一種不含溶劑的納米分散體及其制備方法、應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及腸胃藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種不含溶劑的納米分散體及其制備方 法、應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腸包衣廣泛用于多種目的，包括保護酸敏感性藥物活性物質(zhì)免受胃酸的影響，保 護胃粘膜免受引起刺激和/或破壞胃壁的藥物的影響。
[0003] 對于腸包衣試劑，包括纖維素型例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素（CAP)、醋酸纖維素苯 三酸酯（CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 (HPMCAS)和羧甲基乙基纖維素（CMEC)、乙烯基型例如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)和 丙烯酸型例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
[0004] 以HPMCP為例，通過改變鄰苯二甲酰含量，可控制HPMCP快速崩解的pH臨界值。 因此，可確保涂有HPMCP的片劑在胃（胃的pH通常遠低于4)中不溶解，但是當(dāng)進入腸（腸 的pH通常遠高于4)時變得可溶。因此，如果單位劑量的藥物活性物質(zhì)，如片劑或膠囊，涂 有HPMCP，則該片劑或膠囊在胃中不會釋放活性物質(zhì)，但是在腸中將失去包衣并釋放活性物 質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 基本【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種不含溶劑的納米分散體及其制 備方法、應(yīng)用，本發(fā)明的載體含量低，尤其是腸載體的含量低，因此其載藥量高，并且其活性 物質(zhì)可以在胃內(nèi)不釋放而進入腸內(nèi)釋放。
[0006] 本發(fā)明提出的一種不含溶劑的納米分散體，包括活性物質(zhì)和包覆在活性物質(zhì)外側(cè) 的載體，活性物質(zhì)為藥物活性物質(zhì)或營養(yǎng)制品活性物質(zhì)，載體包括在腸PH下可溶但在胃PH 下不溶的腸載體，腸載體占納米分散體的30-48wt%。
[0007] 任何合適的活性物質(zhì)可包括在本發(fā)明的納米分散體中。所述活性物質(zhì)可以是藥物 活性物質(zhì)（pharmaceutical active)或營養(yǎng)制品活性物質(zhì)（nutraceutical active)?；钚?物質(zhì)為可有效對抗病癥或狀況的試劑，使得當(dāng)將其給予患有該病癥或狀況的受試者時，可 預(yù)防和/或引起病癥或狀況的減少、緩解或消退。
[0008] 本發(fā)明可以含有30-70wt%的活性物質(zhì)和30-70wt%的載體，載體包括腸載體（即 在腸PH下可溶，但是在胃pH下不溶），其中腸載體在本發(fā)明中的含量為30-48wt %。
[0009] 優(yōu)選地，本發(fā)明可以含有40-70wt %的活性物質(zhì)和30-60wt %的載體，載體包 括腸載體（即在腸PH下可溶，但是在胃pH下不溶），其中腸載體在本發(fā)明中的含量為 30_48wt%。
[0010] 優(yōu)選地，本發(fā)明可以含有50-70wt%的活性物質(zhì)和30-50wt%的載體，載體包 括腸載體（即在腸PH下可溶，但是在胃pH下不溶），其中腸載體在本發(fā)明中的含量為 30_48wt%。
[0011] 腸載體占本發(fā)明的（以及通過本發(fā)明的方法形成的納米分散體）的30-48wt%，例 如 3 Iwt %、33wt %、35wt %、38wt %、40wt %、42wt %、44wt %、45wt %、47wt %、48wt %。這種 試劑直接摻入到分散體中作為腸載體或結(jié)構(gòu)化試劑，使得活性物質(zhì)傳遞到腸中而不是傳遞 到胃中。
[0012] "腸載體"是指沿著消化道能影響腸pH溶解的載體或結(jié)構(gòu)化試劑。任何在腸pH下 可溶但是在胃PH下不溶的腸載體均可用于本發(fā)明。
[0013] 優(yōu)選地，在本發(fā)明第一方面所述的納米分散體中，所述納米分散體的平均粒徑為 20_200nm。
[0014] 測定本發(fā)明的分散產(chǎn)物的顆粒尺寸的優(yōu)選的方法使用動態(tài)光散射儀器（Nano-s， 由 Malvern Instruments UK 制造）。具體地講，Malvern Instruments Nano-S 使用紅色 (633nm) 4mW氦-氖激光器來照射裝有材料的懸浮液的標準光學(xué)品質(zhì)UV比色杯。在本申請 中引用的顆粒尺寸為由使用標準方法的儀器所得到的"Z-平均"直徑。固體產(chǎn)物的顆粒尺 寸為由固體在水中的溶液所得到的顆粒尺寸的測定以及顆粒尺寸的測定所推斷出的顆粒 尺寸。
[0015] 在最終的納米分散體中降低顆粒尺寸顯著有利于改進另外的活性物質(zhì)材料的可 用性，而當(dāng)尋求改進的生物利用度時，或者在需要避免材料局部高濃度的類似的應(yīng)用中尤 為有利。此外，具有小顆粒尺寸的納米分散體比具有較大顆粒尺寸的納米分散體更穩(wěn)定。
[0016] 活性物質(zhì)可以是在水性溶劑（例如水）中具有高溶解度的物質(zhì)。這種活性物質(zhì)統(tǒng) 稱為水溶性活性物質(zhì)。在本發(fā)明的上下文中，用于活性物質(zhì)的"高溶解度"是指在中性PH和 環(huán)境溫度（20°C )時，其在水中的溶解度大于10g/L，優(yōu)選大于15g/L。這種溶解度水平解釋 了在本說明書中水溶性的含義。
[0017] 活性物質(zhì)可以是在水性溶劑（例如水）中具有低溶解度的物質(zhì)。在本發(fā)明的上下 文中，用于活性物質(zhì)的"低溶解度"是指在中性PH和環(huán)境溫度（20°C)下其在水中的溶解度 小于l〇g/L。這種活性物質(zhì)統(tǒng)稱為水不溶性活性物質(zhì)。優(yōu)選地，在中性pH和環(huán)境溫度下，所 述水不溶性活性物質(zhì)在水中的溶解度小于5g/L，優(yōu)選小于lg/L，特別優(yōu)選小于150mg/L，還 更優(yōu)選小于l〇〇mg/L。這種溶解度水平解釋了在本說明書中水不溶性的含義。
[0018] 優(yōu)選地，藥物活性物質(zhì)為抗高血壓藥、鈣通道阻斷劑、NSAIDS、鎮(zhèn)痛藥、調(diào)血脂藥 物、抗心律失常藥物、口服抗糖尿病藥物、抗癌藥物、抗組胺藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗細 菌藥物、抗真菌藥物、抗病毒藥物、抗寄生蟲藥物和/或激素，營養(yǎng)制品活性物質(zhì)為維生素 和/或類維生素物質(zhì)。
[0019] 合適的水不溶性活性物質(zhì)及其衍生物的實例包括藥物活性物質(zhì)，例如抗高血壓 藥（例如沙坦類（sartans)、鈣通道阻斷劑）、NSAIDS、鎮(zhèn)痛藥、調(diào)血脂藥物（例如他汀類藥 物）、抗心律失常藥物（例如胺碘酮）、口服抗糖尿病藥物、抗癌藥物、抗組胺藥（例如氯雷 他定、西替利嗪）、抗精神病藥（例如奧氮平、氟哌啶醇）、抗抑郁藥（例如阿米替林、氟西 ?。?、抗細菌藥物、抗真菌藥物、抗病毒藥物、抗寄生蟲藥物、激素以及營養(yǎng)制品如維生素和 類維生素物質(zhì)（例如輔酶Q10)。
[0020] 合適的水溶性活性物質(zhì)及其衍生物的實例包括藥物活性物質(zhì)如以上所列的水不 溶性活性物質(zhì)的水溶性鹽和營養(yǎng)制品如水溶性維生素（例如維生素C和維生素B12)。
[0021] 優(yōu)選地，載體除了上述腸載體，還可包括水溶性載體。
[0022] 合適的水溶性聚合物載體材料的實例包括：
[0023] (a)天然聚合物，例如天然存在的樹膠如胍爾豆膠、藻酸鹽、刺槐豆膠或多糖如右 旋糖酐；
[0024] (b)纖維素衍生物，例如黃原膠、木糖型葡聚糖（xyloglucan)、乙酸纖維素、甲基 纖維素、甲基-乙基纖維素、羥基-乙基纖維素、羥基-乙基甲基-纖維素、羥基-丙基纖維 素、羥基-丙基甲基纖維素、羥基-丙基丁基纖維素、乙基羥基-乙基纖維素、羧基-甲基纖 維素及其鹽（例如鈉鹽-SCMC)、或羧基-甲基羥基乙基纖維素及其鹽（例如鈉鹽）；
[0025] (c)由兩種或更多種選自以下的單體制備的均聚物或共聚物：乙烯醇、丙烯酸、甲 基丙稀酸、丙稀酰胺、甲基丙稀酰胺、丙稀酰胺甲基丙磺酸鹽（acrylamide methylpropane sulphonates)、丙稀酸氨基烷基醋（aminoalkylacrylates)、甲基丙稀酸氨基烷基醋 (aminoalkyl methacrylate)、丙稀酸輕乙醋、甲基丙稀酸輕乙醋、乙烯基吡略燒酮、乙烯基 咪唑、乙烯基胺、乙烯基吡啶、乙二醇及其它烷撐二醇、環(huán)氧乙烷及其它烯化氧、哌嗪、苯乙 烯磺酸鹽、丙烯酸乙二醇酯和甲基丙烯酸乙二醇酯；
[0026] (e)環(huán)糊精，例如|3 -環(huán)糊精；以及
[0027] (f)它們的混合物。
[0028] 當(dāng)聚合物材料為共聚物時，其可以是統(tǒng)計學(xué)共聚物（在此以前也稱為無規(guī)共聚 物）、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了所列的那些以外，還可以包括不是以上 所列的那些的共聚單體，只要這些共聚單體的存在不會破壞所得到的聚合物材料的水溶性 性質(zhì)即可。
[0029] 合適的和優(yōu)選的均聚物的實例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰 胺（例如聚-N-異丙基丙稀酰胺）、聚甲基丙稀酰胺、聚丙稀?；罚╬oly-acrylamines)、 聚甲基-丙稀?；罚╬oly-methyl-acrylamines)(例如聚甲基丙稀酸二甲胺基乙醋和 聚-N-嗎啉代乙基甲基丙稀酸醋（poly N-morpholinoethylmethacrylate)、聚乙烯基吡略 烷酮、聚苯