of?signaling,”cold?springharb.perspect.biol.2(4):a005140；第1-14頁(yè))。在哺乳動(dòng)物中，該復(fù)合物包含cd3γ鏈、cd3δ鏈和兩條cd3ε鏈。這些鏈與稱為t細(xì)胞受體(tcr)的分子締合，以便在t淋巴細(xì)胞中產(chǎn)生啟動(dòng)信號(hào)。在沒有cd3的情況下，tcr無(wú)法適當(dāng)組裝并且被降解(thomas,s.等(2010)“molecular?immunology?lessons?from?therapeutic?t-cell?receptor?genetransfer,”immunology129(2):170–177)。發(fā)現(xiàn)cd3結(jié)合所有成熟t細(xì)胞的膜，并且?guī)缀醪唤Y(jié)合其他細(xì)胞類型的膜(參見，janeway,c.a.等(2005)in:immunobiology:the?immunesystem?in?health?and?disease,”第6版.garland?science?publishing,ny，第214-216頁(yè)；sun,z.j.等(2001)“mechanisms?contributing?to?t?cell?receptor?signaling?andassembly?revealed?by?the?solution?structure?of?an?ecto?domain?fragment?of?thecd3ε:γheterodimer,”cell?105(7):913-923；kuhns,m.s.等(2006)“deconstructing?theform?and?function?of?the?tcr/cd3?complex,”immunity.2006年2月；24(2):133-139)。

7、ii.aml和mds

8、急性骨髓樣白血病(aml)和脊髓發(fā)育不良綜合征(mds)被認(rèn)為在小部分的白血病干細(xì)胞(lsc)中出現(xiàn)并且通過其得以持續(xù)，該白血病干細(xì)胞通常處于休眠狀態(tài)(即不是迅速分裂的細(xì)胞)，因此抵抗細(xì)胞死亡(凋亡)和常規(guī)化療劑。lsc的特征在于高水平的cd123表達(dá)，其在正常人的骨髓中相應(yīng)的正常造血干細(xì)胞中不存在(jin,w.等(2009)“regulationof?th17?cell?differentiation?and?eae?induction?by?map3k?nik,”blood?113:6603-6610；jordan,c.t.等(2000)“the?interleukin-3receptor?alpha?chain?is?a?uniquemarker?for?human?acute?myelogenous?leukemia?stem?cells,”leukemia14:1777-1784)。cd123在45％-95％的aml、85％的毛細(xì)胞白血病(hcl)和40％的急性b淋巴細(xì)胞白血病(b-all)中表達(dá)。cd123表達(dá)還與多種其他惡性腫瘤/前惡性腫瘤(pre-malignancies)相關(guān)：慢性骨髓樣白血病(cml)祖細(xì)胞(包括急變期(blast?crisis)cml)、霍奇金里德斯特恩伯格(hodgkin’sreed?sternberg)(rs)細(xì)胞、轉(zhuǎn)化的非霍奇金淋巴瘤(nhl)、一些慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)(cd11c+)、急性t淋巴細(xì)胞白血病的亞型(t-all)(16％，最不成熟的，大部分是成人的)、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pdc)dc2惡性腫瘤和cd34+/cd38-脊髓發(fā)育不良綜合征(mds)骨髓樣惡性腫瘤。

9、aml是克隆性疾病，其特征在于在骨髓中轉(zhuǎn)化的髓樣祖細(xì)胞的增殖和積聚，其最終導(dǎo)致造血功能障礙。aml的發(fā)病率隨著年齡而增加，并且年長(zhǎng)患者通常比年輕患者具有更差的治療效果(robak,t.等(2009)“current?and?emerging?therapies?for?acute?myeloidleukemia,”clin.ther.2:2349-2370)。不幸地，現(xiàn)在，大多數(shù)具有aml的成年人死于他們的疾病。

10、aml的治療最初集中在誘導(dǎo)緩解(誘導(dǎo)療法)。一旦達(dá)到緩解，治療轉(zhuǎn)為致力于鞏固這種緩解(緩解后或鞏固療法)，并且在一些情況下，轉(zhuǎn)為維持療法。針對(duì)aml的標(biāo)準(zhǔn)緩解誘導(dǎo)范例是用蒽環(huán)類/阿糖胞苷組合的化療，然后鞏固化療(通常用更高劑量的與在誘導(dǎo)時(shí)期期間使用相同的藥物)或人類干細(xì)胞移植，這取決于患者耐受強(qiáng)化治療的能力和單獨(dú)用化療治愈的可能性(參見，例如，roboz,g.j.(2012)“current?treatment?of?acute?myeloidleukemia,”curr.opin.oncol.24:711-719)。

11、誘導(dǎo)療法中頻繁使用的劑包括阿糖胞苷和蒽環(huán)類。阿糖胞苷(也稱為arac)通過干擾dna合成而殺傷癌細(xì)胞(和其他快速分裂的正常細(xì)胞)。與arac治療相關(guān)的副作用包括對(duì)感染的抵抗力下降，白細(xì)胞生成減少的結(jié)果；由于血小板生成減少引起的出血；和由于紅細(xì)胞的潛在減少引起的貧血。其他副作用包括惡心和嘔吐。蒽環(huán)類(例如，柔紅霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxoubicin)和伊達(dá)比星(idarubicin))具有數(shù)種作用方式，包括抑制dna和rna合成、破壞dna的更高階結(jié)構(gòu)和產(chǎn)生損傷細(xì)胞的氧自由基。蒽環(huán)類的最嚴(yán)重的不良應(yīng)答是心臟毒性，其相當(dāng)限制施用的終生劑量，并且在一定程度上限制它們的有用性。

12、已經(jīng)確定干細(xì)胞移植為具有首次或隨后緩解期的aml患者中最有效的抗白血病治療的形式(roboz,g.j.(2012)“current?treatment?of?acute?myeloid?leukemia,”curr.opin.oncol.24:711-719)。然而，不幸地，盡管在新診斷的aml的治療中有重大進(jìn)展，但20％至40％的患者用標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療未實(shí)現(xiàn)緩解，并且預(yù)計(jì)50％至70％的進(jìn)入首次完全緩解期的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)。在復(fù)發(fā)時(shí)或針對(duì)具有抗性疾病的患者的最佳策略仍不確定(參見，tasian,s.k.(2018“acute?myeloid?leukemia?chimeric?antigen?receptor?t-cellimmunotherapy:how?far?up?the?road?have?we?traveled？,”ther.adv.hematol.9(6):135-148；przespolewski,a.等(2018)“advances?in?immunotherapy?for?acute?myeloidleukemia”future?oncol.14(10):963-978；shimabukuro-vornhagen,a.等(2018)“cytokine?release?syndrome,”j.immunother.cancer.6(1):56第1-14頁(yè)；milone,m.c等(2018)“the?pharmacology?of?t?cell?therapies,”mol.ther.methods?clin.dev.8:210-221；dhodapkar,m.v.等(2017)“hematologic?malignancies:plasma?cell?disorders,”am.soc.clin.oncol.educ.book.37:561-568；kroschinsky,f.等(2017)“new?drugs,newtoxicities:severe?side?effects?of?modern?targeted?and?immunotherapy?of?cancerand?their?management,”crit.care?14；21(1):89)。因此，需要新治療性策略。

13、iv.雙特異性分子

14、提供的非單特異性分子(例如，雙特異性抗體、雙特異性雙抗體、抗體等)提供了優(yōu)于單特異性分子比如天然抗體的顯著優(yōu)勢(shì)：共連接和共定位細(xì)胞表達(dá)不同表位的能力。因此，雙特異性分子具有廣泛的應(yīng)用，包括療法和免疫診斷。雙特異性允許在各種應(yīng)用中設(shè)計(jì)和工程化雙抗體具有很大的靈活性，提供了對(duì)多聚體抗原的增強(qiáng)親和力、不同抗原的交聯(lián)以及依賴于兩種靶抗原的存在定向靶向特定細(xì)胞類型。特別重要的是不同細(xì)胞的共連接，例如，效應(yīng)細(xì)胞比如細(xì)胞毒性t細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的交聯(lián)(staerz等(1985)“hybridantibodies?can?target?sites?for?attack?by?t?cells,”nature314:628-631,andholliger等(1996)“specific?killing?of?lymphoma?cells?by?cytotoxic?t-cellsmediated?by?a?bispecific?diabody,”protein?eng.9:299-305)。

15、為了提供比天然抗體具有更大能力的分子，已經(jīng)開發(fā)了各種重組雙特異性抗體形式(參見，例如，pct申請(qǐng)?zhí)杦o?2008/003116、wo?2009/132876、wo?2008/003103、wo?2007/146968、wo?2009/018386、wo?2012/009544、wo?2013/070565)，其中大多數(shù)使用連接體肽將進(jìn)一步結(jié)合蛋白(例如，scfv、vl、vh等)融合至抗體核(iga、igd、ige、igg或igm)或在抗體核(iga、igd、ige、igg或igm)內(nèi)，或?qū)⒍鄠€(gè)抗體結(jié)合部分(例如，兩個(gè)fab片段或scfv)彼此融合?？商孢x的形式使用連接體肽將結(jié)合蛋白(例如，scfv、vl、vh等)融合至二聚化結(jié)構(gòu)域比如ch2-ch3結(jié)構(gòu)域，或可替選的多肽(wo?2005/070966、wo?2006/107786、wo?2006/107617、wo?2007/046893)和其中cl和ch1結(jié)構(gòu)域從其各自的天然位置和/或vl和vh結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)換的其他形式已經(jīng)多樣化(wo?2008/027236、wo?2010/108127)以允許它們結(jié)合大于一種的抗原。

16、本領(lǐng)域另外注意到產(chǎn)生能夠結(jié)合兩種或更多種不同表位種類的雙抗體的能力(參見，例如，holliger等(1993)“’diabodies’:small?bivalent?and?bispecific?antibodyfragments,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)90:6444-6448。已經(jīng)描述了穩(wěn)定的、共價(jià)鍵合的異源二聚化非單特異性雙抗體(參見，例如，wo?2006/113665；wo/2008/157379；wo?2010/080538；wo2012/018687；wo/2012/162068；johnson,s.等(2010)“effector?cellrecruitment?with?novel?fv-based?dual-affinity?re-targeting?protein?leads?topotent?tumor?cytolysis?and?in?vivo?b-cell?depletion,”j.molec.biol.399(3):436-449；veri,m.c.等(2010)“therapeutic?control?of?b?cell?activation?viarecruitment?of?fcgamma?receptor?iib(cd32b)inhibitory?function?with?a?novelbispecific?antibody?scaffold,”arthritis?rheum.62(7):1933-1943；moore,p.a.等(2011)“application?of?dual?affinity?retargeting?molecules?to?achieve?optimalredirected?t-cell?killing?of?b-cell?lymphoma,”blood117(17):4542-4551)。這種雙抗體將一個(gè)或多個(gè)半胱氨酸殘基摻入每個(gè)采用的多肽種類中。例如，在這種構(gòu)建體的c-末端添加半胱氨酸殘基已顯示允許多肽鏈之間形成二硫鍵，穩(wěn)定所得異源二聚體而不干擾二價(jià)分子的結(jié)合特性。另外，已經(jīng)描述了包括雙抗體樣結(jié)構(gòu)域的三價(jià)分子(參見，例如，wo2015/184203和wo?2015/184207)。雙抗體表位結(jié)合域還可以針對(duì)任何免疫效應(yīng)細(xì)胞的表面決定簇，比如在t淋巴細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞(nk)細(xì)胞或其他單核細(xì)胞上表達(dá)的cd3、cd16、cd32或cd64。在許多研究中，還發(fā)現(xiàn)雙抗體結(jié)合至效應(yīng)細(xì)胞決定簇，例如，fcγ受體(fcγr)以激活效應(yīng)細(xì)胞(holliger等(1996)“specific?killing?of?lymphoma?cells?by?cytotoxict-cells?mediated?by?a?bispecific?diabody,”protein?eng.9:299-305；holliger等(1999)“carcinoembryonic?antigen(cea)-specific?t-cell?activation?in?coloncarcinoma?induced?by?anti-cd3?x?anti-cea?bispecific?diabodies?and?b7?xanti-cea?bispecific?fusion?proteins,”cancer?res.59:2909-2916；wo?2006/113665；wo2008/157379；wo?2010/080538；wo?2012/018687；wo?2012/162068)。通常，效應(yīng)細(xì)胞激活是由抗原結(jié)合抗體經(jīng)fc-fcγr相互作用與效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合來(lái)觸發(fā)；因此，就此而言，雙抗體分子可以展示出ig樣功能性，而與它們是否包括fc結(jié)構(gòu)域無(wú)關(guān)(例如，如本領(lǐng)域已知的任何效應(yīng)子功能測(cè)定中所測(cè)定的或本文中舉例說明的(例如，adcc測(cè)定))。通過交聯(lián)腫瘤和效應(yīng)細(xì)胞，雙抗體不僅將效應(yīng)細(xì)胞帶到腫瘤細(xì)胞附近，但導(dǎo)致有效的腫瘤殺傷(參見例如cao等(2003)“bispecific?antibody?conjugates?in?therapeutics,”adv.drug.deliv.rev.55:171-197)。

17、能夠介導(dǎo)t細(xì)胞重定向的細(xì)胞殺傷表達(dá)cd123的惡性細(xì)胞的幾種靶向cd123和cd3的雙特異性分子正在開發(fā)中(參見，例如，vey,n.,等(2017)“interim?results?from?aphase?1first-in-human?study?of?flotuzumab,acd123?x?cd3bispecific?dartmolecule?in?aml/mds,”annals?of?oncology,28(s5)5,mdx373.001；godwin,c.d.,等(2017)“bispecific?anti-cd123?x?anti-cd3?adaptirtmmolecules?apvo436?and?apvo437have?broad?activity?against?primary?human?aml?cells?in?vitro”blood.130(s1):2639；forslund,a.,等(2016)“ex?vivo?activity?profile?of?the?cd123xcd3antibody?jnj-63709178against?primary?acute?myeloid?leukemia?bonemarrow?samples”blood?128(22):2875)。然而，采用能夠?qū)細(xì)胞靶向血液系統(tǒng)惡性腫瘤位置的雙特異性結(jié)合分子的努力并未完全成功。因此，仍然需要開發(fā)新的策略來(lái)使用cd123?xcd3雙特異性結(jié)合分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。本發(fā)明直接解決了這種需要和其他需要，如以下描述的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤比如急性骨髓樣白血病(aml)或脊髓發(fā)育不良綜合征(mds)，包括對(duì)化療劑和/或去甲基化劑難治性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的方法。方法涉及以有效刺激殺傷所述患者中所述血液系統(tǒng)惡性腫瘤的細(xì)胞的量向患者施用cd123?x?cd3雙特異性結(jié)合分子。本發(fā)明另外針對(duì)這種方法的實(shí)施方式，其中來(lái)自患者的細(xì)胞樣品證明一種或多種靶基因的表達(dá)相對(duì)于這種基因的基線表達(dá)水平，例如，在正遭受血液系統(tǒng)惡性腫瘤的個(gè)體參考群體中這種基因的基線表達(dá)水平，或相對(duì)于參考基因的表達(dá)水平是增加的。

2、詳細(xì)地，本發(fā)明提供了治療患者的化療難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的方法，其中方法包括向患者施用治療劑量的cd123?x?cd3雙特異性分子，劑量有效刺激殺傷患者的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的細(xì)胞，從而治療這種惡性腫瘤。

3、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其另外包括在施用cd123?x?cd3雙特異性分子之前和/或之后評(píng)估來(lái)自患者的細(xì)胞樣品中一種或多種靶基因和/或參考基因的表達(dá)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中方法包括在施用cd123?x?cd3雙特異性分子之前評(píng)估這樣一種或多種靶基因和/或這樣一種或多種參考基因的表達(dá)。本發(fā)明還提供了這種方法的實(shí)施方式，其中方法包括在施用cd123?x?cd3雙特異性分子之后評(píng)估這樣一種或多種靶基因和/或這樣一種或多種參考基因的表達(dá)。

4、本發(fā)明進(jìn)一步提供了確定患者是否是使用cd123?x?cd3雙特異性分子以治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的合適應(yīng)答者的方法，其中方法包括：

5、(a)相對(duì)于一種或多種靶基因和/或參考基因的表達(dá)，在施用cd123?x?cd3雙特異性分子之前評(píng)估來(lái)自患者的細(xì)胞樣品中一種或多種靶基因的表達(dá)；和

6、(b)如果發(fā)現(xiàn)一種或多種靶基因的表達(dá)相對(duì)于一種或多種靶基因和/或參考基因的表達(dá)是增加的，將患者鑒定為用cd123?x?cd3雙特異性分子治療的合適應(yīng)答者。

7、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中方法評(píng)估：(i)一種或多種靶基因的表達(dá)；和(ii)其表達(dá)不與血液系統(tǒng)惡性腫瘤特征性相關(guān)的一種或多種參考基因。

8、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其包括評(píng)估相對(duì)于患者的一種或多種參考基因的基線表達(dá)，一種或多種靶基因的表達(dá)。

9、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其包括評(píng)估相對(duì)于正遭受血液系統(tǒng)惡性腫瘤的個(gè)體或這種個(gè)體的群體的一種或多種靶基因的表達(dá)，患者的一種或多種靶基因的表達(dá)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了此類方法的實(shí)施方式，其中這種患者的一種或多種靶基因的表達(dá)大于正遭受血液系統(tǒng)惡性腫瘤的這種個(gè)體或這種個(gè)體的群體的這種靶基因的表達(dá)水平的第一四分位數(shù)(即大于底部25％)、大于第二四分位數(shù)(即大于底部50％)或大于第三四分位數(shù)(即大于底部75％)。

10、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其包括評(píng)估相對(duì)于使用本發(fā)明方法和組合物對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤先前沒有成功地治療的個(gè)體(例如，對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體)，或這種個(gè)體的群體的一種或多種靶基因的表達(dá)，患者的一種或多種靶基因的表達(dá)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中這種患者的一種或多種靶基因的表達(dá)大于這種個(gè)體或未治療的這種個(gè)體的群體的這種靶基因的表達(dá)水平的第一四分位數(shù)(即大于底部25％)，大于第二四分位數(shù)(即大于底部50％)，或大于第三四分位數(shù)(即大于底部75％)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中這種患者的一種或多種靶基因的表達(dá)具有相對(duì)于這種個(gè)體或這種沒有成功治療的個(gè)體的群體的這種靶基因的表達(dá)至少約0.4、至少約0.5、至少約0.6或更大的log2倍數(shù)變化。

11、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其包括評(píng)估相對(duì)于使用本發(fā)明的方法和組合物對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤先前成功地治療的個(gè)體(例如，對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤成功應(yīng)答的個(gè)體)或這種個(gè)體的群體的一種或多種靶基因的表達(dá)，患者的一種或多種靶基因的表達(dá)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中這種患者的一種或多種靶基因的表達(dá)在這種個(gè)體或成功治療的個(gè)體的這種群體的這種靶基因的表達(dá)水平的這種靶基因的表達(dá)水平的第一四分位數(shù)內(nèi)(即底部25％內(nèi))、第二四分位數(shù)(即在底部25％和50％之間)內(nèi)或第三四分位數(shù)(即在底部50％和75％之間)內(nèi)。

12、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中群體中一種或多種靶基因的相對(duì)表達(dá)水平通過平均從個(gè)體的群體獲得的細(xì)胞樣品中的基因表達(dá)水平而建立。

13、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中這種患者展示出至少一種這種靶基因的表達(dá)水平：

14、(a)大于正遭受血液系統(tǒng)惡性腫瘤的個(gè)體的群體中這種靶基因的表達(dá)水平的第一四分位數(shù)；或

15、(b)大于對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中這種靶基因的表達(dá)水平的第一四分位數(shù)；或

16、(c)具有相對(duì)于對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中這種靶基因的表達(dá)水平至少約0.4的log2倍數(shù)變化；或

17、(d)在對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中這種靶基因的表達(dá)水平的至少第一四分位數(shù)內(nèi)。

18、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中這種患者展示出至少一種這種靶基因的表達(dá)水平：

19、(a)大于正遭受血液系統(tǒng)惡性腫瘤的個(gè)體的群體中這種靶基因的表達(dá)水平的第二四分位數(shù)；或

20、(b)大于對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中這種靶基因的表達(dá)水平的第二四分位數(shù)；或

21、(c)具有相對(duì)于對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中這種靶基因的表達(dá)水平至少約0.4的log2倍數(shù)變化；或

22、(d)在對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中這種靶基因的表達(dá)水平的至少第二四分位數(shù)內(nèi)。

23、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中這種患者展示出至少一種這種靶基因的表達(dá)水平：

24、(a)大于正遭受所述血液系統(tǒng)惡性腫瘤的個(gè)體的群體中這種靶基因的表達(dá)水平的第三四分位數(shù)；或

25、(b)大于對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療所述血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中這種靶基因的表達(dá)水平的第三四分位數(shù)；或(c)具有相對(duì)于對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療所述血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中這種靶基因的表達(dá)水平至少約0.6的log2倍數(shù)變化。

26、本發(fā)明進(jìn)一步提供治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的方法，其中方法包括：(a)采用以上實(shí)施方式的任一個(gè)的方法來(lái)確定患者是否是使用cd123?xcd3雙特異性分子以治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的合適應(yīng)答者；

27、(b)如果確定患者是這種治療的合適應(yīng)答者，向患者施用治療劑量的cd123?x?cd3雙特異性分子；

28、其中施用cd123?x?cd3雙特異性分子刺激殺傷患者的血液系統(tǒng)惡性腫瘤的細(xì)胞。

29、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其另外包括在治療開始后一次或多次評(píng)估從患者獲得的細(xì)胞樣品中這樣一種或多種靶基因的表達(dá)。

30、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中細(xì)胞樣品的骨髓或血液樣品。特別地，這種方法的實(shí)施方式，其中細(xì)胞樣品是骨髓樣品。

31、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其進(jìn)一步包括檢測(cè)患者的骨髓的樣品中一種或多種靶基因的表達(dá)水平。本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其進(jìn)一步包括檢測(cè)一種或多種參考基因的表達(dá)水平。

32、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其包括檢測(cè)患者的骨髓的樣品中這樣一種或多種靶基因和/或這樣一種或多種參考基因的表達(dá)水平，特別地在施用cd123?x?cd3雙特異性分子之前。

33、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中評(píng)估表達(dá)或確定患者是否是使用cd123?x?cd3雙特異性分子以治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的合適應(yīng)答者通過以下進(jìn)行：

34、(a)使用基因表達(dá)平臺(tái)確定一種或多種細(xì)胞樣品中每種靶基因的基因表達(dá)水平；和

35、(b)比較靶基因表達(dá)水平與一種或多種參考基因的表達(dá)水平。

36、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中評(píng)估表達(dá)或確定患者是否是使用cd123?x?cd3雙特異性分子以治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的合適應(yīng)答者通過以下進(jìn)行：

37、(a)在基因表達(dá)平臺(tái)中測(cè)量一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞樣品中每種靶基因的原始rna水平；

38、其中基因表達(dá)平臺(tái)包括看家基因的參考基因組；和

39、(b)使用內(nèi)部參考基因的測(cè)量的rna水平，為靶基因的每個(gè)測(cè)量的原始rna水平分配相對(duì)表達(dá)值。

40、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中一種或多種靶基因包括：

41、(a)以下的一種或多種：cxcl9、cxcl10、cxcl11和stat1；和或

42、(b)以下的一種或多種：ccl5、cd27、cd274、cd276、cd8a、cmklr1、cxcl9、cxcr6、hla-dqa1、hla-drb1、hla-e、ido1、lag3、nkg7、pdcd1lg2、psmb10、stat1和tigit；和/或

43、(c)以下的一種或多種：areg、csf3、cxcl1、cxcl2、cxcl3、ccl20、fosl1、ier3(nm_003897.4)、il6和ptgs2；和/或

44、(d)以下的一種或多種：ccl2、ccl3/l1、ccl4、ccl7和ccl8；和/或

45、(e)以下的一種或多種：magea3/a6、magea1、magea12、magea4、mageb2、magec1和magec2；和/或

46、(f)以下的一種或多種：apol6、dtx3l、gbp1、ifi16、ifi27、ifi35、ifi6、ifih1、ifit1、ifit2、ifit3、ifitm1、ifitm2、irf1、irf9、isg15、mx1、oas1、oas2、parp9、psmb9、stat2、tmem140和trim21；和/或

47、(g)以下的一種或多種：psmb8、psmb9和psmb10；和/或

48、(h)il-10；和或(i)cd274；和/或

49、(j)pdcd1lg2。

50、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中一種或多種靶基因進(jìn)一步包括ifng(nm_000619.2)。

51、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中一種或多種參考基因包括以下的一種或多種：abcf1、g6pd、nrde2、oaz1、polr2a、sdha、stk11ip、tbc1d10b、tbp和ubb。

52、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中為一種或多種靶基因確定基因標(biāo)簽評(píng)分。在本發(fā)明的具體的實(shí)施方式中，這種基因標(biāo)簽評(píng)分通過包括以下的方法從每種靶基因的原始rna水平確定：

53、(a)使用包括看家基因的參考基因組的基因表達(dá)平臺(tái)，測(cè)量再一個(gè)細(xì)胞樣品中每種靶基因的原始rna水平，

54、(b)針對(duì)這種管家基因的幾何平均值將每個(gè)測(cè)量的原始rna水平進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，并任選地進(jìn)一步針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)將每個(gè)rna值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，

55、(c)對(duì)每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的rna值進(jìn)行l(wèi)og轉(zhuǎn)換，

56、(d)將每個(gè)log轉(zhuǎn)換的rna值乘以相應(yīng)的權(quán)重因子以生成加權(quán)的rna值，和

57、(e)添加加權(quán)的rna值，并且任選地添加調(diào)整因子常數(shù)，以生成單個(gè)基因標(biāo)簽評(píng)分。

58、優(yōu)選地，使用表6和12a-12g中提供的靶基因確定基因標(biāo)簽。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，權(quán)重因子是表6和12a-12g中提供的那些。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，將調(diào)整因子添加至每個(gè)評(píng)分。在特別的實(shí)施方式中，調(diào)整因子是表6和12b-12g中提供的那些。

59、特別地，本發(fā)明提供了這種方法的實(shí)施方式，其中基因標(biāo)簽評(píng)分對(duì)于以下的一種或多種確定：

60、(a)ifnγ信號(hào)傳導(dǎo)標(biāo)簽；

61、(b)腫瘤炎癥標(biāo)簽；

62、(c)骨髓樣炎癥標(biāo)簽；

63、(d)炎性趨化因子標(biāo)簽；

64、(e)mage標(biāo)簽；

65、(f)ifn下游信號(hào)傳導(dǎo)標(biāo)簽；

66、(g)免疫蛋白酶體標(biāo)簽；

67、(h)il-10標(biāo)簽；

68、(i)pd-l1標(biāo)簽；和/或

69、(j)pd-l2標(biāo)簽。

70、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中患者基因標(biāo)簽評(píng)分：

71、(a)大于從正遭受血液系統(tǒng)惡性腫瘤的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分的第一四分位數(shù)；或

72、(b)大于從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分的第一四分位數(shù)；或

73、(c)具有相對(duì)于從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分至少約0.4的log2倍數(shù)變化；或

74、(d)在從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分的至少第一四分位數(shù)內(nèi)，

75、表明對(duì)用cd123?x?cd3雙特異性分子的治療更有利的患者應(yīng)答。

76、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中患者基因標(biāo)簽評(píng)分：

77、(a)大于從正遭受血液系統(tǒng)惡性腫瘤的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的第二四分位數(shù)；或

78、(b)大于從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的第二四分位數(shù)；或

79、(c)具有相對(duì)于從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平基因標(biāo)簽的評(píng)分至少約0.5的log2倍數(shù)變化；或

80、(d)在從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分的至少第二四分位數(shù)內(nèi)，

81、表明對(duì)用cd123?x?cd3雙特異性分子的治療更有利的患者應(yīng)答。

82、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中患者基因標(biāo)簽評(píng)分：

83、(a)大于從正遭受血液系統(tǒng)惡性腫瘤的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分的第三四分位數(shù)；或

84、(b)大于從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算第三四分位數(shù)的基因標(biāo)簽的評(píng)分；或

85、(c)具有相對(duì)于從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分至少約0.6的log2倍數(shù)變化，

86、表明對(duì)用cd123?x?cd3雙特異性分子的治療更有利的患者應(yīng)答。

87、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中：

88、(a)基因標(biāo)簽是ifnγ信號(hào)傳導(dǎo)標(biāo)簽，并且至少約2.5的患者基因標(biāo)簽評(píng)分表明對(duì)用cd123?x?cd3雙特異性分子的治療更有利的患者應(yīng)答和/或

89、(b)基因標(biāo)簽是腫瘤炎癥標(biāo)簽，并且至少約5.5的患者基因標(biāo)簽評(píng)分表明對(duì)用cd123?x?cd3雙特異性分子的治療更有利的患者應(yīng)答；和/或

90、(c)基因標(biāo)簽是ifn下游信號(hào)傳導(dǎo)標(biāo)簽，并且至少約4.5的患者基因標(biāo)簽評(píng)分表明對(duì)用cd123?x?cd3雙特異性分子的治療更有利的患者應(yīng)答。

91、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中基因標(biāo)簽是ifnγ信號(hào)傳導(dǎo)標(biāo)簽、腫瘤炎癥標(biāo)簽或ifn下游信號(hào)傳導(dǎo)標(biāo)簽，并且患者基因標(biāo)簽評(píng)分：

92、(a)大于從正遭受血液系統(tǒng)惡性腫瘤的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分的第一四分位數(shù)；或

93、(b)大于從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分的第一四分位數(shù)；或

94、(c)具有相對(duì)于從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分至少約0.4的log2倍數(shù)變化；或

95、(d)在從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分的至少第一四分位數(shù)內(nèi)，

96、表明對(duì)用cd123?x?cd3雙特異性分子的治療更有利的患者應(yīng)答。

97、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式其中基因標(biāo)簽是ifnγ信號(hào)傳導(dǎo)標(biāo)簽、腫瘤炎癥標(biāo)簽或ifn下游信號(hào)傳導(dǎo)標(biāo)簽，并且患者基因標(biāo)簽評(píng)分：

98、(a)大于從正遭受血液系統(tǒng)惡性腫瘤的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分第二四分位數(shù)；或

99、(b)大于從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分的第二四分位數(shù)；或

100、(c)具有相對(duì)于從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤沒有成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)至少約0.5的log2倍數(shù)變化；或

101、(d)在從對(duì)使用cd123?x?cd3雙特異性分子血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療成功應(yīng)答的個(gè)體的群體中一種或多種靶基因的表達(dá)水平計(jì)算的基因標(biāo)簽的評(píng)分的至少第二四分位數(shù)內(nèi)；

102、表明對(duì)用cd123?x?cd3雙特異性分子的治療更有利的患者應(yīng)答。

103、本發(fā)明還提供了這種方法的實(shí)施方式，其中展示出以免疫富集的和ifnγ優(yōu)勢(shì)的腫瘤微環(huán)境為特征的基因表達(dá)標(biāo)簽的患者表明是對(duì)用cd123?x?cd3雙特異性分子的治療更有利的患者應(yīng)答。

104、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中cd123?x?cd3雙特異性分子是包括scfv的雙特異性抗體或雙特異性分子。

105、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中cd123?x?cd3雙特異性分子是jnj-63709178、xmab14045或apvo436。

106、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中cd123?x?cd3雙特異性分子是具有兩、三或四條多肽鏈的共價(jià)鍵合的雙特異性雙抗體。

107、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中cd123?x?cd3雙特異性分子為雙抗體包括：

108、(a)具有seq?id?no:21的氨基酸序列的第一多肽鏈；和

109、(b)具有seq?id?no:23的氨基酸序列的第二多肽鏈；并且

110、其中第一和第二多肽鏈通過二硫鍵共價(jià)鍵合至彼此。

111、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中這種患者的血液系統(tǒng)惡性腫瘤選自由下述組成的組中：急性骨髓樣白血病(aml)、慢性骨髓樣白血病(cml)、急變期cml、與cml相關(guān)的abelson癌基因(bcr-abl易位)，脊髓發(fā)育不良綜合征(mds)、急性b淋巴細(xì)胞白血病(b-all)、急性t淋巴細(xì)胞白血病(t-all)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)、richter綜合征、cll的richter轉(zhuǎn)化、毛細(xì)胞白血病(hcl)、母細(xì)胞漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤(bpdcn)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)包括套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(sll)、霍奇金淋巴瘤、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥和伯基特淋巴瘤。

112、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中這種患者的血液系統(tǒng)惡性腫瘤是ml、mds、bpdcn或t-all。

113、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中這種患者的血液系統(tǒng)惡性腫瘤對(duì)于化療(ctx)是難治性的，比如對(duì)基于阿糖胞苷/蒽環(huán)類的細(xì)胞毒素化療是難治性的或?qū)θゼ谆瘎?hma)化療是難治性的。

114、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其進(jìn)一步包括確定與由正常外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞(pbmc)表達(dá)的相應(yīng)基線水平cd123相比，母細(xì)胞(癌細(xì)胞)的cd123的水平表達(dá)。

115、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中表達(dá)水平通過測(cè)量cd123的細(xì)胞表面表達(dá)而確定。本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中cd123的細(xì)胞表面表達(dá)相對(duì)于基線表達(dá)水平增加至少約20％。本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式。其中cd123表達(dá)的增加使患者對(duì)用cd123?x?cd3雙特異性分子治療更應(yīng)答。

116、本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中cd123?x?cd3雙特異性分子的有效劑量選自由下述組成的組中：30、100、300和500ng/kg患者重量/天。

117、本發(fā)明進(jìn)一步提供了所有以上方法的實(shí)施方式，其中治療劑量以連續(xù)輸注施用。本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中治療劑量是通過連續(xù)輸注3天施用的30ng/kg/天，隨后是通過連續(xù)輸注4天施用的100ng/kg/天的治療劑量。本發(fā)明進(jìn)一步提供了這種方法的實(shí)施方式，其中治療劑量進(jìn)一步包括施用通過連續(xù)輸注施用的500ng/kg/天。

118、本發(fā)明進(jìn)一步提供了所有以上方法的實(shí)施方式，其中患者是人類患者。