用于減少新發(fā)糖尿病的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于減少因服用他汀（statin)導(dǎo)致的新發(fā)糖尿病率的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 脂質(zhì)異常癥是動(dòng)脈硬化的很大危險(xiǎn)因子。動(dòng)脈硬化是導(dǎo)致占日本人死因主要地位 的心絞痛、心肌梗塞等冠狀動(dòng)脈疾病或腦溢血、腦梗塞等腦卒中的原因。另一方面，已經(jīng)明 確通過治療脂質(zhì)異常癥可以預(yù)防、治療這些心血管疾病。
[0003] 脂質(zhì)異常癥根據(jù)動(dòng)脈硬化性疾病預(yù)防手冊(cè)（2012年版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)被分類為高 LDL膽固醇血癥（LDL膽固醇（以下有時(shí)稱為"LDL-C"）蘭140mg/dL)、臨界域高LDL-C血 癥（LDL-C 120~139mg/dL)、低HDL膽固醇血癥（HDL膽固醇（以下有時(shí)稱為"HDL-C"） <40mg/dL)和高甘油三酯血癥(甘油三酯（以下有時(shí)稱為"TG"）蘭150mg/dL)。最近，高 LDL-C血癥、低HDL-C血癥和高TG血癥被捕捉到是獨(dú)立的危險(xiǎn)因子。
[0004] 脂質(zhì)異常癥的治療藥根據(jù)脂質(zhì)異常癥的類型不同而不同，作為高LDL-C血癥的治 療藥，他汀為首選。他汀的作用機(jī)理是通過抑制HMG-CoA還原酶（EC I. I. 1. 34)來減少膽 固醇的生物合成，HMG-CoA還原酶是在由乙酰CoA生物合成作為類固醇合成起始物質(zhì)的異 戊烯二磷酸或二甲基烯丙基二磷酸的甲羥戊酸合成路徑中催化將羥甲基戊二酸CoA (以下 有時(shí)也稱為"HMG-CoA")還原為甲羥戊酸的反應(yīng)的酶。進(jìn)一步地，通過減少膽固醇的生物合 成，還可以獲得肝臟中LDL (低密度脂蛋白）受體的表達(dá)亢進(jìn)、肝臟從血液攝取LDL-C的攝 取量增大、抑制VLDL (超低密度脂蛋白）分泌到血液中、降低血清TG和增加 HDL-C的效果。 他汀由于具有這樣的功能，因此也被稱作HMG-CoA還原酶抑制藥（HMG-CoA Reductase Inhibitor, HMG-CoA RI)〇
[0005] 他汀被認(rèn)為是對(duì)心血管疾病的治療、心血管事件的預(yù)防有效、安全并且耐受性優(yōu) 異的藥物。但是，近年來報(bào)道提示了他汀與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。例如，非專利文獻(xiàn) 1中記載統(tǒng)計(jì)了降脂藥他汀在分為隨機(jī)給藥組和未給藥組的16起臨床試驗(yàn)中的結(jié)果并進(jìn) 行了綜合評(píng)價(jià)，結(jié)果是給藥組中糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)9%。另外，2012年2月美國(guó)食品藥品 局發(fā)出了關(guān)于因服用他汀導(dǎo)致的血糖值升高和II型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的勸告，并在他汀制 劑的隨附文件中追加記載了由于服用他汀而導(dǎo)致血紅蛋白Alc (以下有時(shí)也稱為"HbAlc"） 和空腹血糖值升高、或糖尿病發(fā)病率顯著提高(非專利文獻(xiàn)2)。但是，人們認(rèn)為即使是他汀 給藥會(huì)提高糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，他汀帶來的心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)減少這一好處超過了上述 缺點(diǎn)，因此這一缺點(diǎn)不會(huì)構(gòu)成中止他汀給藥的理由。另一方面，在血糖值處于臨界區(qū)域的患 者等糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高的患者中應(yīng)該在監(jiān)測(cè)血糖值或糖化血紅蛋白的同時(shí)來使用他汀(非 專利文獻(xiàn)3)。
[0006] 有報(bào)告比較研宄了他汀的種類與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。例如，在非專利文 獻(xiàn)4中記載了在給與了他汀的66歲以上的高齡患者中的新發(fā)糖尿病的評(píng)價(jià)結(jié)果，與普伐他 汀相比，阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和辛伐他汀顯著增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，氟伐他汀和洛伐 他汀沒有顯著差異。另外，在非專利文獻(xiàn)5中記載了對(duì)他汀的耐受性和安全性進(jìn)行比較的 Meta分析結(jié)果，糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)因他汀給藥而顯著增加，但沒有發(fā)現(xiàn)他汀的種類不同 而導(dǎo)致的差異。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn) 1 ： Naveed Sattar et al. (2010) Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials. Lancet 375(9716): 735-742. 非專利文獻(xiàn) 2 : FULL PRESCRIBING INFORMATION of CRESTOR， AstraZeneca， Reviced 28th Februryj 2012. 非專利文獻(xiàn) 3 : Allison B. Goldfine (2012) Statins: Is it really time to reassess benefits and risks? New Engl. J. Med. 366: 1752-1755. 非專利文獻(xiàn) 4 ： Aleesa A. Carter (2013) Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study BMJ 346: f2610. 非專利文獻(xiàn) 5 ： Huseyin Naci (2013) Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins: A Study-Level Network Meta-Analysis of 246955 Participants From 135 Randomized Controlled Trials. Circ. Cardiovasc. Qual. and Outocomes July 9， 2013。 發(fā)明概要
[0008] 發(fā)明所要解決的課題 他汀對(duì)心血管疾病治療、心血管事件預(yù)防的有用性一般已經(jīng)被認(rèn)可，即使是糖尿病的 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，也難以中止用他汀來進(jìn)行脂質(zhì)管理。因此，要求在持續(xù)治療因服用他汀導(dǎo)致 的脂質(zhì)異常癥的同時(shí)抑制他汀服用患者、特別是血糖值處于臨界區(qū)域的患者等糖尿病發(fā)病 風(fēng)險(xiǎn)高的患者的血糖值升高和新發(fā)糖尿病。但是，他汀使新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)提高的機(jī)理尚不 明確，迄今為止還未知可以減少他汀服用患者的新發(fā)糖尿病率的藥物。因此，本發(fā)明的目的 是提供用于抑制他汀服用患者的新發(fā)糖尿病的藥物組合物。在本發(fā)明中，沒有特別說明時(shí)， "糖尿病"是指II型糖尿病。
[0009] 解決課題的技術(shù)手段 本申請(qǐng)發(fā)明人對(duì)日本人中服用了他汀的高脂血癥患者通過高純度EPA制劑的長(zhǎng)期給 藥獲得的冠狀動(dòng)脈事件發(fā)病抑制效果（1次預(yù)防和2次預(yù)防)進(jìn)行研宄的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試 驗(yàn)（JELIS:Japan EPA Intervention Study)所獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果首次 發(fā)現(xiàn)在服用了高純度EPA制劑的患者中新發(fā)糖尿病率沒有顯著上升，并且知道了在他汀服 用患者中給藥選自二十碳五烯酸、其可藥用鹽和酯中的至少一種(有時(shí)簡(jiǎn)稱為"EPA"，沒有 特別說明時(shí)以下相同)、特別是二十碳五烯酸乙酯（以下有時(shí)稱為"EPA-E"）時(shí)可以減少新發(fā) 糖尿病率。另外，本申請(qǐng)發(fā)明人通過使用培養(yǎng)骨骼肌細(xì)胞的離體（in vitro)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了 他汀雖然減少骨骼肌細(xì)胞的糖攝取，但EPA抑制他汀導(dǎo)致的骨骼肌細(xì)胞的糖攝取減少，從 而知道了 EPA可以抑制他汀導(dǎo)致的血糖值升高。
[0010] 即，本發(fā)明提供以下的藥物組合物。
[0011] (1)用于減少因服用他汀（HMG-C0A RI)導(dǎo)致的新發(fā)糖尿病率的藥物組合物，其含 有選自二十碳五烯酸、其可藥用鹽和酯中的至少一種作為有效成分。
[0012] (2)上述（1)所述的藥物組合物，其被給予血清HDL膽固醇濃度低于40mg/d的患 者。
[0013] (3)上述（1)所述的藥物組合物，其被給予低HDL膽固醇血癥患者。
[0014] (4)上述（2)或（3)所述的藥物組合物，其被給予血清甘油三酯濃度為150mg/dL 以上的患者。
[0015] (5)上述（2)或（3)所述的藥物組合物，其被給予高甘油三酯血癥患者。
[0016] (6)上述（1)至（5)中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其被給予空腹血糖值低于 126mg/dL 的 HMG-CoA RI 服用患者。
[0017] (7)上述（1)至（6)中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其被給予空腹血糖值為IlOmg/ dL以上且低于126mg/dL的HMG-CoA RI服用患者。
[0018] (8)上述（1)至（6)中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其被給予空腹血糖值為IOOmg/ dL以上且低于110mg/dL的HMG-CoA RI服用患者。
[0019] (9)上述（1)至（8)中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其被給予具有糖耐量異常或肥 胖的HMG-CoA RI服用患者。
[0020] (10)上述（1)至（9)中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中前述選自二十碳五烯酸、 其可藥用鹽和酯中的至少一種是二十碳五烯酸乙酯或二十碳五烯酸(游離酸)。
[0021] (11)用于抑制因服用他汀（HMG-CoA RI)導(dǎo)致的血糖值升高的藥物組合物，其含 有選自二十碳五烯酸、其可藥用鹽和酯中的至少一種作為有效成分。
[0022] (12)上述（11)所述的藥物組合物，其被給予血清HDL膽固醇濃度低于40mg/dL的 患者。
[0023] (13)上述（11)所述的藥物組合物，其被給予低HDL膽固醇血癥患者。
[0024] (14)上述（12)或（13)所述的藥物組合物，其被給予血清甘油三酯濃度為150mg/ dL以上的患者。
[0025] (15)上述（12)或（13)所述的藥物組合物，其被給予高甘油三酯血癥患者。
[0026] (16)上述（11)至（15)