本發(fā)明屬于藥物制劑，具體涉及一種復(fù)方依折麥布瑞舒伐他汀鈣片及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、高血脂是導(dǎo)致冠心病和中風(fēng)的主要原因之一，隨著我國人口老齡化和生活水平的提高，高血脂病人也在不斷增多。

2、依折麥布和瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合用藥，可以更有效的治療高血脂癥。其中依折麥布溶解性較差，瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定性差，二者聯(lián)合制備后可解決依折麥布的溶解性問題，瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定性問題。

3、cn1002451161a公開了依折麥布與瑞舒伐他汀制備成分散片的實(shí)施例，但未將依折麥布與瑞舒伐他汀分開制粒導(dǎo)致依折麥布對瑞舒伐他汀產(chǎn)生影響，有關(guān)物質(zhì)增加，不能保證瑞舒伐他汀的穩(wěn)定性。

4、cn102357096a中公開了依折麥布與瑞舒伐他汀的復(fù)方制劑，其特征在于先制備瑞舒伐他汀顆粒，再外加依折麥布，最后統(tǒng)一壓片，前者雖然能有效控制依折麥布對瑞舒伐他汀的干擾，但一起壓片后，在強(qiáng)大的壓力作用下使得瑞舒伐他汀有一部分進(jìn)入依折麥布層，依折麥布層內(nèi)部環(huán)境，如ph值、輔料成分與瑞舒伐他汀層不同，使得該部分瑞舒伐他汀有關(guān)物質(zhì)增加較大。

5、cn107028906a公開了一種以依折麥布和瑞舒伐他汀為有效成分的復(fù)方制劑，其特征在于將依折麥布和瑞舒伐他汀鈣分開進(jìn)行制粒包衣，再進(jìn)行壓片，保證了兩種藥物的穩(wěn)定，但是該方法需要對兩種成分進(jìn)行制粒包衣，工序相較復(fù)雜。

6、cn201310567999公開了一種以依折麥布和瑞舒伐他汀為有效成分的雙層片制備方法，其特征為依折麥布層原料藥微粉化處理，然后濕法制粒，瑞舒伐他汀層使用濕法制粒制備，使用雙層壓片機(jī)壓片，該方法解決了依折麥布和瑞舒伐他汀之間的相互影響，但是瑞舒伐他汀具有濕不穩(wěn)定性，濕法制粒使得瑞舒伐他汀層有關(guān)物質(zhì)增加較大。

7、cn201980020077公開了一種以依折麥布和瑞舒伐他汀為有效成分的組合制劑，依折麥布層為流化床制粒，瑞舒伐他汀層為干法制粒，然后使用雙層壓片機(jī)壓制為雙層片，該方法保證了兩種藥物的穩(wěn)定性，解決了瑞舒伐他汀層濕不穩(wěn)定的有關(guān)物質(zhì)問題，但是該方法需要進(jìn)行流化床制粒和干法制粒兩種復(fù)雜制粒方法，工序相較復(fù)雜且耗時，不易于大規(guī)模生產(chǎn)。

8、因此，發(fā)明一種即能解決依折麥布溶解度和瑞舒伐他汀穩(wěn)定性問題，又易于生產(chǎn)的工藝是十分有必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，采用濕法制粒方法制得依折麥布顆粒，直接混合得到瑞舒伐他汀鈣顆粒，再以依折麥布顆粒作為第一層，瑞舒伐他汀鈣顆粒作為第二層，經(jīng)雙層壓片機(jī)制得上下兩層片，包衣，制成復(fù)方依折麥布瑞舒伐他汀鈣片，具有含量穩(wěn)定、質(zhì)量較好，穩(wěn)定性較高等優(yōu)點(diǎn)。

2、本發(fā)明的另一個目的是提供上述復(fù)方依折麥布瑞舒伐他汀鈣片的制備方法，整個制備方法簡單、高效以及節(jié)約成本，更加適合商業(yè)批次生產(chǎn)。

3、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

4、一種復(fù)方依折麥布瑞舒伐他汀鈣片，它包括由依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀鈣顆粒經(jīng)雙層壓片得到的雙層片，以依折麥布顆粒作為第一層，包括以下組分：依折麥布、填充劑、崩解劑、粘合劑、增溶劑和潤滑劑，其中，依折麥布顆粒的制備方法為：先將依折麥布、填充劑和崩解劑混合均勻，再用含有粘合劑和增溶劑的水溶液進(jìn)行濕法制粒，經(jīng)干燥整粒后，加入潤滑劑混合均勻，即得；瑞舒伐他汀鈣顆粒作為第二層，包括以下組分：瑞舒伐他汀鈣、填充劑、助流劑和潤滑劑，其中，瑞舒伐他汀鈣顆粒的制備方法為：將瑞舒伐他汀鈣、填充劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑直接混合均勻，即得。

5、對于本發(fā)明而言，填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素或玉米淀粉中的一種或多種，優(yōu)選為乳糖和微晶纖維素；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；粘合劑為聚維酮、羥丙纖維素或羥丙甲纖維素中的一種或多種，優(yōu)選為聚維酮；增溶劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫80或泊洛沙姆中的一種或多種，優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉；潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉或硬脂酸鈣中的一種或多種，優(yōu)選為硬脂酸鎂；助流劑為膠態(tài)二氧化硅。

6、在一種方案中，對于本發(fā)明而言，依折麥布顆粒包括以下重量份的組分：依折麥布10份、乳糖145-155份、微晶纖維素10-30份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5-25份、聚維酮4-12份、十二烷基硫酸鈉3-5份、硬脂酸鎂1-3份。

7、在一種優(yōu)選方案中，對于本發(fā)明而言，依折麥布顆粒包括以下重量份的組分：依折麥布10份、乳糖150份、微晶纖維素14-26份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10-22份、聚維酮6-10份、十二烷基硫酸鈉4份、硬脂酸鎂2份。

8、在一種更優(yōu)選方案中，對于本發(fā)明而言，依折麥布顆粒包括以下重量份的組分：依折麥布10份、乳糖150份、微晶纖維素22份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16份、聚維酮6份、十二烷基硫酸鈉4份、硬脂酸鎂2份；

9、依折麥布10份、乳糖150份、微晶纖維素20份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16份、聚維酮8份、十二烷基硫酸鈉4份、硬脂酸鎂2份；

10、依折麥布10份、乳糖150份、微晶纖維素18份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16份、聚維酮10份、十二烷基硫酸鈉4份、硬脂酸鎂2份；

11、依折麥布10份、乳糖150份、微晶纖維素26份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10份、聚維酮8份、十二烷基硫酸鈉4份、硬脂酸鎂2份；

12、依折麥布10份、乳糖150份、微晶纖維素14份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉22份、聚維酮8份、十二烷基硫酸鈉4份、硬脂酸鎂2份。

13、在一種方案中，對于本發(fā)明而言，瑞舒伐他汀鈣顆粒包括以下重量份的組分：瑞舒伐他汀鈣10份、乳糖55-65份、微晶纖維素12-16份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3-5份、膠態(tài)二氧化硅0.5-1.5份、硬脂酸鎂0.5-1.5份。

14、在一種優(yōu)選方案中，對于本發(fā)明而言，瑞舒伐他汀鈣顆粒包括以下重量份的組分：瑞舒伐他汀鈣10份、乳糖60份、微晶纖維素14份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4份、膠態(tài)二氧化硅1份、硬脂酸鎂1份。

15、例如，對于本發(fā)明提供的復(fù)方依折麥布瑞舒伐他汀鈣片，它包括由依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀鈣顆粒經(jīng)雙層壓片得到的雙層片，以依折麥布顆粒作為第一層，包括以下重量份的組分：依折麥布10份、乳糖150份、微晶纖維素22份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16份、聚維酮6份、十二烷基硫酸鈉4份、硬脂酸鎂2份；瑞舒伐他汀鈣顆粒作為第二層，包括以下重量份的組分：瑞舒伐他汀鈣10份、乳糖60份、微晶纖維素14份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4份、膠態(tài)二氧化硅1份、硬脂酸鎂1份。其中，壓片時按依折麥布和舒伐他汀鈣的質(zhì)量比為1:1。

16、例如，對于本發(fā)明提供的復(fù)方依折麥布瑞舒伐他汀鈣片，它包括由依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀鈣顆粒經(jīng)雙層壓片得到的雙層片，以依折麥布顆粒作為第一層，包括以下重量份的組分：依折麥布10份、乳糖150份、微晶纖維素20份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16份、聚維酮8份、十二烷基硫酸鈉4份、硬脂酸鎂2份；瑞舒伐他汀鈣顆粒作為第二層，包括以下重量份的組分：瑞舒伐他汀鈣10份、乳糖60份、微晶纖維素14份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4份、膠態(tài)二氧化硅1份、硬脂酸鎂1份。其中，壓片時按依折麥布和舒伐他汀鈣的質(zhì)量比為1:1。

17、例如，對于本發(fā)明提供的復(fù)方依折麥布瑞舒伐他汀鈣片，它包括由依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀鈣顆粒經(jīng)雙層壓片得到的雙層片，以依折麥布顆粒作為第一層，包括以下重量份的組分：依折麥布10份、乳糖150份、微晶纖維素18份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16份、聚維酮10份、十二烷基硫酸鈉4份、硬脂酸鎂2份；瑞舒伐他汀鈣顆粒作為第二層，包括以下重量份的組分：瑞舒伐他汀鈣10份、乳糖60份、微晶纖維素14份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4份、膠態(tài)二氧化硅1份、硬脂酸鎂1份。其中，壓片時按依折麥布和舒伐他汀鈣的質(zhì)量比為1:1。

18、例如，對于本發(fā)明提供的復(fù)方依折麥布瑞舒伐他汀鈣片，它包括由依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀鈣顆粒經(jīng)雙層壓片得到的雙層片，以依折麥布顆粒作為第一層，包括以下重量份的組分：依折麥布10份、乳糖150份、微晶纖維素26份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10份、聚維酮8份、十二烷基硫酸鈉4份、硬脂酸鎂2份；瑞舒伐他汀鈣顆粒作為第二層，包括以下重量份的組分：瑞舒伐他汀鈣10份、乳糖60份、微晶纖維素14份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4份、膠態(tài)二氧化硅1份、硬脂酸鎂1份。其中，壓片時按依折麥布和舒伐他汀鈣的質(zhì)量比為1:1。

19、例如，對于本發(fā)明提供的復(fù)方依折麥布瑞舒伐他汀鈣片，它包括由依折麥布顆粒和瑞舒伐他汀鈣顆粒經(jīng)雙層壓片得到的雙層片，以依折麥布顆粒作為第一層，包括以下重量份的組分：依折麥布10份、乳糖150份、微晶纖維素14份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉22份、聚維酮8份、十二烷基硫酸鈉4份、硬脂酸鎂2份；瑞舒伐他汀鈣顆粒作為第二層，包括以下重量份的組分：瑞舒伐他汀鈣10份、乳糖60份、微晶纖維素14份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4份、膠態(tài)二氧化硅1份、硬脂酸鎂1份。其中，壓片時按依折麥布和舒伐他汀鈣的質(zhì)量比為1:1。

20、本發(fā)明還提供了上述復(fù)方依折麥布瑞舒伐他汀鈣片的制備方法，包括如下步驟：

21、(1)依折麥布顆粒制備：將依折麥布與填充劑和崩解劑混合均勻，再用含有粘合劑和增溶劑的水溶液進(jìn)行濕法制粒，經(jīng)干燥整粒后，加入潤滑劑混合均勻，即得依折麥布顆粒；

22、(2)將瑞舒伐他汀鈣、填充劑、崩解劑和助流劑過篩后，直接混合均勻，再與潤滑劑混合均勻，即得瑞舒伐他汀鈣顆粒。

23、(3)將步驟(1)所得依折麥布顆粒作為第一層，步驟(2)瑞舒伐他汀鈣顆粒作為第二層，經(jīng)雙層壓片機(jī)制得上下兩層片，包衣，即得復(fù)方依折麥布瑞舒伐他汀鈣片。

24、對于本發(fā)明而言，填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素或玉米淀粉中的一種或多種，優(yōu)選為乳糖和微晶纖維素；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；粘合劑為聚維酮、羥丙纖維素或羥丙甲纖維素中的一種或多種，優(yōu)選為聚維酮；增溶劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫80或泊洛沙姆中的一種或多種，優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉；潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉或硬脂酸鈣中的一種或多種，優(yōu)選為硬脂酸鎂；助流劑為膠態(tài)二氧化硅。

25、對于本發(fā)明而言，在步驟(2)中，過20-60目篩，優(yōu)選為40目。

26、對于本發(fā)明而言，在步驟(3)中，按依折麥布和舒伐他汀鈣的質(zhì)量比為1:1-3，優(yōu)選為1:1，將步驟(1)所得依折麥布顆粒作為第一層，步驟(2)瑞舒伐他汀鈣顆粒作為第二層，經(jīng)雙層壓片機(jī)制得上下兩層片。

27、采用本發(fā)明的技術(shù)方案，優(yōu)勢如下:

28、本發(fā)明采用濕法制粒方法制得依折麥布顆粒，直接混合得到瑞舒伐他汀鈣顆粒，再以依折麥布顆粒作為第一層，瑞舒伐他汀鈣顆粒作為第二層，經(jīng)雙層壓片機(jī)制得上下兩層片，包衣，制成復(fù)方依折麥布瑞舒伐他汀鈣片，具有含量穩(wěn)定、質(zhì)量較好，穩(wěn)定性較高等優(yōu)點(diǎn)；整個制備方法簡單、高效以及節(jié)約成本，更加適合商業(yè)批次生產(chǎn)。