一種骨內(nèi)固定植入物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種骨內(nèi)固定植入物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]傳統(tǒng)的骨內(nèi)固定植入物一般由剛性和強度較高的金屬合金制成，如不銹鋼、鈦合金等。金屬具有良好的生物相容性和高的強度及抗疲勞性能。但這些常用金屬不可降解吸收，在接骨固定、骨折愈合后，需要進行二次手術(shù)將其取出。同時，還存在金屬彈性模量遠高于骨骼的彈性模量，會破壞人體骨骼愈合的正常應(yīng)力環(huán)境，出現(xiàn)應(yīng)力遮擋效應(yīng)，不僅阻礙骨折部位骨痂的快速形成，還會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥，嚴(yán)重時還會造成再骨折。另外，植入金屬器械會影響患者進行CT或MRI等檢查，從而影響手術(shù)質(zhì)量。
[0003]可吸收高分子材料如聚乙交酯、聚乳酸、聚己內(nèi)酯等，由于具有良好的生物相容性及可降解性而被廣泛應(yīng)用。此類高分子材料制備的骨內(nèi)固定件在人體骨骼不承力位置可起到傳統(tǒng)骨內(nèi)固定件的作用，而且隨著骨折的愈合，此類骨內(nèi)固定植入物可降解被人體吸收，無需二次手術(shù)取出。而且，彈性模量更接近人體骨骼彈性模量，有利于骨折愈合，也不會影響患者進行CT或MRI等檢查。此外，可吸收高分子材料具有十分強大的可塑性，使其可以根據(jù)不同的使用部位任意塑形并可重復(fù)塑形使用，且塑形后可與所需部位“無縫”貼合。
[0004]然而，無論是金屬還是高分子可降解材料，骨科植入手術(shù)術(shù)后都存在一定比例的感染病例，特別是對于如開放性骨折細菌感染的發(fā)病率據(jù)報道高達30%。而對于治療植入相關(guān)的感染來說是一個昂貴的、持久的同時也是十分具有挑戰(zhàn)性的過程。最常見的治療方法包括長期的抗生素藥物治療以及二次手術(shù)取出所有植入物。當(dāng)然，在實際的臨床運用中，對于預(yù)防感染普遍采用全身藥物攝入的方式，但由于術(shù)后手術(shù)區(qū)域血運不佳，很難在相應(yīng)區(qū)域形成有效殺菌藥物濃度。因此，局部抑菌緩釋系統(tǒng)得到重視。局部藥物緩釋系統(tǒng)能在短時間內(nèi)達到殺菌濃度的成百上千倍，并維持一定濃度到預(yù)定的時間。在開放性創(chuàng)傷手術(shù)、因感染造成的二次手術(shù)、多發(fā)傷患者手術(shù)、體質(zhì)虛弱抵抗力差的患者等極易感染的骨科手術(shù)中應(yīng)用前景巨大。
[0005]由此可見，骨內(nèi)固定植入物有兩個關(guān)鍵問題，一個是材料，可吸收材料的使用是骨科內(nèi)植入物的發(fā)展趨勢；另一個是植入物的感染問題。骨科內(nèi)固定植入物植入體內(nèi)后，發(fā)生感染的可能性存在一定的比例，尤其是開放性骨內(nèi)固定植入物手術(shù)感染率高達30%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種新型抗菌骨內(nèi)固定植入物?？晌諆?nèi)固定植入物表面制備抗菌藥物涂層，實現(xiàn)固定和抗菌雙重功能?？咕繉訛殡p層，可有效實現(xiàn)前期快速釋放并可保持長期緩釋藥物效果。
[0007]本發(fā)明提供一種骨內(nèi)固定植入物，其以生物可降解高分子材料為基體，基體表面載有藥物涂層。
[0008]根據(jù)本發(fā)明，藥物涂層為雙層結(jié)構(gòu)，靠近基體的第一層(底層)為緩釋藥物層，以保持長期緩釋藥物效果；在第一層外表的第二層(表層)為速釋親水層，以有效實現(xiàn)前期快速釋放。
[0009]根據(jù)本發(fā)明，基體的材料包括骨科植入物中常用的可吸收的基體材料，特別是可降解的高分子材料，優(yōu)選聚乙交酯、聚乳酸和/或聚己內(nèi)酯等。
[0010]根據(jù)本發(fā)明，緩釋藥物層包括藥物載體和藥物，優(yōu)選藥物載體與藥物的質(zhì)量比為10:1-1:1,包括該范圍內(nèi)的任何數(shù)值點。
[0011]根據(jù)本發(fā)明，藥物載體包括醫(yī)藥領(lǐng)域公知的可實現(xiàn)緩釋目的的可降解高分子材料，特別是醫(yī)藥領(lǐng)域公知的可降解的聚乳酸類高分子材料，優(yōu)選聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物等，更優(yōu)選聚乳酸，特別優(yōu)選重均分子量為20，000-30，000的聚乳酸，所述重均分子量范圍包括該范圍內(nèi)的任何數(shù)值點。
[0012]根據(jù)本發(fā)明，藥物為抗菌藥物，優(yōu)選抗生素，具體是氨基糖苷類抗生素，例如慶大霉素、妥布霉素等；或多肽類抗生素，例如萬古霉素等；或氟喹諾酮類抗菌素，例如環(huán)丙沙星等；以及所述藥物的任一種或多種的復(fù)合。所述藥物根據(jù)不同適應(yīng)癥進行選擇。
[0013]根據(jù)本發(fā)明，速釋親水層包括親水性載體和藥物，優(yōu)選親水性載體與藥物的質(zhì)量比為1:10-3:1,包括該范圍內(nèi)的任何數(shù)值點。
[0014]根據(jù)本發(fā)明，親水性載體選自醫(yī)藥領(lǐng)域公知的可實現(xiàn)快速釋放目的的親水性載體，如明膠、透明質(zhì)酸或殼聚糖等，優(yōu)選透明質(zhì)酸。
[0015]根據(jù)本發(fā)明，緩釋藥物層的載藥量為1.0-3.0mg/cm2?？筛鶕?jù)涂層結(jié)構(gòu)不同調(diào)整所述載藥量，以達到能在1-6個月內(nèi)保持組織附近產(chǎn)生超過藥物MIC濃度的目的。
[0016]根據(jù)本發(fā)明，緩釋藥物層的厚度為10_50μπι。所述緩釋藥物層的厚度可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)需要進行調(diào)整。
[0017]根據(jù)本發(fā)明，親水性涂層的載藥量為1.0-6.0mg/cm2。可根據(jù)涂層結(jié)構(gòu)不同調(diào)整所述載藥量，以達到在1-3天內(nèi)釋放量達到最小抑菌濃度(MIC)的百倍以上的目的。
[0018]根據(jù)本發(fā)明，親水性涂層的厚度為5-30 μ m。所述親水性涂層的厚度可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)需要進行調(diào)整。
[0019]本發(fā)明還提供一種骨內(nèi)固定植入物的制備方法，包括下列步驟:
[0020]I)采用模壓技術(shù)制備高強、高韌、可吸收、生物可降解高分子的板材、棒材等，然后機加工成基體(包括板、釘、棒和其它類型)；或采用注塑技術(shù)制備基體；
[0021]2)制備含藥物和藥物載體(抗生素與可降解高分子材料、明膠、透明質(zhì)酸等混合)的混合溶液；
[0022]3)使用霧化噴涂機，在基體表面噴涂所述混合溶液，或者采用浸涂工藝將所述基體浸在混合溶液中。
[0023]根據(jù)本發(fā)明，在可吸收內(nèi)固定植入物基體表面噴涂載抗生素涂層包括第一層噴涂和第二層噴涂。
[0024]根據(jù)本發(fā)明，第一層噴涂是將藥物載體與藥物混合后形成的噴涂液噴涂到基體表面上，包括霧化壓力10-12.5psi，噴涂時間20-50s，間隔時間3_5min，噴涂次數(shù)10-25次。
[0025]根據(jù)本發(fā)明，第二層噴涂是將親水性載體與藥物混合后形成的噴涂液噴涂到底層上。
[0026]根據(jù)本發(fā)明，浸涂與噴涂類似，其中浸涂停留時間為1-3S，浸涂速率為0.5-50mm/min，浸涂次數(shù)為1-5次，間隔時間為3-30min。
[0027]根據(jù)本發(fā)明，噴涂或浸涂全部完成后，在真空干燥箱下烘干，直至樣品恒重。
[0028]由于藥物載體與基體材料性能接近，涂層結(jié)合強度高。藥物釋放周期可根據(jù)涂層結(jié)構(gòu)不同調(diào)整，在1-3天內(nèi)釋放量達到最小抑菌濃度(MIC)的百倍以上，有效實現(xiàn)初期大量細菌的殺滅作用，尤其是對于細菌生物膜的去除，并能在1-6個月內(nèi)保持組織附近產(chǎn)生超過藥物MIC濃度，保持長期有效的抗菌作用。也可通過調(diào)整涂層載體和藥物含量制備不同釋放速率抗菌產(chǎn)品，并且根據(jù)不同適應(yīng)癥選擇不同產(chǎn)品類型，包括骨板、釘、棒等。
[0029]本發(fā)明的骨內(nèi)固定植入物具有抗菌、可吸收、固定三重功能。在可吸收內(nèi)固定植入物表面制備抗菌藥物涂層，抗菌涂層為雙層，結(jié)合強度高，可有效實現(xiàn)前期快速釋放并可保持長期緩釋藥物效果?？咕繉幽茚尫趴咕幬镌谥踩胛锔浇慕M織，局部濃度可達到最小抑菌濃度的成百至上千倍有效殺菌，消除感染，又控制在毒性反應(yīng)范圍內(nèi)，不影響骨折