本發(fā)明涉及一種胸腺法新組合物、制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、胸腺法新，即胸腺肽α1，為人工合成的28肽化合物，是胸腺肽第5組分中生物活性最強(qiáng)的多肽之一，它的主要作用是能促進(jìn)t細(xì)胞成熟，使細(xì)胞在被各種抗原或有絲分裂原激活后產(chǎn)生各種淋巴因子，如α，γ干擾素和白細(xì)胞介素2（il-2），?il-3等。能提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)各種外來病菌的抵抗力。臨床單獨(dú)用于治療慢性乙型肝炎，或與抗病毒藥物和抗癌癥藥物聯(lián)用具有較好療效。

2、胸腺法新最早由美國賽生藥業(yè)公司(sciclone)開發(fā)生產(chǎn)，規(guī)格為1.6mg的注射用無菌粉末，商品名為“日達(dá)仙”，并于上世紀(jì)末進(jìn)入我國市場(chǎng)。目前國內(nèi)已有多家藥企獲得注射用胸腺法新生產(chǎn)批文。

3、胸腺法新在水溶液中不穩(wěn)定，所以制備成凍干制劑一定程度上解決了這一問題。但是配制過程中胸腺法新溶液的穩(wěn)定性也是關(guān)鍵，研究發(fā)現(xiàn)胸腺法新在低溫、中性和弱酸性的環(huán)境中穩(wěn)定性良好，因此制備過程中不僅要加入穩(wěn)定劑來保護(hù)藥液穩(wěn)定性，控制配液過程ph也非常重要。

4、中國專利201110427640.7提供了一種胸腺肽α1注射制劑藥物組合物，具體的：將賦形劑、抗氧化劑、局部止痛劑加水溶解后，加入緩沖液，再用醋酸調(diào)節(jié)ph至6.5，定容，加活性炭去熱原，過濾，灌裝，冷凍干燥得胸腺肽α1凍干制劑。該專利組分復(fù)雜、操作繁冗，并不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

5、中國專利201110220652.2提供了一種含胸腺法新的藥物組合物，具體的：將胸腺法新、甘露醇、山梨醇用水溶解后，用0.01m醋酸-醋酸鈉緩沖溶液調(diào)節(jié)至3.8-4.2，灌裝入管制注射劑瓶，全壓塞，軋蓋得注射液或半壓塞冷凍干燥得凍干粉針。該發(fā)明所得注射液和凍干粉針雖然質(zhì)量穩(wěn)定，但其偏酸性的藥物性質(zhì)并不適合臨床使用。

6、中國專利201210499830.4提供了一種胸腺法新凍干制劑的制備方法：50%注射用水中依次加入叔丁醇、甘露醇、醋酸鈉攪拌，溶解，再加入胸腺法新攪拌溶解，再用醋酸或醋酸鈉調(diào)節(jié)溶液ph至5.5-6.5，最后定容至1000ml，加入的叔丁醇提高了主藥的穩(wěn)定性。該專利使用叔丁醇提高了藥物穩(wěn)定性，卻忽略了叔丁醇作為有機(jī)溶劑的生產(chǎn)安全性等問題。

7、中國專利202011063337.9提供了一種含有胸腺法新的凍干組合物，由活性成分胸腺法新和ph值調(diào)節(jié)劑組成，ph值調(diào)節(jié)劑優(yōu)選葡甲胺，調(diào)節(jié)ph值至7.5-7.7，優(yōu)選7.6。該專利輔料種類少，僅在復(fù)溶時(shí)間、可見異物和不溶性微粒方面體現(xiàn)了優(yōu)越性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的是現(xiàn)有胸腺法新穩(wěn)定性不佳的問題，進(jìn)而提供一種胸腺法新組合物、制劑及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的胸腺法新制劑穩(wěn)定性好、成分簡單、制備工藝簡便。

2、本發(fā)明通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題：

3、本發(fā)明公開了一種胸腺法新組合物，其包括：胸腺法新、海藻糖和甘露醇，胸腺法新組合物的ph值為6.0～7.5。

4、本發(fā)明中，所述胸腺法新的化學(xué)名稱為n-乙?；?l-絲氨酰-l-α-天冬氨酰-l-丙氨酰-l-丙氨酰-l-纈氨酰-l-α-天冬氨酰-l-蘇氨酰-l-絲氨酰-l-絲氨酰-l-α-谷氨酰-l-異亮氨酰-l-蘇氨酰-l-蘇氨酰-l-賴氨酰-l-α-天冬氨酰-l-亮氨酰-l-賴氨酰-l-α-谷氨酰-l-賴氨酰-l-賴氨酰-l-α-谷氨酰-l-纈氨酰-l-纈氨酰-l-α-谷氨酰-l-α-谷氨酰-l-丙氨酰-l-α-谷氨酰-l-天冬酰胺，是一種由二十八個(gè)氨基酸組成的多肽化合物，化學(xué)式為c129h215n33o55，cas為no.69440-99-9。

5、本發(fā)明中，所述胸腺法新與所述海藻糖的質(zhì)量比較佳地為1.6:(15~100)，例如1.6:15、1.6:20、1.6:25、1.6:30、1.6:35或1.6:40。

6、本發(fā)明中，所述胸腺法新與所述甘露醇的質(zhì)量比較佳地為1.6:(15~100)，例如1.6:15、1.6:20、1.6:25、1.6:30、1.6:35或1.6:40。

7、本發(fā)明中，所述胸腺法新、所述海藻糖和所述甘露醇的質(zhì)量比較佳地為1.6:(15~100)?:(15~100)，例如1.6:15:35、1.6:25:25、1.6:35:15、1.6:20:40、1.6:30:30或1.6:40:20。

8、本發(fā)明中，所述甘露醇較佳地為20%甘露醇注射液，%是指重量和體積的比值，單位為kg/l。

9、本發(fā)明中，所述胸腺法新組合物的ph值為6.7、7.0或7.3；

10、本發(fā)明中，所述胸腺法新組合物中較佳地還包括緩沖劑，所述緩沖劑較佳地為枸櫞酸、枸櫞酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液和氫氧化鈉中的兩種或多種。其中，所述枸櫞酸鹽緩沖液較佳地為枸櫞酸鈉。所述磷酸鹽緩沖液較佳地為磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀中的一種或多種，優(yōu)選磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉緩沖液。

11、其中，所述緩沖劑較佳地為磷酸二氫鈉溶液和磷酸氫二鈉溶液的混合液。

12、其中，所述緩沖劑的ph較佳地為6.0～7.5，例如6.7、7.0或7.3。

13、其中，所述緩沖劑的添加量根據(jù)活性組分胸腺法新的濃度要求確定。

14、本發(fā)明中，所述胸腺法新的濃度較佳地為1.0~2.0?g/l，例如1.6g/l。

15、本發(fā)明中，所述海藻糖的濃度較佳地為15~40?g/l，例如15g/l、20g/l、25g/l、30g/l、35g/l或40g/l。

16、本發(fā)明中，所述甘露醇的濃度較佳地為15~40g/l，例如15g/l、20g/l、25g/l、30g/l、35g/l或40g/l。

17、本發(fā)明還提供了一種前述胸腺法新組合物的制備方法，其包括：將所述胸腺法新、所述海藻糖、所述甘露醇和所述緩沖劑混合，得到胸腺法新組合物。

18、本發(fā)明中，所述混合的方法較佳地包括：將所述海藻糖、所述甘露醇與部分所述緩沖劑混合溶解后，加入所述胸腺法新溶解后，加入剩余部分的所述緩沖劑，得混合溶液。

19、本發(fā)明還公開了一種胸腺法新制劑，其包括：胸腺法新、海藻糖、甘露醇和緩沖劑；所述胸腺法新、所述海藻糖、所述甘露醇和所述緩沖劑為前述胸腺法新、海藻糖、甘露醇和緩沖劑。

20、本發(fā)明中，所述胸腺法新制劑的ph較佳地為6.0～7.5，例如6.7、7.0或7.3。

21、本發(fā)明中，所述胸腺法新的濃度較佳地為1.0~2.0?g/l，例如1.6g/l。

22、本發(fā)明中，所述海藻糖的濃度較佳地為15~40?g/l，例如15g/l、20g/l、25g/l、30g/l、35g/l或40g/l。

23、本發(fā)明中，所述甘露醇的濃度較佳地為15~40g/l，例如15g/l、20g/l、25g/l、30g/l、35g/l或40g/l。

24、本發(fā)明中，所述胸腺法新制劑較佳地由以下組分組成：胸腺法新、海藻糖、甘露醇和緩沖劑，所述胸腺法新的濃度為1.6g/l，所述海藻糖的濃度為15g/l，所述甘露醇的濃度為35?g/l，所述緩沖劑的ph為6.7。

25、本發(fā)明中，所述胸腺法新制劑較佳地由以下組分組成：胸腺法新、海藻糖、甘露醇和緩沖劑，所述胸腺法新的濃度為1.6g/l，所述海藻糖的濃度為25g/l，所述甘露醇的濃度為25g/l，所述緩沖劑的ph為6.7。

26、本發(fā)明中，所述胸腺法新制劑較佳地由以下組分組成：胸腺法新、海藻糖、甘露醇和緩沖劑，所述胸腺法新的濃度為1.6g/l，所述海藻糖的濃度為35g/l，所述甘露醇的濃度為15g/l，所述緩沖劑的ph為7.0。

27、本發(fā)明中，所述胸腺法新制劑較佳地由以下組分組成：胸腺法新、海藻糖、甘露醇和緩沖劑，所述胸腺法新的濃度為1.6g/l，所述海藻糖的濃度為20g/l，所述甘露醇的濃度為40g/l，所述緩沖劑的ph為7.0。

28、本發(fā)明中，所述胸腺法新制劑較佳地由以下組分組成：胸腺法新、海藻糖、甘露醇和緩沖劑，所述胸腺法新的濃度為1.6g/l，所述海藻糖的濃度為30g/l，所述甘露醇的濃度為30g/l，所述緩沖劑的ph為7.3。

29、本發(fā)明中，所述胸腺法新制劑較佳地由以下組分組成：胸腺法新、海藻糖、甘露醇和緩沖劑，所述胸腺法新的濃度為1.6g/l，所述海藻糖的濃度為40g/l，所述甘露醇的濃度為20g/l，所述緩沖劑的ph為7.3。

30、本發(fā)明還公開了一種前述胸腺法制劑的制備方法，其包括：將所述胸腺法新、所述海藻糖、所述甘露醇和所述緩沖劑混合，得混合溶液，經(jīng)凍干，得到所述胸腺法新制劑。

31、本發(fā)明中，所述混合溶液的制備方法較佳地包括：將所述海藻糖、所述甘露醇與部分所述緩沖劑混合溶解后，再加入所述胸腺法新溶解后，加入剩余部分的所述緩沖劑，得混合溶液。

32、本發(fā)明中，所述胸腺法制劑的制備過程中較佳地控制溫度為10~30℃，更佳地為15~25℃。

33、本發(fā)明中，所述凍干工藝較佳地包括依次進(jìn)行的預(yù)凍、升華干燥和解析干燥。

34、其中，所述預(yù)凍的溫度較佳地為-45℃以下。所述預(yù)凍的溫度較佳地為3~6h。

35、其中，所述升華干燥的溫度較佳地為-12~20℃，例如-15℃。所述升華干燥的時(shí)間較佳地為10~18h。

36、其中，所述解析干燥的溫度較佳地為20~30℃，例如25℃。所述解析干燥的時(shí)間較佳地為8~15h。

37、本發(fā)明中，所述凍干前較佳地還進(jìn)行過濾和/或灌裝處理。

38、其中，所述過濾較佳地采用0.2μm濾膜進(jìn)行過濾。

39、其中，所述灌裝后還可進(jìn)行半壓塞處理。

40、本發(fā)明還公開了前述胸腺法新組合物或前述胸腺法新制劑在制備治療慢性乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。

41、本發(fā)明還公開了一種聯(lián)合用藥物組合物，其包括：抗病毒藥物和前述胸腺法新組合物；

42、或者，抗病毒藥物和前述胸腺法新制劑；

43、或者，抗腫瘤藥物和前述胸腺法新組合物；

44、或者，抗腫瘤藥物和前述胸腺法新制劑。

45、本發(fā)明中，前述聯(lián)合用藥物組合物用于制備抗病毒的藥物或用于制備抗腫瘤藥物。

46、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：

47、（1）本發(fā)明將海藻糖和甘露醇作為胸腺法新的輔料，使得胸腺法新制劑中的聚合物含量較低，且在長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中未發(fā)生顯著性變化，提高了胸腺法新凍干粉針的穩(wěn)定性。

48、（2）本發(fā)明采用緩沖液作為配液溶劑，使整個(gè)配液體系ph始終保持在6.0～7.5，提高了胸腺法新配制過程中的穩(wěn)定性。

49、（3）本發(fā)明藥物組合物成分簡單，工藝操作簡便，成本低，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。