液的均化 速度能降低最終的顆粒尺寸。
[0067] 當(dāng)均化速度從13500rpm增加至21500rpm時，再次溶解的顆粒尺寸能降低一半。均 化時間在控制再次溶解的顆粒尺寸方面也起到重要作用。隨著均化時間的增加顆粒尺寸再 次降低，并且同時顆粒尺寸分布變得更寬。
[0068] 超聲處理也是降低乳液系統(tǒng)的液滴尺寸的一種特別優(yōu)選的方式。Heat Systems Sonicator XL在10級下操作2分鐘或Hielscher UP400S在60或80振幅下操作3分鐘均 可以實(shí)現(xiàn)降低乳液的液滴尺寸。
[0069] 降低活性物質(zhì)和/或載體的相對濃度的各種組分的比例也可以提供較小的顆粒 尺寸。
[0070] 噴霧干燥為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。在本發(fā)明中，由于在待干燥乳液中存在揮發(fā) 性非水性溶劑，當(dāng)使用易燃溶劑時，為了降低爆炸的風(fēng)險(xiǎn)，在密閉噴霧干燥系統(tǒng)中可以使用 惰性氣體（例如氮?dú)猓┳鳛楦稍锝橘|(zhì)。
[0071] 在噴霧干燥過程中，揮發(fā)性非水性溶劑可進(jìn)行回收和再利用。
[0072] "Buchi"B_290型實(shí)驗(yàn)室噴霧干燥設(shè)備適于本發(fā)明使用。
[0073]噴霧干燥溫度應(yīng)大于等于60°C，合適的溫度范圍可以是60-130°C，優(yōu)選為 80-130°C。經(jīng)對比證實(shí)，升高干燥溫度在再次溶解的納米分散體材料中提供較小的顆粒。
[0074] 噴霧干燥所得材料的結(jié)構(gòu)沒有得到充分的了解。由于在干燥產(chǎn)物中不存在活性物 質(zhì)的離散的肉眼可見的部分，故本發(fā)明不是膠囊（encapsulates)。由于可將本發(fā)明中各種 組分的比例變化而不會失去有益效果，通過X-射線和DSC研宄，本發(fā)明不是固體溶液，而是 含有納米規(guī)格的、相分離的混合物。
[0075] 本發(fā)明還提供一種上述不含溶劑的納米分散體在制備藥物或營養(yǎng)制品產(chǎn)物中的 應(yīng)用。本發(fā)明還可以提供一種上述不含溶劑的納米分散體的藥物或營養(yǎng)制品的產(chǎn)物。
[0076] 可將本發(fā)明配制成藥物或營養(yǎng)制品產(chǎn)物，即適用于給予受試者的形式。
[0077] 還可將藥物或營養(yǎng)制品產(chǎn)物配制成用于通過任何合適的方式給予受試者，特別是 用于口服給藥。
[0078] 例如，藥物產(chǎn)物或組合物可以是適用于口服給藥的形式，例如為固體劑型，例如片 劑或膠囊劑。固體劑型可包括一種或多種還用作以下作用的物質(zhì)：矯味劑、潤滑劑、增溶劑、 懸浮劑、填料、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑。
[0079] 本發(fā)明還提供一種含有上述不含溶劑的納米分散體的試劑盒。
[0080] 根據(jù)本發(fā)明制備的材料顯示在酸性條件下緩慢釋放而在堿性溶液中快速釋放。
[0081] 本發(fā)明的分散體是納米尺寸的，由于尺寸過小，導(dǎo)致分散體相應(yīng)的表面積減小，當(dāng) 厚度不變或者降低的情況下，使載體的含量減小，從而相應(yīng)提高了活性成分的含量，并且本 發(fā)明的不含溶劑的納米分散體依然能夠發(fā)揮其功能，即讓其活性藥物在腸內(nèi)釋放而在胃內(nèi) 不釋放。
【具體實(shí)施方式】
[0082] 下面，通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0083] 實(shí)施例1
[0084] 將0. 50g氯雷他定和0. 30g鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（HPMCP)溶解于80ml乙醇 /丙酮混合物（50v/v% )中；將0? IOg普盧蘭尼克（pluronic)F127和0? IOg甘露醇溶解于 20ml蒸餾水中。隨后將水溶液加入到乙醇/丙酮混合物中，并使用磁力棒攪拌，以形成均質(zhì) 溶液。使用Buchi Mini B-290噴霧干燥機(jī)將溶液噴霧干燥，入口溫度為155°C，液體進(jìn)料速 率為2. 8ml/min。得到自由流動的白色粉末。
[0085] 將已干燥的粉末樣品在磷酸鹽緩沖溶液（pH = 7. 2)中再次分散，使用Malvern Nano-S測量納米顆粒尺寸。（在粘度矯正之后）得到306± 15nm (在5mg/ml濃度下）的顆 粒尺寸測量值。
[0086] 實(shí)施例2
[0087] 將0. 50g氯雷他定和0. 40g鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（HPMCP)溶解于80ml乙醇 /丙酮混合物（50%，體積）中；將0.1 Og普盧蘭尼克F127溶解于IOml蒸餾水中。隨后將 水溶液加入到乙醇/丙酮混合物中，并使用磁力棒攪拌，以形成均質(zhì)溶液。使用Buchi Mini B-290噴霧干燥機(jī)將混合物噴霧干燥，入口溫度為155°C，液體進(jìn)料速率為2. 8ml/min。得到 自由流動的白色粉末。
[0088] 將已干燥的粉末樣品在磷酸鹽緩沖溶液（pH = 7. 2)中再次分散，使用Malvern Nano-S測量納米顆粒尺寸。（未矯正粘度）得到389 ± Ilnm (在5mg/ml濃度下）的顆粒尺 寸測量值。
[0089] 實(shí)施例3 (實(shí)施例1的溶解測試）：
[0090] 將l〇〇mg(相當(dāng)于50mg氯雷他定）來自實(shí)施例1的已噴霧干燥的粉末在900ml溶 解介質(zhì)（分別是蒸餾水、pH = 2. 2的HCl溶液或pH = 7. 2的磷酸鹽緩沖溶液）中分散，于 60rpm下塔頂衆(zhòng)式攪拌（overhead paddle stirring)，（溶解介質(zhì)）溫度為37°C。使用移 液管（1ml Eppendorf移液管）在5分鐘、10分鐘、20分鐘等時間取出等分的每種溶液。隨 后將分散體用乙醇稀釋，用于檢測UV特性（將Iml乙醇加入到Iml分散體中）。實(shí)施例1 在不同介質(zhì)中的溶解匯總于表1。
[0091] 表1實(shí)施例1的溶解測試結(jié)果
[0092]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種不含溶劑的納米分散體，其特征在于，包括活性物質(zhì)和包覆在活性物質(zhì)外側(cè)的 載體，活性物質(zhì)為藥物活性物質(zhì)或營養(yǎng)制品活性物質(zhì)，載體包括在腸PH下可溶但在胃pH下 不溶的腸載體，腸載體在納米分散體中的含量為30-48wt %。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述不含溶劑的納米分散體，其特征在于，納米分散體的平均粒徑 為 20-200nm。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述不含溶劑的納米分散體，其特征在于，活性物質(zhì)在水中的溶 解度為 〇.〇l-l〇g/L。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述不含溶劑的納米分散體，其特征在于，藥物活性物質(zhì) 為抗高血壓藥、鈣通道阻斷劑、NSAIDS、鎮(zhèn)痛藥、調(diào)血脂藥物、抗心律失常藥物、口服抗糖尿 病藥物、抗癌藥物、抗組胺藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗細(xì)菌藥物、抗真菌藥物、抗病毒藥 物、抗寄生蟲藥物和/或激素，營養(yǎng)制品活性物質(zhì)為維生素和/或類維生素物質(zhì)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述不含溶劑的納米分散體，其特征在于，載體還包括水 溶性載體。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述不含溶劑的納米分散體，其特征在于，腸載體為乙酸 鄰苯二甲酸纖維素、醋酸纖維素苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲 基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙 酯共聚物中的一種或兩種以上的組合。
7. -種根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述不含溶劑的納米分散體制備方法，其特征在于， 包括：(a)稱取混合物料，混合物料包括：含有活性物質(zhì)的第一溶液和含有腸載體的第二溶 液；(b)噴霧干燥混合物料得到不含溶劑的納米分散體，其中腸載體在納米分散體中的含 量為 30-48wt%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述不含溶劑的納米分散體制備方法，其特征在于，混合物料為乳 液狀，活性物質(zhì)為水溶性活性物質(zhì)，第一溶液為含有活性物質(zhì)的水溶液，第二溶液包括腸載 體和水不混溶性溶劑。
9. 一種如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的不含溶劑的納米分散體在制備藥物或營養(yǎng)制品 產(chǎn)物中的應(yīng)用。
10. -種含有如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的不含溶劑的納米分散體的試劑盒。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種不含溶劑的納米分散體,包括活性物質(zhì)和包覆在活性物質(zhì)外側(cè)的載體，活性物質(zhì)為藥物活性物質(zhì)或營養(yǎng)制品活性物質(zhì)，載體包括在腸pH下可溶但在胃pH下不溶的腸載體，腸載體在納米分散體中的含量為30-48wt％。本發(fā)明還公開了上述納米分散體的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明載體含量低，尤其是腸載體的含量低，相應(yīng)的其載藥量高，并且本發(fā)明能讓其活性藥物在腸內(nèi)釋放而在胃內(nèi)不釋放。
【IPC分類】A23L1-29, A61K47-40, A61K47-32, A61K31-4545, A61K9-14, A61K47-36, A61K47-38, A61K47-34
【公開號】CN104739771
【申請?zhí)枴緾N201410610196
【發(fā)明人】王康林, 陳軍
【申請人】合肥平光制藥有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2014年10月31日