本發(fā)明涉及鹽酸普羅帕酮生產(chǎn)加工相關(guān)，具體為一種鹽酸普羅帕酮片生產(chǎn)加工工藝。

背景技術(shù)：

1、鹽酸普羅帕酮，又名心律平，是一種有機(jī)化合物。主要治療：延長(zhǎng)沒(méi)有結(jié)構(gòu)性心臟病的陣發(fā)性(最可能是陣發(fā)性或持續(xù)性)房顫患者出現(xiàn)癥狀性心房顫動(dòng)(房顫)復(fù)發(fā)的時(shí)間；延長(zhǎng)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速(psvt)復(fù)發(fā)的時(shí)間，與無(wú)器質(zhì)性心臟病患者的癥狀無(wú)效相關(guān)；治療記錄的危及生命的室性心律失常。

2、現(xiàn)有的鹽酸普羅帕酮片生產(chǎn)加工工藝，在對(duì)原料粉碎時(shí)，無(wú)法控制主藥的粒徑分布，從而容易影響自制制劑與原研參比制劑的生物等效，其次，在預(yù)混工序中，無(wú)法確保主藥在制劑中的含量以及法制粒的粒子成型效果和濕顆粒的均勻性，針對(duì)上述問(wèn)題，需要對(duì)現(xiàn)有的設(shè)備進(jìn)行改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸普羅帕酮片生產(chǎn)加工工藝，以解決上述背景技術(shù)中提出的現(xiàn)有的鹽酸普羅帕酮片生產(chǎn)加工工藝，在對(duì)原料粉碎時(shí)，無(wú)法控制主藥的粒徑分布，從而容易影響自制制劑與原研參比制劑的生物等效，其次，在預(yù)混工序中，無(wú)法確保主藥在制劑中的含量以及法制粒的粒子成型效果和濕顆粒的均勻性的問(wèn)題。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種鹽酸普羅帕酮片生產(chǎn)加工工藝，包括以下步驟：

3、一、預(yù)處理：

4、(1)準(zhǔn)備工作：用標(biāo)準(zhǔn)砝碼校驗(yàn)電子秤和天平；核對(duì)鹽酸普羅帕酮原料藥的品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)廠家、內(nèi)包裝的完整性及數(shù)量，檢查物料性狀是否正確；

5、(2)粉碎：將稱量的鹽酸普羅帕酮原料藥放入氣流粉碎機(jī)，設(shè)置粉碎參數(shù)為進(jìn)料壓力5.5±1.0bar、粉碎壓力5.0±1.0bar、送料速度10～15rpm，對(duì)原料藥進(jìn)行氣流粉碎，粒徑需控制在d50≤10μm，d90≤15μm，待粒徑達(dá)到要求時(shí)，按此參數(shù)正式粉碎，粉碎結(jié)束后放入潔凈的雙層聚乙烯袋內(nèi)放置于不銹鋼桶內(nèi)，稱重后在兩層聚乙烯袋之間和容器外附上標(biāo)簽，寫(xiě)明品名、批號(hào)、規(guī)格、重量、日期和操作人，聚乙烯袋扎口后送原輔料暫存間；

6、二、配料：

7、(1)、準(zhǔn)備工作：檢查稱量罩、容器、生產(chǎn)器具是否清潔且在清潔有效期內(nèi)，超出有效期的須按要求重新清潔，根據(jù)批生產(chǎn)指令核對(duì)已經(jīng)預(yù)處理的原輔料品名、批號(hào)、重量，檢查原輔料包裝應(yīng)完好無(wú)破損；

8、(2)、稱量：稱取處方量已經(jīng)預(yù)處理的鹽酸普羅帕酮原料藥、微晶纖維素、玉米淀粉、羥丙甲纖維素2910、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、薄膜包衣預(yù)混劑分別放入潔凈的雙層聚乙烯袋內(nèi)，并在兩層聚乙烯袋之間附上標(biāo)簽，注明品名、批號(hào)、重量、日期和操作人，聚乙烯袋扎口后再放入已編號(hào)的潔凈的容器內(nèi)，稱取處方量純化水放入潔凈的容器內(nèi)；

9、三、預(yù)混：

10、(1)準(zhǔn)備工作：檢查lsh-400濕法混合制粒機(jī)已清潔且在清潔有效期內(nèi)，設(shè)備狀態(tài)是否完好，更換狀態(tài)標(biāo)志，使處于運(yùn)行狀態(tài)；

11、(2)、操作：先將微晶纖維素、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1/2處方用量鋪在lsh-400濕法混合制粒機(jī)鍋，設(shè)定攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm、切割刀轉(zhuǎn)速為1500rpm，潤(rùn)洗鍋壁2min，隨后將剩余微晶纖維素、玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及鹽酸普羅帕酮原料藥加入lsh-400濕法混合制粒機(jī)鍋內(nèi)，設(shè)定攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm、切割刀轉(zhuǎn)速為1500rpm，預(yù)混時(shí)間為15min；

12、四、制粒：

13、(1)、配制粘合劑：按照處方量稱量23kg的純化水，開(kāi)啟攪拌緩慢加入2kg的羥丙甲纖維素粉末，攪拌分散使溶解(目視無(wú)團(tuán)塊)，配制成8％濃度的溶液，備用；

14、(2)、加漿制粒：設(shè)定濕法混合制粒機(jī)攪拌槳轉(zhuǎn)速150rpm，切割刀轉(zhuǎn)速2400rpm，設(shè)定蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速550rpm和霧化氣壓0.5mpa，開(kāi)啟加液泵，打開(kāi)霧化器，將配置好的粘合劑溶液噴入，控制加漿時(shí)間4min～4min30s，記錄加漿時(shí)間；

15、五、濕整粒：

16、(1)、準(zhǔn)備工作：檢查yk-160搖擺整粒機(jī)已清潔且在清潔有效期內(nèi)，設(shè)備狀態(tài)是否完好，更換狀態(tài)標(biāo)志，使處于運(yùn)行狀態(tài)；

17、(2)、操作：將濕顆粒加入搖擺整粒機(jī)內(nèi)過(guò)14目篩網(wǎng)進(jìn)行濕整粒，整粒后篩網(wǎng)需完好，濕顆粒放入潔凈不銹鋼桶內(nèi)，送至干燥間進(jìn)行干燥；

18、六、干燥：

19、(1)、準(zhǔn)備工作：檢查ct-c-ⅱ型熱風(fēng)循環(huán)烘箱已清潔且在清潔有效期內(nèi)，設(shè)備狀態(tài)是否完好，更換狀態(tài)標(biāo)志，使處于運(yùn)行狀態(tài)；

20、(2)、操作：將制好的濕顆粒均勻地鋪到烘盤(pán)上(約為烘盤(pán)容積的2/3，約1kg/盤(pán))，按自上而下的順序放到烘車上，將烘車推入烘箱后對(duì)濕顆粒進(jìn)行烘干，達(dá)60℃后每隔半小時(shí)翻動(dòng)顆粒，將烘車上的烘盤(pán)上下調(diào)換，更換位置，干燥完成后，關(guān)閉蒸汽閥門(mén)，送潔凈風(fēng)將顆粒涼至室溫；

21、七、干整粒：

22、(1)、準(zhǔn)備工作：檢查yk-160搖擺式顆粒機(jī)(sb-17012)已清潔且在清潔有效期內(nèi)，設(shè)備狀態(tài)是否完好，更換狀態(tài)標(biāo)志，使處于運(yùn)行狀態(tài)，檢查篩網(wǎng)是否完好并核對(duì)篩網(wǎng)目數(shù)為30目；

23、(2)、操作：將干顆粒加入顆粒機(jī)過(guò)30目篩網(wǎng)進(jìn)行整粒，整粒后篩網(wǎng)需完好，整好的顆粒用潔凈的容器收集；

24、八、總混：

25、(1)、準(zhǔn)備工作：檢查hf-400型固定料斗混合機(jī)已清潔且在清潔有效期內(nèi)，設(shè)備狀態(tài)是否完好，更換狀態(tài)標(biāo)志，使處于運(yùn)行狀態(tài)；

26、(2)操作：根據(jù)干顆粒的量進(jìn)行折算硬脂酸鎂的用量(硬脂酸鎂投料量＝實(shí)際干顆粒重量÷理論干顆粒重量×理論硬脂酸鎂量)，根據(jù)混合機(jī)性能設(shè)置轉(zhuǎn)速、時(shí)間，混合轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分鐘，混合時(shí)間5～10min，目標(biāo)7min；

27、九、壓片：

28、(1)、準(zhǔn)備工作：檢查pg65型高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)已清潔且在清潔有效期內(nèi)，設(shè)備狀態(tài)是否完好，更換狀態(tài)標(biāo)志，使處于運(yùn)行狀態(tài)，檢查確認(rèn)沖模規(guī)格(φ9mm淺凹)、光潔度，應(yīng)無(wú)凹槽、卷邊、缺角、爆沖和磨損，安裝沖模，核對(duì)顆粒品名、規(guī)格、批號(hào)、重量、生產(chǎn)日期；

29、(2)、操作：調(diào)節(jié)預(yù)壓力、主壓力、壓片轉(zhuǎn)速，試壓片檢查片重、硬度、脆碎度和外觀，所有指標(biāo)合格后開(kāi)始正式；

30、十、包衣：

31、(1)、準(zhǔn)備工作：檢查包衣間的bgb150高效包衣機(jī)已清潔且在清潔有效期內(nèi)，設(shè)備狀態(tài)是否完好，更換狀態(tài)標(biāo)志，使處于運(yùn)行狀態(tài)；

32、(2)、包衣液的配制：按素片重量的7.5％計(jì)算稱取薄膜包衣預(yù)混劑，按照包衣液固含量10％稱取純化水，開(kāi)啟攪拌使溶劑形成漩渦，將薄膜包衣預(yù)混劑均勻加入至漩渦中，降低攪拌速度至漩渦剛好消失，繼續(xù)攪拌60min備用(在整個(gè)包衣過(guò)程中需保持輕微攪拌狀態(tài))；

33、(3)、操作：將素片投入至包衣鍋中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度：50～60℃、排風(fēng)轉(zhuǎn)速1000～2300rpm、主機(jī)轉(zhuǎn)速2.0～8.0rpm，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速10～50rpm、霧化壓力0.1～0.6mpa、點(diǎn)動(dòng)包衣鍋進(jìn)行預(yù)熱，預(yù)熱至片床溫度≥40℃，于包衣鍋內(nèi)隨機(jī)取3次100片測(cè)定素片100片平均片重，并開(kāi)始包衣，直至包衣增重在5.0％～7.5％，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降至2.0～5.0rpm，停止加熱，冷卻片床至室溫；

34、十一、包裝：瓶裝、全檢、入庫(kù)。

35、優(yōu)選的，所述鹽酸普羅帕酮片原料藥實(shí)際批用量＝原料藥理論批用量÷原料藥的含量(以干燥品計(jì))÷(1-干燥失重)；當(dāng)原料藥的含量超過(guò)100.0％時(shí)，按100.0％計(jì)算。

36、優(yōu)選的，所述烘箱為ct-c-ⅱ型熱風(fēng)循環(huán)烘箱，其裝載方式為：4車/柜×15層/車×2盤(pán)/層。

37、優(yōu)選的，所述控制烘箱干燥溫度60℃±10℃，干燥終點(diǎn)判定：干燥至水分≤3％(水分測(cè)定：105℃，auto)。

38、優(yōu)選的，所述高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)操作時(shí)設(shè)置儀器參數(shù)為預(yù)壓力0.5～1.2kn、主壓力5.9～9.7kn、壓片轉(zhuǎn)速20～30rpm。

39、優(yōu)選的，所述壓片控制平均片重在203.2～224.6mg，硬度在70～110n，操作人員每30min從壓片機(jī)出片口取樣一次進(jìn)行中控，隨機(jī)從中取10片，稱量總片重，確?？偲胤弦?。

40、優(yōu)選的，所述薄膜包衣預(yù)混劑成分：聚乙二醇400、聚乙二醇6000、羥丙甲纖維素、二氧化鈦。

41、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：該鹽酸普羅帕酮片生產(chǎn)加工工藝，

42、(1)為了解決現(xiàn)有的鹽酸普羅帕酮片生產(chǎn)加工工藝，在對(duì)原料粉碎時(shí)，無(wú)法控制主藥的粒徑分布，從而容易影響自制制劑與原研參比制劑的生物等效的問(wèn)題，本技術(shù)在粉碎操作步驟時(shí)，設(shè)置原料粉碎參數(shù)進(jìn)料壓力5.5±1.0bar、粉碎壓力5.0±1.0bar、送料速度10～15rpm，便于更好控制主藥的粒徑分布，而控制主藥的粒徑分布關(guān)系到制劑的溶出釋放行為，進(jìn)而影響自制制劑與原研參比制劑的生物等效；

43、(2)為了解決現(xiàn)有的鹽酸普羅帕酮片生產(chǎn)加工工藝，在預(yù)混工序中，無(wú)法確保主藥在制劑中的含量以及制粒的粒子成型效果和濕顆粒的均勻性的問(wèn)題，本技術(shù)在預(yù)混工序采用除粘合劑外一半的輔料先混合潤(rùn)洗設(shè)備，能起到保護(hù)主藥的作用，確保主藥在制劑中的含量，后加入主藥及另一半輔料后預(yù)混15min，能夠確保濕法制粒的粒子成型效果及濕顆粒的均勻性；

44、(3)為了解決現(xiàn)有的鹽酸普羅帕酮片生產(chǎn)加工工藝，在干燥工序中，均勻性較差和烘干速度較低的問(wèn)題，本技術(shù)在干燥操作步驟中，當(dāng)烘干溫度達(dá)60℃后每隔半小時(shí)翻動(dòng)顆粒，將烘車上的烘盤(pán)上下調(diào)換，更換位置，此操作能夠使得烘箱內(nèi)的熱分布更為均勻，烘干的速度和均勻性得以提高；

45、(4)為了解決現(xiàn)有的鹽酸普羅帕酮片生產(chǎn)加工工藝，在包衣工序中，無(wú)法確保包衣后制劑的總重的均勻性的問(wèn)題，本技術(shù)在包衣操作步驟中，采用上述包衣液配制的方法配制包衣液能夠確保薄膜包衣預(yù)混劑在純化水中分散均勻，進(jìn)而確保包衣后制劑的總重的均勻性，包衣時(shí)設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度50～60℃、排風(fēng)轉(zhuǎn)速1000～2300rpm、主機(jī)轉(zhuǎn)速2.0～8.0rpm，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速10～50rpm、霧化壓力0.1～0.6mpa，能夠使得包衣液均勻裹在素片上，制劑片重的均勻性較好，進(jìn)而影響制劑的溶出釋放行為。