本發(fā)明屬于藥物制劑，具體涉及一種利多卡因凝膠貼膏及提高利多卡因凝膠貼膏穩(wěn)定性的方法。

背景技術(shù)：

1、利多卡因凝膠貼膏于1999年首次在美國(guó)獲得批準(zhǔn)上市，用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，是目前治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的唯一皮膚外用貼膏劑。其可直接作用于疼痛部位，使用便捷，無(wú)殘留，且具有清涼感，患者的使用感受良好。目前，利多卡因凝膠貼膏已在全球多個(gè)國(guó)家上市。

2、但由于凝膠貼膏的處方組成較復(fù)雜，多由基質(zhì)材料、ph調(diào)節(jié)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、交聯(lián)劑、保濕劑及水等成分組成，制劑中物料較多，不同物料間存在相互作用，并且在水存在的條件下，反應(yīng)更易發(fā)生，導(dǎo)致凝膠貼膏類(lèi)制劑易產(chǎn)生較多雜質(zhì)。

3、經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，目前已上市的多款利多卡因凝膠貼膏在高溫60℃或40℃條件下仍會(huì)產(chǎn)生較多雜質(zhì)，且部分雜質(zhì)已超出鑒定限度(0.20％)，無(wú)法保證使用中的安全性。因此，開(kāi)發(fā)一種的穩(wěn)定性高、雜質(zhì)水平低的利多卡因凝膠貼膏，是本領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種利多卡因凝膠貼膏及提高利多卡因凝膠貼膏穩(wěn)定性的方法，通過(guò)在藥品包裝中加入抗氧劑，使得利多卡因凝膠貼膏中藥物穩(wěn)定性高，有效避免或減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，增加相應(yīng)的藥物穩(wěn)定性、儲(chǔ)存穩(wěn)定性和安全性。

2、為達(dá)到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種利多卡因凝膠貼膏，其特征在于，利多卡因凝膠貼膏的包裝內(nèi)添加有抗氧劑。

4、本發(fā)明在研究中發(fā)現(xiàn)，凝膠貼膏的制備和儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)生雜質(zhì)的來(lái)源包括藥物的氧化反應(yīng)、不同輔料之間的相互作用等，因此，本發(fā)明提供的利多卡因凝膠貼膏在包裝中引入了抗氧劑，可以抑制藥物的氧化反應(yīng)，不同輔料之間的相互作用等，進(jìn)而避免或減少雜質(zhì)產(chǎn)生，提升藥物的穩(wěn)定性。

5、在一些實(shí)施方式中，所述抗氧劑主要為等具有競(jìng)爭(zhēng)氧化性作用的物質(zhì)，包括還原性鐵粉。

6、優(yōu)選地，所述抗氧劑包括還原性鐵粉。

7、在一些實(shí)施方式中，所述抗氧劑的抗氧化能力，即每袋可吸收的氧量，為10ml-100ml，在該范圍內(nèi)利多卡因凝膠貼膏的雜質(zhì)明顯降低。

8、優(yōu)選地，所述抗氧劑的抗氧化能力為30ml。

9、在一些實(shí)施方式中，所述抗氧劑不限定提供形式。

10、在一些實(shí)施方式中，所述抗氧劑以抗氧包和/或抗氧片和/或抗氧條的形式提供。

11、在一些實(shí)施方式中，因?yàn)槟z貼膏中含有大量水(約30％-45％)，所述抗氧劑中不包括吸水性干燥劑，如無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈣等。

12、在一些實(shí)施方式中，所述利多卡因凝膠貼膏以質(zhì)量份計(jì)包括如下組分：利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽0.01～20.0份、交聯(lián)劑0.001～3.0份、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑0.001～3.0份、ph調(diào)節(jié)劑0.01～10.0份、水性高分子化合物0.1～30.0份、保濕劑5.0～45.0份、水10～80份、溶劑1.0～30.0份。

13、優(yōu)選地，所述利多卡因凝膠貼膏以質(zhì)量份計(jì)包括如下組分：

14、利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽2～10.0份、交聯(lián)劑0.01～1.0份、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑0.01～1.0份、ph調(diào)節(jié)劑0.5～5.0份、水性高分子化合物3.0～20.0份、保濕劑10.0～30.0份、水20～60份、溶劑2.0～20.0份。

15、在一些實(shí)施方式中，所述交聯(lián)劑包括甘羥鋁、氫氧化鋁三氯化鋁、檸檬酸鋁、合成硅酸鋁、谷氨酸鋁、硫酸鋁鉀、氫氧化鈣、氯化鈣任意一種或至少兩種的組合；和/或所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑包括酒石酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、依地酸鹽、偏磷酸鹽、葡萄糖酸的鹽中的任意一種或至少兩種的組合，所述鹽是鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽中的任意一種或至少兩種的組合；和/或所述ph調(diào)節(jié)劑為有機(jī)酸和/或無(wú)機(jī)酸，所述有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸中的任意一種或至少兩種的組合，所述無(wú)機(jī)酸包括磷酸和/或鹽酸；和/或水性高分子化合物包括聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸及其鹽、聚乙烯醇、阿拉伯膠、明膠、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸接枝淀粉、纖維素衍生物任意一種或至少兩種的組合；所述保濕劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、果糖、山梨醇、木糖醇、尿素任意一種或至少兩種的組合；和/或所述溶劑包括丙二醇、丁二醇中的任意一種或至少兩種的組合。

16、第二方面，本發(fā)明提供一種提高利多卡因凝膠貼膏穩(wěn)定性的方法，在利多卡因凝膠貼膏包裝內(nèi)添加抗氧劑。

17、在一些實(shí)施方式中，所述抗氧劑主要為等具有競(jìng)爭(zhēng)氧化性作用的物質(zhì)，包括還原性鐵粉。

18、優(yōu)選地，所述抗氧劑包括還原性鐵粉。

19、在一些實(shí)施方式中，所述抗氧劑的抗氧化能力為10ml-100ml，在該范圍內(nèi)利多卡因凝膠貼膏的雜質(zhì)明顯降低。

20、優(yōu)選地，所述抗氧劑的抗氧化能力為30ml。

21、在一些實(shí)施方式中，所述抗氧劑不限定提供形式。

22、在一些實(shí)施方式中，所述抗氧劑以抗氧包和/或抗氧片和/或抗氧條的形式提供。

23、在一些實(shí)施方式中，因?yàn)槟z貼膏中含有大量水(約30％-45％)，所述抗氧劑中不包括吸水性干燥劑，如無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈣等。

24、在一些實(shí)施方式中，所述利多卡因凝膠貼膏以質(zhì)量份計(jì)包括如下組分：利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽0.01～20.0份、交聯(lián)劑0.001～3.0份、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑0.001～3.0份、ph調(diào)節(jié)劑0.01～10.0份、水性高分子化合物0.1～30.0份、保濕劑5.0～45.0份、水10～80份、溶劑1.0～30.0份。

25、優(yōu)選地，所述利多卡因凝膠貼膏以質(zhì)量份計(jì)包括如下組分：

26、利多卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽2～10.0份、交聯(lián)劑0.01～1.0份、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑0.01～1.0份、ph調(diào)節(jié)劑0.5～5.0份、水性高分子化合物3.0～20.0份、保濕劑10.0～30.0份、水20～60份、溶劑2.0～20.0份。

27、在一些實(shí)施方式中，所述交聯(lián)劑包括甘羥鋁、氫氧化鋁三氯化鋁、檸檬酸鋁、合成硅酸鋁、谷氨酸鋁、硫酸鋁鉀、氫氧化鈣、氯化鈣任意一種或至少兩種的組合；和/或所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑包括酒石酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、依地酸鹽、偏磷酸鹽、葡萄糖酸的鹽中的任意一種或至少兩種的組合，所述鹽是鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽中的任意一種或至少兩種的組合；和/或所述ph調(diào)節(jié)劑為有機(jī)酸和/或無(wú)機(jī)酸，所述有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸中的任意一種或至少兩種的組合，所述無(wú)機(jī)酸包括磷酸和/或鹽酸；和/或水性高分子化合物包括聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸及其鹽、聚乙烯醇、阿拉伯膠、明膠、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸接枝淀粉、纖維素衍生物任意一種或至少兩種的組合；所述保濕劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、果糖、山梨醇、木糖醇、尿素任意一種或至少兩種的組合；和/或所述溶劑包括丙二醇、丁二醇中的任意一種或至少兩種的組合。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

28、本發(fā)明所述方法不需要在利多卡因凝膠貼膏處方中加入抗氧劑或充氮、抽真空等操作，僅需要通過(guò)在藥品包裝中加入抗氧劑，使得利多卡因凝膠貼膏中藥物穩(wěn)定性高，有效避免或減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，其雜質(zhì)含量可達(dá)到0.09，具有更高的藥物穩(wěn)定性、儲(chǔ)存穩(wěn)定性和安全性。